Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (Häufigkeit ≥ 10 % und ≥ 2 % im Placebovergleich) bei Anwendung von 125 µg Plegridy subkutan alle 2 Wochen waren Erytheme an der Injektionsstelle, grippeähnliche Erkrankung, Pyrexie, Kopfschmerzen, Muskelschmerzen, Schüttelfrost, Schmerzen an der Injektionsstelle, Asthenie, Juckreiz an der Injektionsstelle und Arthralgie.
Die am häufigsten angegebenen unerwünschten Ereignisse, die bei Patienten unter Behandlung mit 125 µg Plegridy s.c. alle 2 Wochen zum Absetzen des Präparats führten, waren grippeähnliche Erkrankungen (< 1 %).
Zulassungsstudie mit subkutaner Applikation
In klinischen Studien (ADVANCE und ATTAIN) erhielten insgesamt 1468 Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose Plegridy für bis zu 278 Wochen (65 Monate), was einer Gesamtexposition von 4217 Personenjahren entspricht. Insgesamt 1285 Patienten erhielten mindestens 1 Jahr, 1124 Patienten mindestens 2 Jahre, 947 Patienten mindestens 3 Jahre und 658 Patienten mindestens 4 Jahre lang Plegridy. Während der placebokontrollierten Phase der ADVANCE-Studie (Jahr 1) erhielten insgesamt 512 Patienten 125 µg Plegridy alle 2 Wochen bzw. 500 Patienten 125 µg Plegridy alle 4 Wochen. Die Erfahrungen aus der randomisierten, dosierungsblinden Phase der ADVANCE-Studie (2. Jahr) und aus der Sicherheitsverlängerungsstudie ATTAIN (alle Patienten erhielten Plegridy, Behandlungsdauer von bis zu 4 Jahren) entsprachen denen aus der 1-jährigen placebokontrollierten Phase der ADVANCE-Studie.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen von 512 Patienten unter Behandlung mit 125 µg Plegridy s.c. alle 2 Wochen und von 500 Patienten, die bis zu 48 Wochen lang ein Placebo erhielten, sind in der untenstehenden Übersicht dargestellt.
Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind als bevorzugte MedDRA-Begriffe nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt. Die Häufigkeit der nachstehenden unerwünschten Wirkungen ist gemäss folgenden Kategorien angegeben:
·Sehr häufig (≥ 1/10)
·Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
·Gelegentlich (≥ 1/1'000 bis < 1/100)
·Selten (≥ 1/10'000 bis < 1/1'000)
·Sehr selten (< 1/10'000)
·Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Thrombozytopenie.
Selten: Thrombotische Mikroangiopathie, einschliesslich thrombotisch-thrombozytopenische Purpura/hämolytisches urämisches Syndrom (Klasseneffekt für alle Interferon beta-Arzneimittel (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)).
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktion.
Nicht bekannt: Anaphylaxie.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (44 % vs. 33 % in der Placebogruppe).
Gelegentlich: Konvulsion.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Nicht bekannt: Pulmonale arterielle Hypertonie (Klasseneffekt für Interferon-Produkte siehe pulmonale arterielle Hypertonie unten).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit, Erbrechen.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Juckreiz, Alopezie (Klasseneffekt für Interferon-Produkte).
Gelegentlich: Urtikaria.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-, und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Muskelschmerzen (19 % vs. 6 % in der Placebogruppe), Arthralgie (11 % vs. 7 % in der Placebogruppe).
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Selten: Nephrotisches Syndrom, Glomerulosklerose.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Erythem an der Injektionsstelle (62 % vs. 7 % in der Placebogruppe), grippeähnliche Erkrankung (47 % vs. 13 % in der Placebogruppe), Pyrexie (45 % vs. 15 % in der Placebogruppe), Schüttelfrost (17 % vs. 5 % in der Placebogruppe), Schmerzen an der Injektionsstelle (15 % vs. 3 % in der Placebogruppe), Asthenie (13 % vs. 8 % in der Placebogruppe), Juckreiz an der Injektionsstelle (13 % vs. 1 % in der Placebogruppe).
Häufig: Hyperthermie, Schmerzen, Ödem an der Injektionsstelle, Wärme an der Injektionsstelle, Hämatom an der Injektionsstelle, Ausschlag an der Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle, Verfärbung an der Injektionsstelle, Injektionsstelle entzündet.
Selten: Injektionsstelle nekrotisch.
Untersuchungen
Häufig: Erhöhte Körpertemperatur, erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte Aspartataminotransferase, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase, Hämoglobin erniedrigt, Leukozytenzahl erniedrigt.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Depression.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Grippeähnliche Symptome
Eine grippeähnliche Erkrankung trat bei 47 % der Patienten unter Behandlung mit 125 µg Plegridy alle 2 Wochen und bei 13 % der Patienten in der Placebogruppe auf. Die Häufigkeit grippeähnlicher Symptome (z.B. grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost, Hyperpyrexie, Schmerzen im Bewegungsapparat, Muskelschmerzen, Schmerzen, Pyrexie) war zu Beginn der Behandlung am höchsten und nahm danach generell innerhalb von 6 Monaten ab. Von 90 % der Patienten mit grippeähnlichen Symptomen wurden diese als leicht bis mittelschwer beschrieben. Es traten keine als schwerwiegend beurteilten Symptome auf. Weniger als 1 % der Patienten, die während der placebokontrollierten Phase der ADVANCE-Studie mit Plegridy behandelt wurden, brachen die Therapie aufgrund grippeähnlicher Symptome ab.
Eine offene Studie an Patienten, die von einer Behandlung mit Interferon beta auf Plegridy umgestellt wurden, untersuchte das Auftreten und die Dauer von prophylaktisch behandelten grippeähnlichen Symptomen. Bei Patienten, die grippeähnliche Symptome zeigten, betrug die mediane Zeit bis zum Symptombeginn 10 Stunden (Interquartilsabstand 7 bis 16 Stunden) nach der Injektion und die mediane Dauer betrug 17 Stunden (Interquartilsabstand 12 bis 22 Stunden).
Reaktionen an der Injektionsstelle bei s.c. Applikation
Reaktionen an der Injektionsstelle (z.B. Erytheme, Schmerzen, Juckreiz oder Ödeme an der Injektionsstelle) wurden von 66 % der Patienten unter Behandlung mit 125 µg Plegridy alle 2 Wochen und von 11 % der Patienten in der Placebogruppe angegeben. Die am häufigsten gemeldete Reaktion an der Injektionsstelle war das Erythem. Von 95 % der Patienten mit Reaktionen an der Injektionsstelle wurden diese als leicht bis mittelschwer beschrieben. Bei einem von 1468 Patienten, die im Rahmen klinischer Studien mit Plegridy behandelt wurden, trat eine Nekrose an der Injektionsstelle auf, die unter medizinischer Standardbehandlung abheilte.
Anomalien der Lebertransaminasen
Die Inzidenz erhöhter Lebertransaminasewerte war unter Behandlung mit Plegridy höher als bei Placebogabe. Die meisten Enzymwerte lagen unter dem 3-Fachen der oberen Normgrenze (ONG). Erhöhungen der Alaninaminotransferase und der Aspartataminotransferase (über dem 5-Fachen der ONG) traten bei 1 % bzw. < 1 % der Patienten in der Placebogruppe und bei 2 % bzw. < 1 % der mit Plegridy behandelten Patienten auf. Bei zwei Patienten, die in der ADVANCE-Studie mit Plegridy behandelt worden waren, wurden asymptomatische Erhöhungen der Lebertransaminasen-Serumwerte in Kombination mit erhöhten Bilirubinwerten festgestellt, die sich nach Absetzen von Plegridy normalisierten.
Hämatologische Störungen
Bei 7 % der mit Plegridy behandelten Patienten und bei 1 % der Patienten in der Placebogruppe wurden Verringerungen der Leukozytenzahl um < 3,0 x 109/l festgestellt. Die mittlere Leukozytenzahl blieb unter Behandlung mit Plegridy innerhalb der Normgrenzen. Verringerungen der Anzahl der Leukozyten waren nicht von einem erhöhten Risiko für Infektionen oder schwerwiegenden Infektionen begleitet. Die Häufigkeit potenziell klinisch signifikanter Verringerungen der Lymphozytenwerte (< 0,5 x 109/l) (< 1 %), der Neutrophilenwerte (≤ 1,0 x 109/l) (< 1 %) und der Thrombozytenwerte (≤ 100 x 109/l) (≤ 1 %) war bei den mit Plegridy behandelten Patienten mit denen bei den Patienten in der Placebogruppe vergleichbar. Bei den mit Plegridy behandelten Patienten traten zwei schwerwiegende Fälle auf: ein Patient (< 1 %) entwickelte eine schwere Thrombozytopenie (Thrombozyten < 10 x 109/l), ein anderer Patient (< 1 %) eine schwere Neutropenie (Neutrophile < 0,5 x 109/l). Bei beiden Patienten normalisierten sich die Zellzahlen nach Absetzen von Plegridy. Verglichen mit der Placebogruppe waren bei den mit Plegridy behandelten Patienten keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf die Erythrozytenzahlen festzustellen.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Überempfindlichkeitsreaktionen traten bei 16 % der Patienten unter Behandlung mit 125 µg Plegridy alle 2 Wochen und bei 14 % der Patienten in der Placebogruppe auf. Weniger als 1 % der mit Plegridy behandelten Patienten entwickelten eine schwerwiegende Überempfindlichkeit (z.B. Angioödem, Urtikaria) und diese war nach Behandlung mit Antihistaminika und/oder Corticosteroiden rasch reversibel.
Depression und Suizidgedanken
Die Gesamthäufigkeit unerwünschter Ereignisse in Zusammenhang mit Depression und Suizidgedanken betrug sowohl in der mit 125 µg Plegridy alle 2 Wochen behandelten Gruppe als auch in der Placebogruppe 8 %. Die Häufigkeit schwerwiegender Ereignisse in Zusammenhang mit Depression und Suizidgedanken war unter Behandlung mit 125 µg Plegridy alle 2 Wochen und in der Placebogruppe vergleichbar und niedrig (< 1 %).
Krampfanfälle
Die Häufigkeit von Krampfanfällen war niedrig und zwischen der mit Plegridy (125 µg alle 2 Wochen) behandelten Gruppe und der Placebogruppe vergleichbar (< 1 % in beiden Gruppen).
Pulmonale arterielle Hypertonie
Im Zusammenhang mit der Anwendung von Produkten, die Interferon beta enthalten, wurde über Fälle von pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) berichtet. Die Ereignisse wurden zu unterschiedlichen Zeitpunkten gemeldet, unter anderem bis zu einigen Jahren nach dem Behandlungsbeginn mit Interferon beta.
Kardiovaskuläre Erkrankungen
Die Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse war zwischen der mit Plegridy (125 µg alle 2 Wochen) behandelten Gruppe und der Placebogruppe vergleichbar (7 % in beiden Gruppen). Bei Patienten unter Behandlung mit Plegridy im Rahmen der ADVANCE-Studie traten keine schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignisse auf.
Bioäquivalenzstudie zwischen s.c. und i.m. Applikation
In einer offenen Crossover-Studie mit 136 gesunden Probanden wurde die Bioäquivalenz von Einzeldosen von 125 µg Plegridy bei Applikation durch s.c. und durch i.m. Injektion geprüft.
Unerwünschte Ereignisse bzw. UEs (mit einer Inzidenz > 10 % in beiden Studienarmen) in beiden Behandlungszeiträumen sind in Tabelle 2 gezeigt.
Tabelle 2: Unerwünschte Ereignisse bzw. UEs (mit einer Inzidenz > 10 % in beiden Studienarmen) in beiden Behandlungszeiträumen

Reaktionen an der Injektionsstelle wurden mit geringerer Häufigkeit bei i. m. Anwendung (14,4 %) im Vergleich zur s. c. Anwendung (32,1 %) gemeldet.
Abnorme Proteinmengen im Urin (Proteinurie) wurden anhand klinischer Laborergebnisse bei 1/130 (0,8 %) im s. c. Arm und bei 4/131 (3,1 %) in der i. m. Gruppe festgestellt, ohne dass sie als Nebenwirkungen gemeldet wurden.
Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
Anaphylaktische Reaktionen
In der Post-Marketing Phase wurden nach Verabreichung von Plegridy schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Fälle von Anaphylaxie berichtet.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.