Zusammensetzung

Wirkstoffe
Avapritinib
Hilfsstoffe
Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Copovidon, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat
Tablettenmantel: Talkum, Macrogol 3350, Poly(vinylalkohol), Titandioxid (E171)
Drucktinte (nur für 100 mg, 200 mg und 300 mg Filmtabletten): Schellack, Brillantblau FCF (E133), Titandioxid (E171), Schwarzes Eisenoxid (E172) Propylenglycol, Ammoniakwasser
Jede 25 mg Filmtablette enthält 0.271 mg Natrium
Jede 50 mg Filmtablette enthält 0.543 mg Natrium
Jede 100 mg Filmtablette enthält 1.086 mg Natrium
Jede 200 mg Filmtablette enthält 2.172 mg Natrium
Jede 300 mg Filmtablette enthält 3.257 mg Natrium

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Gastrointestinaler Stromatumor (GIST)
·AYVAKYT ist als Monotherapie für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit inoperablen oder metastasierten gastrointestinalen Stromatumoren (GIST), die eine Thrombozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptoralpha(PDGFRA)-D842V-Mutation aufweisen, indiziert.
Fortgeschrittene systemische Mastozytose (AdvSM)
·AYVAKYT ist als Monotherapie für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittener systemischer Mastozytose (AdvSM) nach mindestens einer vorherigen systemischen Therapie indiziert (siehe «Klinische Wirksamkeit»). AdvSM umfasst Patienten mit aggressiver systemischer Mastozytose (ASM), systemischer Mastozytose mit assoziierter hämatologischer Neoplasie (SM-AHN) und Mastzellleukämie (MCL). AYVAKYT soll für die Behandlung von AdvSM nicht angewendet werden, wenn die Thrombozytenzahl unter 50 x 109/l liegt (siehe «Dosierung/Anwendung», Tabelle 2 und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosierung/Anwendung

Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von Erkrankungen hat, für die Avapritinib indiziert ist.
Wählen Sie Patienten für die Behandlung mit AYVAKYT basierend auf dem Vorhandensein einer PDGFRA-D842V-Mutation aus.
Die Patientenauswahl zur Behandlung von inoperablen oder metastasierten GIST, welche die PDGFRA-D842V-Mutation aufweisen, soll auf einer validierten Testmethode basieren.
Empfohlene Dosierung für GIST mit PDGFRA-D842V-Mutation
Die empfohlene initiale Dosierung von AYVAKYT beträgt 300 mg oral einmal täglich bei Patienten mit GIST. Diese einmal tägliche Dosis von 300 mg ist auch die empfohlene Höchstdosis, die von Patienten mit GIST nicht überschritten werden darf. Die Tagesdosis ist nach Bedarf entsprechend der Verträglichkeit anzupassen (siehe «Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen»).
Die Behandlung sollte bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität fortgesetzt werden.
Empfohlene Dosierung bei fortgeschrittener systemischer Mastozytose
Die empfohlene initiale Dosierung von AYVAKYT beträgt 200 mg oral einmal täglich bei Patienten mit AdvSM. Diese einmal tägliche Dosis von 200 mg ist auch die empfohlene Höchstdosis, die von Patienten mit AdvSM nicht überschritten werden darf. Die Tagesdosis ist nach Bedarf entsprechend der Verträglichkeit anzupassen (siehe «Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen»). Die Behandlung sollte bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität fortgesetzt werden.
Empfohlene Verabreichung
Verabreichen Sie AYVAKYT oral auf nüchternen Magen, mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit.
Eine versäumte Dosis soll nicht nachgeholt werden, wenn der Abstand zur nächsten geplanten Dosis nicht mindestens 8 Stunden beträgt.
Die Dosis nicht wiederholen, wenn nach AYVAKYT Erbrechen auftritt, sondern mit der nächsten geplanten Dosis fortfahren.
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
Die empfohlenen Dosisreduktionen und Dosismodifikationen für Nebenwirkungen sind in den Tabellen 1 und 2 aufgeführt.
In den pivotalen klinischen Studien musste die Dosis von AYVAKYT in der Mehrheit der Behandelten, in bis zu 82 % bei GIST und 68 % bei AdvSM, aufgrund von Nebenwirkungen mindestens einmal reduziert werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die mediane tägliche Dosis in diesen Studien betrug 184 mg für die Behandlung von GIST und 104 mg für die Behandlung von AdvSM. Bei den Behandelten, bei denen aufgrund von Nebenwirkungen die Dosis von AYVAKYT reduziert wurde, wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Wirksamkeit der Behandlung festgestellt.
Tabelle 1. Empfohlene Dosisreduktionen für AYVAKYT bei Nebenwirkungen

* AYVAKYT bei Patienten mit GIST, die eine Dosis von 100 mg einmal täglich nicht vertragen, dauerhaft absetzen.
** AYVAKYT bei Patienten mit AdvSM, die eine Dosis von 25 mg einmal täglich nicht vertragen, dauerhaft absetzen.
Tabelle 2. Empfohlene Dosisanpassung für AYVAKYT bei Nebenwirkungen

* Schweregrad gemäss Definition in den Allgemeinen Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse des National Cancer Institute, Version 5.0
Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von AYVAKYT mit starken oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren. Wenn die gleichzeitige Anwendung mit einem moderaten CYP3A4-Inhibitor nicht vermieden werden kann, lautet die Anfangsdosis von AYVAKYT wie folgt (siehe «CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren»):
·GIST: 100 mg oral einmal täglich
·AdvSM: 50 mg oral einmal täglich
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit einer leichten [Gesamtbilirubin ≤ obere Normgrenze (ONG) und Aspartat-Aminotransferase (AST) > ONG oder Gesamtbilirubin > 1 bis 1,5 x ONG und beliebige AST] oder moderaten [Gesamtbilirubin > 1,5 bis 3 x ONG und beliebige AST] Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) wird eine angepasste Anfangsdosis von Avapritinib empfohlen. Die Anfangsdosis von Avapritinib sollte bei Patienten mit GIST von 300 mg auf 200 mg oral einmal täglich und bei Patienten mit AdvSM von 200 mg auf 100 mg oral einmal täglich reduziert werden (siehe «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Für Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung [Kreatinin-Clearance (CLcr) 30 bis 89 ml/min, geschätzt nach Cockcroft-Gault] wird keine Dosisanpassung empfohlen. Da AYVAKYT bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr 15 bis 29 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz (CLcr < 15 ml/min) nicht untersucht wurde, wird die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Klinische Pharmakologie).
Ältere Patienten
Für Patienten ab 65 Jahren wird keine Dosisanpassung empfohlen.
Kinder und Jugendliche
AYVAKYT ist für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht zugelassen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Blutungen
Avapritinib wurde mit einer erhöhten Inzidenz von hämorrhagischen unerwünschten Reaktionen, einschliesslich schwerwiegender und schwerer unerwünschter Reaktionen wie gastrointestinaler Blutung und intrakranieller Blutung bei Patienten mit inoperablen oder metastasierten GIST und AdvSM in Verbindung gebracht. Gastrointestinale hämorrhagische Nebenwirkungen waren die am häufigsten berichteten hämorrhagischen Nebenwirkungen während der Avapritinib-Behandlung von nicht resezierbaren oder metastasierten GIST-Patienten, es traten auch Leber- und Tumorblutungen auf (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
Die routinemässige Überwachung von hämorrhagischen Nebenwirkungen muss eine körperliche Untersuchung umfassen. Ein grosses Blutbild, einschliesslich Blutplättchen und Gerinnungsparametern, muss zur Überwachung erstellt werden, insbesondere bei Patienten mit Erkrankungen, die sie für Blutungen prädisponieren, und bei Patienten, die mit Antikoagulanzien (z. B. Warfarin und Phenprocoumon), Thrombozytenaggregationshemmern oder anderen Begleitmedikamenten behandelt werden, die das Blutungsrisiko erhöhen, wie zum Beispiel Glucocorticoide oder Acetylsalicylsäure.
Intrakranielle Blutungen
Bei Patienten, die AYVAKYT erhielten, traten intrakranielle Blutungen als unerwünschte Reaktionen auf. Der genaue Mechanismus ist unbekannt (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Es liegen keine klinischen Studienerfahrungen mit AYVAKYT bei Patienten mit Hirnmetastasen vor.
Vor Beginn der Behandlung mit AYVAKYT sollte das Risiko für intrakranielle Blutungen bei Patienten mit potenziell erhöhtem Risiko, einschliesslich Patienten mit Thrombozytopenie, vaskulärem Aneurysma oder einer Vorgeschichte intrakranieller Blutungen oder zerebrovaskulärem Insult innerhalb des vorangegangenen Jahres sorgfältig abgewogen werden.
Patienten, bei denen während der Behandlung mit AYVAKYT klinisch relevante neurologische Anzeichen und Symptome (z. B. starke Kopfschmerzen, Sehstörungen, Somnolenz und/oder fokale Schwäche) auftreten, müssen die AYVAKYT-Dosierung unterbrechen und sofort den entsprechenden Angehörigen eines Gesundheitsberufes informieren. Eine Bildgebung des Gehirns mittels Magnetresonanztomografie (MRT) oder Computertomografie (CT) kann nach Ermessen des Arztes basierend auf dem Schweregrad und der klinischen Präsentation durchgeführt werden.
Bei Patienten mit beobachteten intrakraniellen Blutungen während der Behandlung mit Avapritinib muss Avapritinib unabhängig vom Schweregrad dauerhaft abgesetzt werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Bei Patienten mit AdvSM war das Risiko einer intrakraniellen Blutung bei gleichzeitigem Vorliegen einer Thrombozytopenie mit Thrombozytenzahlen < 50 x 109/l und bei der Behandlung mit einer Anfangsdosis ≥ 300 mg erhöht.
Daher muss vor Beginn der Therapie eine Thrombozytenzahlbestimmung durchgeführt werden. Bei Patienten mit Thrombozytenzahlen < 50 X 109/l soll AYVAKYT für die Behandlung von AdvSM nicht angewendet werden nicht empfohlen (siehe «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten»). Nach Behandlungsbeginn muss die Thrombozytenzahl in den ersten 8 Wochen alle 2 Wochen unabhängig von der Baseline-Thrombozytenzahl bestimmt werden. Nach 8 Behandlungswochen die Thrombozytenzahl alle 2 Wochen (oder häufiger, wenn dies klinisch indiziert ist) überwachen, wenn die Werte unter 75 x 109/l liegen, alle 4 Wochen, wenn die Werte zwischen 75 und 100 x 109/l liegen, und wie klinisch indiziert, wenn die Werte über 100 x 109/l liegen.
Bei einen Absinken der Thrombozytenzahlen unter 50 x 109/l soll die Behandlung mit AYVAKYT unterbrochen werden. Eine Thrombozytenunterstützung kann erforderlich sein, und die empfohlene Dosismodifikation in Tabelle 2 muss befolgt werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Die Thrombozytopenie war in klinischen Studien im Allgemeinen reversibel, nachdem AYVAKYT reduziert oder unterbrochen wurde.
Kognitive Effekte
Bei Patienten, die AYVAKYT erhalten, können kognitive Wirkungen wie Gedächtnisstörungen, kognitive Störungen, Verwirrtheitszustände und Enzephalopathie auftreten (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Der Mechanismus der kognitiven Wirkungen ist nicht bekannt.
Es wird empfohlen, dass Patienten klinisch auf Anzeichen und Symptome von kognitiven Ereignissen wie neue oder verstärkte Vergesslichkeit, Verwirrtheit und/oder Schwierigkeiten mit der kognitiven Funktionsfähigkeit hin überwacht werden. Patienten müssen den entsprechenden Angehörigen eines Gesundheitsberufes sofort informieren, wenn sie neue oder sich verschlechternde kognitive Symptome erleben.
Bei Patienten mit beobachteten kognitiven Wirkungen im Zusammenhang mit der Behandlung mit AYVAKYT muss die empfohlene Dosismodifikation in Tabelle 2 befolgt werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). In klinischen Studien verbesserten Dosisreduktionen oder -unterbrechungen die kognitiven Wirkungen Grad ≥ 2 im Vergleich zu keiner Aktion.
Flüssigkeitsretention
Das Auftreten von Flüssigkeitsretentionen, einschliesslich schwerer Fälle von lokalisierten Ödemen (Gesichts-, periorbitale, periphere, Lungenödeme und Pleuraergüsse) oder generalisierten Ödemen und Aszites, wurde mit einer Häufigkeitskategorie von mindestens häufig bei Patienten berichtet, die Avapritinib einnahmen. Andere lokalisierte Ödeme (Kehlkopfödem und Perikarderguss) wurden gelegentlich berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
Daher wird empfohlen, die Patienten auf diese Nebenwirkungen hin zu untersuchen, einschliesslich einer regelmässigen Beurteilung des Körpergewichts und der Atemwegssymptome. Eine unerwartete schnelle Gewichtszunahme oder Atemwegssymptome, die auf eine Flüssigkeitsretention hinweisen, müssen sorgfältig untersucht und eine angemessene unterstützende Behandlung und therapeutische Massnahmen wie Diuretika sollten eingesetzt werden. Bei Patienten mit Aszites wird empfohlen, die Ätiologie der Aszites zu beurteilen.
Verlängerung des QT-Intervalls
Eine Verlängerung des QT-Intervalls wurde bei Patienten mit inoperablem oder metastasiertem GIST und AdvSM beobachtet, die in klinischen Studien mit Avapritinib behandelt wurden. Eine Verlängerung des QT-Intervalls kann ein erhöhtes Risiko für ventrikuläre Arrhythmien, einschliesslich Torsade de pointes, induzieren.
Daher soll AYVAKYT bei Patienten mit bekannter QT-Intervall-Verlängerung oder Risiko einer QT-Intervall-Verlängerung (z. B. aufgrund von Begleitmedikamenten, vorbestehenden Herzerkrankungen und/oder Elektrolytstörungen) mit Vorsicht angewendet werden. Die gleichzeitige Verabreichung mit starken CYP3A4-Inhibitoren muss vermieden werden und mit moderaten CYP3A4-Inhibitoren sollte sie aufgrund des erhöhten Risikos von Nebenwirkungen, einschliesslich QT-Verlängerung und damit verbundenen Herzrhythmusstörungen, ebenfalls vermieden werden (siehe Rubrik «Interaktionen»). Wenn die gleichzeitige Anwendung moderater CYP3A4-Inhibitoren nicht vermieden werden kann, siehe Rubrik Dosierung/Anwendung für Anweisungen zur Dosisänderung.
Die Beurteilung des QT-Intervalls mittels Elektrokardiogramm (EKG) sollte insbesondere dann in Betracht gezogen werden, wenn AYVAKYT gleichzeitig mit Arzneimitteln eingenommen wird, die das QT-Intervall verlängern können.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Durchfall, Übelkeit und Erbrechen waren die am häufigsten berichteten gastrointestinalen Nebenwirkungen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit Durchfall, Übelkeit und Erbrechen sollten untersucht werden, um krankheitsbedingte Ätiologien auszuschliessen. Unterstützende Massnahmen bei behandlungsbedürftigen gastrointestinalen Nebenwirkungen können Arzneimittel mit antiemetischen, antidiarrhoischen oder antaziden Eigenschaften umfassen.
Der Hydratationsstatus von Patienten, bei denen gastrointestinale Nebenwirkungen auftreten, muss engmaschig überwacht und gemäss der klinischen Standardpraxis behandelt werden.
Laboruntersuchungen
Die Behandlung mit Avapritinib bei Patienten mit inoperablem oder metastasiertem GIST und AdvSM ist mit Anämie, Neutropenie und/oder Thrombozytopenie assoziiert. Während der Behandlung mit AYVAKYT muss regelmässig ein grosses Blutbild erstellt werden. Siehe auch intrakranielle Blutungen oben in dieser Rubrik und der Rubrik Unerwünschte Wirkungen.
Die Behandlung mit Avapritinib ist mit erhöhten Bilirubin- und Lebertransaminasen assoziiert (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Leberfunktion (Transaminasen und Bilirubin) sollte bei Patienten, die AYVAKYT erhalten, regelmässig überwacht werden.
CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren muss vermieden werden, und die gleichzeitige Anwendung mit moderaten CYP3A4-Inhibitoren sollte vermieden werden, da sie die Plasmakonzentration von Avapritinib erhöhen kann (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
Die gleichzeitige Anwendung mit starken oder moderaten CYP3A4-Induktoren sollte vermieden werden, da sie die Plasmakonzentrationen von Avapritinib verringern kann (siehe Rubrik «Interaktionen»).
Lichtempfindlichkeitsreaktion
Die Exposition gegenüber direktem Sonnenlicht muss aufgrund des Risikos einer Phototoxizität im Zusammenhang mit AYVAKYT vermieden oder minimiert werden. Die Patienten müssen angewiesen werden, Massnahmen wie Schutzkleidung und Sonnenschutzmittel mit hohem Sonnenschutzfaktor (LSF) anzuwenden.
Embryofetale Toxizität
Basierend auf Ergebnissen aus tierexperimentellen Studien und seinem Wirkmechanismus kann AYVAKYT bei Verabreichung an schwangere Frauen fetale Schäden verursachen (siehe präklinische Daten).
Zusätzliche Hilfsstoffe
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h., es ist praktisch natriumfrei.

Interaktionen

Wirkung anderer Arzneimittel auf Avapritinib
Starke und moderate CYP3A-Inhibitoren
Die gleichzeitige Verabreichung von Avapritinib mit einem starken CYP3A-Inhibitor (Itraconazol) erhöhte die Avapritinib-Plasmakonzentrationen und kann zu verstärkten Nebenwirkungen führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Itraconazol (200 mg zweimal täglich am Tag 1, gefolgt von 200 mg einmal täglich über 13 Tage) mit einer Einzeldosis von 200 mg Avapritinib am Tag 4, erhöhte bei gesunden Probanden die Avapritinib-Cmax um das 1,4-Fache und die AUC0-inf um das 4,2-Fache im Vergleich zu einer allein verabreichten Dosis von 200 mg Avapritinib.
Die gleichzeitige Anwendung von Avapritinib mit starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren (wie z. B. Antimykotika einschliesslich Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol; bestimmte Makrolide wie Erythromycin, Clarithromycin und Telithromycin; Wirkstoffe zur Behandlung von Infektionen mit dem humanen Immundefizienz-Virus/des erworbenen Immundefizienzsyndroms (HIV/AIDS) wie Cobicistat, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir und Saquinavir; sowie Conivaptan gegen Hyponatriämie und Boceprevir zur Behandlung von Hepatitis) einschliesslich Grapefruit oder Grapefruitsaft sollte vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung mit einem moderaten CYP3A-Inhibitor nicht vermieden werden kann, sollte die Anfangsdosis von Avapritinib bei Patienten mit GIST von 300 mg auf 100 mg oral einmal täglich und bei Patienten mit AdvSM von 200 mg auf 50 mg oral einmal täglich reduziert werden (siehe Rubriken „Dosierung/Anwendung“ und „Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen“).
Starke und moderate CYP3A-Induktoren
Die gleichzeitige Verabreichung von Avapritinib mit einem starken CYP3A-Induktor (Rifampicin) verringerte die Avapritinib-Plasmakonzentrationen und kann zu einer verminderten Wirksamkeit von Avapritinib führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Rifampicin (600 mg einmal täglich über 18 Tage) mit einer Einzeldosis von 400 mg Avapritinib am Tag 9 verminderte bei gesunden Probanden die Avapritinib-Cmax um 74 % und die AUC0-inf um 92 % im Vergleich zu einer allein verabreichten Dosis von 400 mg Avapritinib.
Die gleichzeitige Verabreichung von Avapritinib mit starken und moderaten CYP3A-Induktoren (z. B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital, Fosphenytoin, Primidon, Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Modafinil, Dabrafenib, Nafcillin oder Hypericum perforatum, auch bekannt als Johanniskraut) sollte vermieden werden.
Wirkung von säurereduzierenden Wirkstoffen auf Avapritinib:
Es wurden keine klinischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Auf der Grundlage populationsbezogener pharmakokinetischer Analysen bei Patienten mit GIST und AdvSM, die Magensäure reduzierende Mittel einnehmen, ist die Wirkung von Magensäure reduzierenden Mitteln auf die Bioverfügbarkeit von Avapritinib nicht klinisch bedeutsam.
Andere Interaktionen
In vitro ist Avapritinib in klinisch relevanten Konzentrationen kein Substrat von Pgp, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K und BSEP.
Basierend auf In-vitro-Daten sind klinische Arzneimittelwechselwirkungen aufgrund einer Avapritinib-vermittelten Hemmung von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19 oder CYP2D6 in klinisch relevanten Konzentrationen unwahrscheinlich.
In vitro induzierte Avapritinib CYP1A2 oder CYP2B6 in klinisch relevanten Konzentrationen nicht.
Auswirkung von Avapritinib auf andere Wirkstoffe
CYP3A Substrate
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Avapritinib ein zeitabhängiger Inhibitor von CYP3A ist. Daher könnte Avapritinib das Potenzial haben, die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die Substrate von CAP3A sind, zu erhöhen.
In-vitro-Studien haben darauf hingewiesen, dass Avapritinib ein Induktor von CYP3A ist. Daher könnte Avapritinib das Potenzial haben, die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die Substrate von CYP3A sind, zu vermindern.
Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Avapritinib mit CYP3A-Substraten mit engem therapeutischem Index ist Vorsicht geboten, da ihre Plasmakonzentrationen verändert werden können.
Transportersubstrate
Avapritinib ist in vitro ein Inhibitor von Pgp, BCRP, MATE1, MATE2-K und BSEP. Daher hat Avapritinib das Potenzial, die Konzentrationen der gleichzeitig verabreichten Substrate dieser Transporter zu verändern.
In vitro hemmte Avapritinib in klinisch relevanten Konzentrationen OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 oder OCT2 nicht.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung bei Männern und Frauen
Frauen im gebärfähigen Alter müssen darüber informiert werden, dass Avapritinib den Fetus schädigen kann (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
Der Schwangerschaftsstatus von Frauen im gebärfähigen Alter muss vor Beginn der AYVAKYT-Behandlung bestimmt werden.
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für 6 Wochen nach der letzten Einnahme von AYVAKYT eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Die Patientinnen müssen darauf hingewiesen werden, umgehend ihren Arzt zu kontaktieren, wenn sie während der Einnahme von AYVAKYT schwanger werden oder eine Schwangerschaft vermuten.
Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit AYVAKYT und für 6 Wochen nach der letzten Einnahme eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.
Schwangerschaft
Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Avapritinib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
Die Anwendung von AYVAKYT während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.
Wenn AYVAKYT während der Schwangerschaft verwendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme von AYVAKYT schwanger wird, muss die Patientin bezüglich des potenziellen Risikos für den Fetus aufgeklärt werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Avapritinib/Metaboliten in die Muttermilch übergehen.
Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.
Das Stillen muss während der Behandlung mit AYVAKYT und für 2 Wochen nach der letzten Dosis unterbrochen werden.
Fertilität
Frauen
Basierend auf Ergebnissen aus tierexperimentellen Studien kann AYVAKYT die frühe Embryogenese beim Menschen negativ beeinflussen (siehe präklinische Daten).
Männer
Basierend auf Ergebnissen aus tierexperimentellen Studien kann AYVAKYT die Spermatogenese beeinträchtigen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es sind keine Studien über die Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt worden. AYVAKYT kann jedoch unerwünschte Reaktionen wie kognitive Wirkungen verursachen, die die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen können. Die Patienten sollten auf die Möglichkeit von Nebenwirkungen hingewiesen werden, die ihre Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen. Patienten wird geraten, kein Auto zu fahren und keine Maschinen zu bedienen, wenn bei ihnen solche unerwünschten Wirkungen auftreten.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheitsdatenbank umfasst insgesamt 610 Patienten mit GIST (alle Dosen), von denen 525 Patienten Avapritinib in einer Anfangsdosis von 300 mg erhielten, sowie 193 Patienten, die in Studien für AdvSM (alle Dosen) aufgenommen wurden, von denen 126 Patienten Avapritinib in einer Anfangsdosis von 200 mg erhielten (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
Inoperabler oder metastasierter GIST
Die häufigsten unerwünschten Reaktionen jeglichen Grades während der Behandlung mit AYVAKYT bei einer Anfangsdosis von 300 mg waren Anämie (54 %), Übelkeit (48 %), Fatigue (45 %), Durchfall (33 %), periorbitales Ödem (32 %), Erbrechen (28 %), Gesichtsödem (28 %), erhöhtes Bilirubin im Blut (28 %), verminderter Appetit (27 %), peripheres Ödem (26 %), erhöhter Tränenfluss (22 %) und Bauchschmerzen (22 %).
Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 53 % der Patienten mit GIST auf, die Avapritinib in einer Anfangsdosis von 300 mg erhielten. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen während der Behandlung mit Avapritinib waren Anämie (11 %), Bauchschmerzen (4 %), Erbrechen (2 %), gastrointestinale Blutung (2 %) und Sepsis (2 %).
Die häufigsten Nebenwirkungen bei GIST-Patienten, die Avapritinib in einer Anfangsdosis von 300 mg erhielten, welche zum dauerhaften Abbruch der Behandlung führten, waren Anämie und Fatigue (jeweils ≥ 1 %). Zu den Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten, gehörten Anämie, Fatigue, verringerte Neutrophilenzahl, erhöhtes Bilirubin im Blut, Gedächtnisstörungen, kognitive Störungen, periorbitales Ödem, Übelkeit und Gesichtsödem.
Bei GIST-Patienten, die mit einer Anfangsdosis von 300 mg behandelt wurden, traten bei 17,7 % Nebenwirkungen auf, die zu einem dauerhaften Abbruch der Behandlung führten. Zu den häufigsten Nebenwirkungen, die bei ≥ 1 % der Patienten auftraten und zum Abbruch der Behandlung führten, gehörten: Anämie (2,1 %) und Fatigue (1,1 %) Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduzierung führten, traten bei 53,7 % auf, und zu den häufigsten (≥ 1 %) gehörten Anämie, verringerte Neutrophilenzahl/Neutropenie, Fatigue, erhöhtes Blutbilirubin/Hyperbilirubinämie, Gedächtnisstörungen, kognitive Störungen, Gesichtsödem, periorbitales Ödem, Übelkeit, verringerte Anzahl weisser Blutkörperchen, Pleuraerguss, peripheres Ödeme, Hypophosphatämie und Hypokaliämie.
Fortgeschrittene systemische Mastozytose
Die häufigsten unerwünschten Reaktionen jeglichen Grades während der Behandlung mit AYVAKYT bei einer Anfangsdosis von 200 mg waren peripheres Ödem (43 %), Anämie (40 %), periorbitales Ödem (40 %), Thrombozytopenie (40 %), Durchfall (28 %) und Übelkeit (24 %).
Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 38 % der Patienten auf, die Avapritinib in einer Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich erhielten. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen während der Behandlung mit Avapritinib waren subdurales Hämatom (3 %), Anämie (3 %) und Aszites (2 %).
Bei den mit 200 mg behandelten AdvSM-Patienten traten bei 18,3 % Nebenwirkungen auf, die zu einem dauerhaften Behandlungsabbruch führten. Die häufigsten Nebenwirkungen, die mit einer Häufigkeit von ≥ 1 % auftraten und zum Abbruch der Behandlung führten, waren: Thrombozytopenie und subdurales Hämatom (jeweils 2,4 %). Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten, traten in 72,2 % der Fälle auf, und zu den häufigsten (≥ 2 %) gehörten Thrombozytopenie/verringerte Thrombozytenzahl, Neutropenie/verringerte Neutrophilenzahl, periorbitales Ödem, peripheres Ödem, kognitive Störung, Anämie, Fatigue und erhöhte alkalische Phosphatase im Blut.
Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
Nebenwirkungen, die in klinischen Studien bei Patienten mit GIST berichtet wurden, sind unten aufgeführt. Bei Patienten mit AdvSM sind die Nebenwirkungen, die in klinischen Studien berichtet wurden, unten aufgeführt.
Die Häufigkeiten werden anhand der folgenden Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad dargestellt.
Inoperabler oder metastasierter GIST
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Harnwegsinfektion, Konjunktivitis, Pneumonie (einschliesslich Infektion der unteren Atemwege, Lungeninfektion, Escherichia-coli-Pneumonie), Sepsis, Nasopharyngitis, Influenza, orale Candidose, Bronchitis, Herpes zoster, Zahnabszess, Virusinfektion.
Gelegentlich: Candida-Infektion, Gastroenteritis, Sinusitis, Bakteriämie, Infektion, Peritonitis, Infektion an der Katheterstelle, Clostridiumdifficile-Kolitis, Infektion im Zusammenhang mit einem Medizinprodukt, Augeninfektion, virale Gastroenteritis, Gingivitis, orale Pilzinfektion, Infektion der Vagina, Wundinfektion.
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)
Häufig: Tumorblutung.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Anämie (einschliesslich Eisenmangelanämie, erniedrigter Hämatokritwert, erniedrigter Hämoglobinwert, erniedrigte Anzahl roter Blutzellen) (54,3 %), Neutropenie (einschliesslich erniedrigte Neutrophilenzahl) (18,1 %), Leukopenie (einschliesslich erniedrigte Neutrophilenzahl) (15,2 %), Thrombozytopenie (einschliesslich erniedrigte Thrombozytenzahl) (10,1 %).
Häufig: Lymphopenie (einschliesslich erniedrigte Lymphozytenzahl).
Gelegentlich: Leukozytose (einschliesslich erniedrigte Neutrophilenzahl), makrozytäre Anämie, febrile Neutropenie, Granulozytopenie.
Endokrine Erkrankungen
Gelegentlich: Hypothyreose.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Verminderter Appetit (26,9 %), Hypokaliämie (einschliesslich Kalium im Blut erniedrigt) (16,8 %), Hypophosphatämie (einschliesslich Phosphor im Blut erniedrigt) (12,0 %).
Häufig: Hypomagnesiämie (einschliesslich Magnesium im Blut erniedrigt), Hypoalbuminämie (einschliesslich Albumin im Blut erniedrigt, Hypoproteinämie), Hypokalziämie, Hyponatriämie (einschliesslich Natrium im Blut erniedrigt), Dehydratation, Hyperglykämie, Hyperurikämie (einschliesslich Harnsäure im Blut erhöht), Hypoglykämie.
Gelegentlich: Hypernatriämie, Hypochlorämie (einschliesslich Chlorid im Blut erniedrigt), Folatmangel, Hyperkalziämie (einschliesslich Kalzium im Blut erhöht), Hyperkaliämie, Hyperphosphatämie (einschliesslich Phosphor im Blut erhöht), Appetitsteigerung, Überwässerung, Gicht, Mangelernährung, metabolische Azidose, Vitamin-B12-Mangel, Vitamin-D-Mangel.
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Schlaflosigkeit (10,5 %).
Häufig: Depression (einschliesslich depressive Stimmung, Major Depression), Angststörungen, Verwirrtheitszustand, Schlafstörung, Delirium, Halluzination (einschliesslich akustische Halluzination, optische Halluzination), Stimmungsänderung
Gelegentlich: Unruhe, Bradyphrenie, Ruhelosigkeit, Apathie, psychische Störung, Persönlichkeitsveränderung, affektive Störung, Desorientiertheit, Psychose.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Gedächtnisstörung (einschliesslich Amnesie, retrograde Amnesie) (22,5 %), Schwindelgefühl (14,1 %), Kopfschmerzen (13,9 %), Wirkungen auf den Geschmack (einschliesslich Ageusie, Dysgeusie) (13,9 %), kognitive Störung (13,5 %).
Häufig: Periphere Neuropathie (einschliesslich Dysästhesie, Hyperästhesie, Hypoästhesie, Neuralgie, Parästhesie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, Peroneusparese, Polyneuropathie), geistige Beeinträchtigung (einschliesslich Demenz, Aufmerksamkeitsstörung, Veränderungen des mentalen Status), Sprachstörung (einschliesslich Dysarthrie, langsame Sprache, Dysphonie), Tremor, Aphasie, intrakranielle Blutung (einschliesslich subdurales Hämatom, zerebrale Blutung), Somnolenz, Gleichgewichtsstörung, transitorische ischämische Attacke.
Gelegentlich: Enzephalopathie, Hypokinesie, Ischias, Anosmie, Lakunärinfarkt, Myoklonus, postherpetische Neuralgie, Syndrom der ruhelosen Beine, Synkope.
Augenerkrankungen
Sehr häufig: Erhöhte Tränensekretion (21,5 %).
Häufig: Trockenheit, verschwommenes Sehen, Bindehautblutung, Photophobie, okulärer Ikterus, Augenschmerzen, Augenjucken, Augenblutung (einschliesslich Retinablutung, Glaskörperblutung, Augenblutung).
Gelegentlich: Papillenödem, Erkrankung der Sklera, Sehstörung, Blepharitis, Katarakt, Augenreizung, okuläre Hyperämie, Netzhautvenenverschluss, Skleraverfärbung, Blutung der Sklera.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig: Vertigo, Tinnitus.
Gelegentlich: Hypoakusis, Ohrkongestion, Ohrschmerzen.
Herzerkrankungen
Häufig: Vorhofflimmern, Palpitationen, Perikarderguss, Tachykardie.
Gelegentlich: Sinusbradykardie, Herzinsuffizienz, kongestives Herzversagen, Sinustachykardie, supraventrikuläre Extrasystolen, ventrikuläre Arrhythmie, Bradykardie, Sinusarrhythmie, ventrikuläre Extrasystolen.
Gefässerkrankungen
Häufig: Hypertonie (einschliesslich erhöhter Blutdruck), Hypotonie, Hitzewallung.
Gelegentlich: Tiefe Venenthrombose, Flush, peripheres Kältegefühl.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Dyspnoe (einschliesslich Belastungsdyspnoe) (14,1 %).
Häufig: Husten (einschliesslich Husten mit Auswurf, Hustensyndrom der oberen Atemwege), Pleuraerguss, Infektion der oberen Atemwege, verstopfte Nase, Epistaxis, Rhinorrhoe (einschliesslich Rhinitis), Schmerzen im Oropharynx, Schluckauf.
Gelegentlich: Hypoxie, Pneumonitis, Lungenembolie, respiratorische Insuffizienz, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, Lungenödem, Schlafapnoe-Syndrom, Schnarchen.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (48,2 %), Durchfall (32,6 %), Bauchschmerzen (Bauchschmerzen (einschliesslich abdominale Beschwerden, Unterbauchschmerzen, Oberbauchschmerzen, Druckschmerzhaftigkeit des Abdomens, epigastrische Beschwerden) (31,6 %), Erbrechen (einschliesslich Brechreiz) (28,2 %), gastroösophageale Refluxkrankheit (einschliesslich Dyspepsie) (17,9 %), Aszites (einschliesslich aufgeblähter Bauch) (16,2 %), Verstopfung (15,0 %).
Häufig: Gastrointestinale Blutung (einschliesslich Blutung eines Zwölffingerdarmgeschwürs, Magenblutung, Gastritis-Blutung, gastroduodenale Blutung, Dickdarmblutung, Blutung im unteren Gastrointestinaltrakt, Meläna, Rektalblutung, Dünndarmblutung, Blutung im oberen Gastrointestinaltrakt), Trockenheit (einschliesslich trockene Lippen, Mundtrockenheit), Dysphagie, Stomatitis, Blähungen, Gastritis, Speichel-Hypersekretion, Hämorrhoiden, Ösophagitis, Kolitis, Enteritis, Intraabdominalblutung.
Gelegentlich: Enterokolitis, Stuhlverfärbung, Zahnfleischbluten, peritoneale Blutung, Proktalgie, Zungenödem (Pool), Zahnschmerzen, rissige Lippen, hämorrhagische Diarrhoe, Aufstossen, Zahnfleischschmerz, Hämatochezie, intraabdominales Hämatom.
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig: Hyperbilirubinämie (einschliesslich konjugiertes Bilirubin erhöht, Bilirubin im Blut erhöht) (33,0 %).
Häufig: Gelbsucht, anomale Leberfunktion.
Gelegentlich: Hepatische Hämorrhagie, Cholangitis, Hämatom der Leber, hepatozelluläre Schädigung (Pool), portale Hypertonie.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Ausschlag (Dermatitis, erythematöser Ausschlag, follikulärer Ausschlag, generalisierter Ausschlag, makulärer Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, morbilliformer Ausschlag, papulöser Ausschlag, juckender Ausschlag) (15,2 %), Veränderungen der Haarfarbe (15,0 %), Alopezie (10,7 %).
Häufig: Trockenheit, Juckreiz, Erythem, Nachtschweiss, Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Hyperhidrose, Lichtempfindlichkeitsreaktion, Ekzem, Verfärbung der Haut, Hypopigmentierung der Haut.
Gelegentlich: Petechien, Purpura, Blasen, Angioödem, allergische Dermatitis, Haarstrukturveränderung, Hyperkeratose, Nagelverfärbung, Onychoklasie, Hauterkrankung, Urtikaria.
Erkrankungen des Bewegungsapparats und des Bindegewebes
Häufig: Rückenschmerzen, Myalgie, Arthralgie, Schmerzen in den Extremitäten, Muskelkrämpfe, Flankenschmerz, Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Nackenschmerzen.
Gelegentlich: Arthritis, Leistenschmerzen, muskuloskelettale Steifigkeit, Osteopenie, Wirbelsäulenschmerz.
Nieren- und Harnwegserkrankungen
Häufig: Kreatinin im Blut erhöht, akute Nierenschädigung (einschliesslich Niereninsuffizienz), Hämaturie (einschliesslich Blut im Urin, rote Blutzellen im Urin, Urin positiv auf rote Blutzellen), Pollakisurie, Proteinurie (einschliesslich Protein im Urin), Dysurie, Harnverhalt.
Gelegentlich: Harndrang, Nephrolithiasis, Hydronephrose, Leukozyturie.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig: Beckenschmerzen.
Gelegentlich: Sexuelle Funktionsstörung, Hodenödem, Hodenschmerz, Vaginalblutung.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Anwendungsort
Sehr häufig: Ödem (einschliesslich Bindehautödem, Augenödem, Augenschwellung, Augenlidödem, orbitales Ödem, periorbitales Ödem, Lippenschwellung, geschwollene Zunge, Zungenödem, Gesichtsödem, generalisiertes Ödem, peripheres Ödem, Schwellung, Flüssigkeitsretention, Larynxödem, geschwollenes Gesicht) (74,3 %), Fatigue (einschliesslich Asthenie, Lethargie, Muskelschwäche) (54,1 %), Pyrexie (10,7 %).
Häufig: Unwohlsein, Schüttelfrost, Asthenie (Pool), Kältegefühl, generelle Verschlechterung des physischen Gesundheitszustandes, grippeartige Erkrankung, Brustschmerz, Schleimhautentzündung, frühzeitige Sättigung, Schmerzen.
Gelegentlich: Anomales Gefühl, Brustkorbbeschwerden, Gelenkschwellung, Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs, Gangstörung, Hernie, Hyperthermie (Pool), Hypothermie, lokale Schwellung.
Untersuchungen
Sehr häufig: Transaminasen erhöht (einschliesslich Alanin-Aminotransferase erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht) (16,6 %), Gewichtsabnahme (12,8 %).
Häufig: Gewichtszunahme, erhöhte Kreatinphosphokinase im Serum, QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, erhöhte Laktatdehydrogenase im Blut, Bilirubin im Blut unkonjugiert erhöht, Blutharnstoff erhöht, aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert, Fibrin D Dimer erhöht.
Gelegentlich: Amylase erhöht, Elektrokardiogramm ST-T-Veränderung, Elektrokardiogramm T-Welle abnormal, International Normalised Ratio erhöht, Kreatin im Blut erhöht, C-reaktives Protein erhöht, Gesamtprotein erniedrigt, Urinausscheidung vermindert, Fibrinogen im Blut erniedrigt, Fibrinogen im Blut erhöht, Lipase erhöht, okkultes Blut im Urin positiv, Prothrombinzeit verlängert, Taillenumfang vergrössert.
Verletzungen, Vergiftungen und Verfahrenskomplikationen
Häufig: Kontusion, Sturz, Schmerzen nach Eingriff,
Gelegentlich: Hämatom, Fraktur der Wirbelsäule
Fortgeschrittene systemische Mastozytose
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Harnwegsinfektion, Konjunktivitis, Herpes zoster, Sinusitis, Cellulitis, Gastroenteritis, orale Candidose, oraler Herpes, Pneumonie (einschliesslich Infektion der unteren Atemwege, Lungeninfektion, Escherichia-coli-Pneumonie), Zystitis, Divertikulitis, Nasopharyngitis, Infektion der Atemwege.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Thrombozytopenie (einschliesslich erniedrigte Thrombozytenzahl) (50,0 %), Anämie (einschliesslich Eisenmangelanämie, Hämatokritwert erniedrigt, Hämoglobinwert erniedrigt, erniedrigte Anzahl roter Blutzellen) (41,3 %), Neutropenie (einschliesslich erniedrigte Neutrophilenzahl) (25,4 %), Leukopenie (einschliesslich erniedrigte Neutrophilenzahl) (10,3 %).
Häufig: Erhöhte Neigung zu blauen Flecken, hämorrhagische Diathese, Leukozytose (einschliesslich Neutrophilenzahl erniedrigt), Lymphopenie (einschliesslich Lymphozytenzahl erniedrigt).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Hypokaliämie (einschliesslich Kalium im Blut erniedrigt), verminderter Appetit, Hyperurikämie (einschliesslich Harnsäure im Blut erhöht), Hypophosphatämie (einschliesslich Phosphor im Blut erniedrigt), Hypomagnesiämie (einschliesslich Magnesium im Blut erniedrigt), Dehydratation, Hyperphosphatämie (einschliesslich Phosphor im Blut erhöht) , Hypokalziämie, Überwässerung, Gicht, Hyperglykämie, Hyperkaliämie, Hypertriglyzeridämie (einschliesslich Triglyzeride im Blut erhöht), Hypoalbuminämie (einschliesslich Albumin im Blut erniedrigt, Hypoproteinämie).
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Schlaflosigkeit, Depression (einschliesslich depressive Stimmung, Major Depression), Verwirrtheitszustand, Reizbarkeit, verminderte Libido, Schlafstörung.
Gelegentlich: Delirium, Desorientiertheit.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Wirkungen auf den Geschmack (einschliesslich Ageusie, Dysgeusie) (18,3 %), Kopfschmerzen (15,1 %), kognitive Störung (11,9 %), Schwindelgefühl (11,9 %).
Häufig: Periphere Neuropathie (einschliesslich Dysästhesie, Hyperästhesie, Hypoästhesie, Neuralgie, Parästhesie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, Peroneusparese, Polyneuropathie), Gedächtnisstörung (einschliesslich Amnesie, retrograde Amnesie), intrakranielle Blutung (einschliesslich subdurales Hämatom, zerebrale Blutung), geistige Beeinträchtigung (einschliesslich Demenz, Aufmerksamkeitsstörung, Veränderungen des mentalen Status), Sprachstörung (einschliesslich Dysarthrie, langsame Sprache, Dysphonie), Syndrom der ruhelosen Beine, Synkope, Aphasie, Gleichgewichtsstörung, orthostatischer Schwindel, Morbus Parkinson, Tremor.
Gelegentlich: Somnolenz.
Augenerkrankungen
Häufig: Erhöhte Tränensekretion, Augenblutung (Pool, Bindehautblutung, verschwommenes Sehen, Trockenheit (Pool), Erythem des Augenlids, okuläre Hyperämie, Mouches volantes.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig: Vertigo, Taubheit.
Herzerkrankungen
Häufig: Herzinsuffizienz.
Gefässerkrankungen
Häufig: Flush, Hypertonie (Pool), Hypotonie, Hitzewallung, Blutung.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Epistaxis (12,7 %), Dyspnoe (einschliesslich Belastungsdyspnoe) (11,9 %).
Häufig: Pleuraerguss, Infektion der oberen Atemwege, Husten (einschliesslich Husten mit Auswurf, Hustensyndrom der oberen Atemwege), Hämoptyse, verstopfte Nase, Schmerzen im Oropharynx, Pneumothorax, pulmonale Hypertonie, Lungenödem, Rhinorrhoe (einschliesslich Rhinitis), Rachenreizung.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Durchfall (27,8 %), Übelkeit (23,8 %), Erbrechen (einschliesslich Brechreiz) (19,0 %), Bauchschmerzen (einschliesslich abdominale Beschwerden, Unterbauchschmerzen, Oberbauchschmerzen, Druckschmerzhaftigkeit des Abdomens, epigastrische Beschwerden) (15,1 %), Verstopfung (13,5 %), gastroösophageale Refluxkrankheit (einschliesslich Dyspepsie) (13,5 %), Aszites (einschliesslich aufgeblähter Bauch) (11,9 %).
Häufig: Trockenheit (einschliesslich trockene Lippen, Mundtrockenheit), gastrointestinale Blutung (einschliesslich Blutung eines Zwölffingerdarmgeschwürs, Magenblutung, Gastritis-Blutung, gastroduodenale Blutung, Dickdarmblutung, Blutung im unteren Gastrointestinaltrakt, Meläna, Rektalblutung, Dünndarmblutung, Blutung im oberen Gastrointestinaltrakt), Inguinalhernie, Zahnkaries, Intraabdominalblutung, Speichel-Hypersekretion.
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig: Hyperbilirubinämie (einschliesslich konjugiertes Bilirubin erhöht, Bilirubin im Blut erhöht) (15,1 %).
Häufig: Cholelithiasis.
dd einschliesslich konjugiertes Bilirubin erhöht, Bilirubin im Blut erhöht
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Veränderungen der Haarfarbe (15,1 %), Ausschlag (Dermatitis, erythematöser Ausschlag, follikulärer Ausschlag, generalisierter Ausschlag, makulärer Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, morbilliformer Ausschlag, papulöser Ausschlag, juckender Ausschlag) (15,1 %), Juckreiz (12,7 %)
Häufig: Alopezie, Nachtschweiss, Petechien, Hyperhidrosis, Pruritus generalisiert, Blutblase, Kontaktdermatitis, Trockenheit , Erythem, Hautblutung, Hautläsion.
Erkrankungen des Bewegungsapparats und des Bindegewebes
Sehr häufig: Arthralgie (12,7 %).
Häufig: Schmerzen in den Extremitäten, Knochenschmerz, Rückenschmerzen, Muskelkrämpfe, Myalgie, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Muskuloskelettale Steifigkeit, Gelenksteife, Nackenschmerzen.
Nieren- und Harnwegserkrankungen
Sehr häufig: Kreatinin im Blut erhöht (11,9 %).
Häufig: Akute Nierenschädigung (einschliesslich Niereninsuffizienz), chronische Nierenerkrankung, Hämaturie (einschliesslich Blut im Urin, rote Blutzellen im Urin, Urin positiv auf rote Blutzellen), Dysurie, Nephrolithiasis, Pollakisurie, Harninkontinenz.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig: Skrotumödem.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Anwendungsort
Sehr häufig: Ödem (einschliesslich Bindehautödem, Augenödem, Augenschwellung, Augenlidödem, orbitales Ödem, periorbitales Ödem, Lippenschwellung, geschwollene Zunge, Zungenödem, Gesichtsödem, generalisiertes Ödem, peripheres Ödem, Schwellung, Flüssigkeitsretention, Larynxödem, geschwollenes Gesicht) (77,8 %), Fatigue (einschliesslich Asthenie, Lethargie, Muskelschwäche) (24,6 %).
Häufig: Pyrexie, Schmerzen, Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs, Gangstörung, anomales Gefühl, Zyste, Gelenkschwellung, Unwohlsein.
Untersuchungen
Sehr häufig: Erhöhte alkalische Phosphatase im Blut (12,7 %), Transaminasen erhöht (einschliesslich Alanin-Aminotransferase erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht) (11,1 %), Gewichtszunahme (10,3 %).
Häufig: Erhöhte Laktatdehydrogenase im Blut, Herzgeräusch, anomales Atemgeräusch, QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm, Retikulozytenzahl erhöht.
Verletzungen, Vergiftungen und Verfahrenskomplikationen
Häufig: Sturz, Kontusion, Hämatom, Lazeration, Blutung nach einem Eingriff, Schmerzen während des Eingriffs, Hautabschürfung, Traumatisches Hämatom.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Intrakranielle Blutung
Inoperabler oder metastasierter GIST
Intrakranielle Blutungen traten bei 13 (2,1 %) der 610 Patienten mit GIST (alle Dosen) und bei 12 (2,3 %) der 525 Patienten mit GIST auf, die AYVAKYT in einer Anfangsdosis von 300 mg einmal täglich erhielten (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Ereignisse einer intrakraniellen Blutung (alle Grade) traten in einem Bereich von 8 Wochen bis 84 Wochen nach Beginn der AYVAKYT-Behandlung in einer Anfangsdosis von 300 mg einmal täglich auf, mit einer medianen Zeit bis zum Beginn von 19 Wochen. Die mediane Zeit bis zur Verbesserung und zum Abklingen betrug 2 Wochen für intrakranielle Blutungen von Grad ≥ 2.
Fortgeschrittene systemische Mastozytose
Intrakranielle Blutungen traten bei insgesamt (unabhängig von der Kausalität) 4 (3,2 %) der 126 Patienten mit AdvSM auf, die Avapritinib in einer Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich erhielten, unabhängig von der Thrombozytenzahl vor Therapiebeginn. Bei 3 dieser 4 Patienten wurde das Ereignis als mit Avapritinib in Zusammenhang stehend bewertet (2,4 %). Das Risiko für intrakranielle Blutungen ist bei Patienten mit Thrombozytenzahlen < 50 x 109/l höher. Intrakranielle Blutungen traten (unabhängig von der Kausalität) bei insgesamt 3 (2,5 %) der 121 Patienten mit AdvSM auf, die eine Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich erhielten und vor Therapiebeginn eine Thrombozytenzahl ≥ 50 x 109/l aufwiesen (siehe Rubrik „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei 2 der 3 Patienten wurde das Ereignis als mit Avapritinib in Zusammenhang stehend bewertet (1,7 %). Von 126 Patienten, die mit der empfohlenen Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich behandelt wurden, hatten 5 Patienten vor Beginn der Therapie eine Thrombozytenzahl von < 50 x 109/l, von denen ein Patient eine intrakranielle Blutung erlitt.
Ereignisse von intrakraniellen Blutungen (alle Grade) traten in einem Zeitraum von 12,0 bis 15,0 Wochen nach Beginn mit Avapritinib auf, mit einer medianen Zeit bis zum Beginn von 12,4 Wochen.
In klinischen Studien mit Avapritinib war die Inzidenz von intrakraniellen Blutungen bei Patienten mit AdvSM, die eine Anfangsdosis von ≥ 300 mg einmal täglich erhielten, im Vergleich zu Patienten, die die empfohlene Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich erhielten, höher. Von den 50 Patienten, die eine Anfangsdosis von ≥ 300 mg einmal täglich erhielten, kam es bei 8 (16,0 %) unabhängig von der Thrombozytenzahl vor Therapiebeginn zu einem intrakraniellen Blutungsereignis (unabhängig von der Kausalität). Bei 6 der 8 Patienten wurde das Ereignis als mit Avapritinib in Zusammenhang stehend bewertet (12,0 %). Von diesen 50 Patienten hatten sieben vor Therapiebeginn Thrombozytenzahlen < 50 x 109/l, von denen bei 4 intrakranielle Blutungen auftraten, die in 3 der 4 Fälle als mit Avapritinib in Zusammenhang stehend bewertet wurden. Intrakranielle Blutungen traten bei vier von 43 Patienten mit Thrombozytenzahlen ≥ 50 x 109/l vor Therapiebeginn auf, die in 3 der 4 Fälle als mit Avapritinib in Zusammenhang stehend bewertet wurden.
Intrakranielle Blutungsereignisse mit tödlichem Verlauf traten bei weniger als 1 % der Patienten mit AdvSM (alle Dosen) auf.
Bei Patienten mit AdvSM darf die maximale Dosis 200 mg einmal täglich nicht überschreiten.
Kognitive Effekte
Bei Patienten, die AYVAKYT erhalten, kann ein breites Spektrum kognitiver Effekte auftreten, die im Allgemeinen reversibel sind. Die häufigsten kognitiven Effekte in klinischen Studien waren Gedächtnisstörungen, kognitive Störungen, Verwirrtheitszustände, Amnesie, Somnolenz, Sprachstörungen, Delir und Enzephalopathie.
Kognitive Effekte wurden mit Dosisunterbrechung und/oder -reduktion behandelt, und 2,6 % führten zu einem dauerhaften Abbruch der AYVAKYT-Behandlung.
Inoperabler oder metastasierter GIST
Kognitive Wirkungen traten bei 262 (43 %) der 610 Patienten mit GIST (alle Dosen) und bei 216 (41 %) der 525 Patienten mit GIST auf, die AYVAKYT in einer Anfangsdosis von 300 mg einmal täglich erhielten (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei den Patienten, bei denen ein Ereignis (jeglichen Grades) auftrat, betrug die mediane Zeit bis zum Beginn 8 Wochen (0,1-81,6).
Die meisten kognitiven Auswirkungen waren Grad 1, wobei Grad ≥ 2 bei 16 % von 525 Patienten auftrat. Bei den Patienten, bei denen ein kognitiver Effekt von Grad ≥ 2 auftrat (Auswirkungen auf die Aktivitäten des täglichen Lebens), betrug die mediane Zeit bis zur Verbesserung 8 Wochen.
Gedächtnisstörungen traten bei 19 % der Patienten auf, < 1 % dieser Ereignisse waren Grad 3. Eine kognitive Störung trat bei 14 % der Patienten auf; < 1 % dieser Ereignisse waren Grad 3. Verwirrtheitszustand trat bei 5 % der Patienten auf; < 1 % dieser Ereignisse waren Grad 3. Amnesie trat bei 3 % der Patienten auf, < 1% dieser Ereignisse waren Grad 3. Somnolenz trat bei 2 % der Patienten auf; es kamen keine Ereignisse von Grad 3 vor. Mentale Störungen traten bei 1 % der Patienten auf, < 1 % dieser Ereignisse waren Grad 3. Sprachstörungen traten bei 1 % der Patienten auf; es kamen keine Ereignisse von Grad 3 vor. Delir trat bei 1 % der Patienten auf, < 1 % dieser Ereignisse waren Grad 3. Die anderen Ereignisse traten bei weniger als 1 % der Patienten auf. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen kognitiver Art wurden bei 24 von 610 (3.9 %) der GIST-Patienten (alle Dosen) gemeldet, von denen 15 der 525 (2,9 %) Patienten in der GIST-Gruppe beobachtet wurden, die eine Anfangsdosis von 300 mg einmal täglich erhielten.
Insgesamt war bei 1,9 % der Patienten ein dauerhaftes Absetzen von AYVAKYT, das mit einer Anfangsdosis von 300 mg täglich angewendet wurde, aufgrund einer kognitiven Wirkung notwendig.
Kognitive Wirkungen traten bei 45 % der Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren auf, die eine Anfangsdosis von 300 mg einmal täglich erhielten.
Fortgeschrittene systemische Mastozytose
Kognitive Wirkungen traten bei 59 (31 %) der 193 Patienten mit AdvSM (alle Dosen) und bei 24 (19 %) der 126 Patienten mit AdvSM auf, die AYVAKYT in einer Anfangsdosis von 200 mg erhielten (siehe Rubrik Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Bei den Patienten mit AdvSM, die mit 200 mg behandelt wurden und ein Ereignis (jeglichen Grades) aufwiesen, betrug die mediane Zeit bis zum Beginn 12 Wochen (Bereich: 0.1 Woche bis 108.1 Wochen).
Die meisten kognitiven Auswirkungen waren Grad 1, wobei Grad ≥ 2 bei 85 % der 126 Patienten, die mit einer Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich behandelt wurden, auftrat. Bei den Patienten, bei denen ein kognitiver Effekt von Grad ≥ 2 auftrat (Auswirkungen auf die Aktivitäten des täglichen Lebens), betrug die mediane Zeit bis zur Verbesserung 6 Wochen.
Bei Patienten mit AdvSM, die mit einer Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich behandelt wurden, traten kognitive Störungen bei 12 % der Patienten, eingeschränktes Erinnerungsvermögen bei 6 % der Patienten und Verwirrtheitszustände bei 2 % der Patienten auf. Keines dieser Ereignisse war Grad 4.
Schwerwiegende kognitive Nebenwirkungen wurden bei 5 von 193 (2,6 %) AdvSM-Patienten (alle Dosierungen) und bei 1 von 126 Patienten (< 1 %) in der AdvSM-Gruppe, die eine Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich erhielten, gemeldet.
Insgesamt war bei 2,6 % der AdvSM-Patienten (alle Dosen) und bei 1,6 % der AdvSM-Patienten, die eine Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich erhielten, ein dauerhaftes Absetzen von AYVAKYT aufgrund einer kognitiven Nebenwirkung notwendig. 6,3 % und 7,1 % der Patienten, die eine Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich erhielten, benötigten eine Dosisunterbrechung bzw. eine Dosisreduktion.
Kognitive Wirkungen traten bei 21 % der Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren auf, die eine Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich erhielten.
Ältere Menschen
Inoperabler oder metastasierter GIST
In den Studien NAVIGATOR und VOYAGER (N = 525) (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen») waren 38 % der mit einer Anfangsdosis von 300 mg einmal täglich behandelten Patienten 65 Jahre und älter und 9 % waren 75 Jahre und älter. Im Vergleich zu jüngeren Patienten (< 65) berichteten mehr Patienten ≥ 65 Jahre unerwünschte Reaktionen, die zu Dosisreduktionen (57 % versus 48 %) und zum Absetzen der Dosis (2,5 % versus 0,34 %) führten. Die Arten der berichteten Nebenwirkungen waren unabhängig vom Alter ähnlich. Ältere Patienten berichteten mehr Nebenwirkungen von Grad 3 oder höher im Vergleich zu jüngeren Patienten (66 % gegenüber 53 %).
Fortgeschrittene systemische Mastozytose
In den Studien EXPLORER und PATHFINDER (N = 126) waren 63 % der mit einer Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich behandelten Patienten 65 Jahre oder älter und 21 % waren 75 Jahre oder älter. Verglichen mit jüngeren Patienten (< 65) berichteten mehr Patienten ≥ 65 Jahre von Nebenwirkungen, die zu Dosisreduktionen (62 % versus 73 %) führten. Ein vergleichbarer Anteil von Patienten berichtete Nebenwirkungen, die zum Absetzen der Dosis (9 % versus 6 %) führten. Die Arten der Nebenwirkungen waren unabhängig vom Alter ähnlich. Ältere Patienten (63,3 %) berichteten über mehr Nebenwirkungen von Grad 3 oder höher als jüngere Patienten (53,2 %).
Meldung von Verdacht auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

In klinischen Studien mit Avapritinib wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Die klinisch untersuchte Maximaldosis von AYVAKYT beträgt 600 mg oral einmal täglich. Die bei dieser Dosis beobachteten Nebenwirkungen stimmten mit dem Sicherheitsprofil bei 300 mg einmal täglich überein (siehe Unerwünschte Wirkungen).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code: L01EX18.
Wirkungsmechanismus
Avapritinib ist ein Typ-1-Kinase-Inhibitor, der eine biochemische In-vitro-Aktivität auf die PDGFRA-D842V- und KIT-D816V-Mutanten gezeigt hat, die mit einer Resistenz gegen Imatinib, Sunitinib und Regorafenib, mit halben maximalen Hemmkonzentrationen (IC50) von 0,24 nM bzw. 0,27 nM und einer grösseren Wirksamkeit gegen klinisch relevante KIT-Exon-11-, KIT-Exon-11/17- und KIT-Exon-17-Mutanten als gegen das KIT-Wildtyp-Enzym assoziiert sind.
In zellulären Assays hemmte Avapritinib die Autophosphorylierung von KIT D816V und PDGFRA-D842V mit einer IC50 von 4 nM bzw. 30 nM. In zellulären Assays hemmte Avapritinib die Proliferation in KIT-mutierten Zelllinien, einschliesslich einer murinen Mastozytom-Zelllinie und einer humanen Mastzell-Leukämie-Zelllinie. Avapritinib zeigte auch eine wachstumshemmende Aktivität in einem Xenograft-Modell des murinen Mastozytoms mit KIT-Exon-17-Mutation.
Pharmakodynamik
Beziehungen zwischen Exposition und Ansprechen
Basierend auf Daten aus vier klinischen Studien, die bei Patienten mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen und systemischer Mastozytose durchgeführt wurden, darunter NAVIGATOR, EXPLORER und PATHFINDER, war eine höhere Exposition mit einem erhöhten Risiko für Nebenwirkungen des Grades ≥ 3, für gepoolte kognitive Nebenwirkungen jeden Grades, für gepoolte kognitive Nebenwirkungen des Grades ≥ 2 und für gepoolte Ödeme des Grades ≥ 2 im Dosisbereich von 30 mg bis 400 mg (0,1 bis 1,33 Mal die empfohlene Dosis für GIST und 0,15 bis 2 Mal die empfohlene Dosis für AdvSM) einmal täglich assoziiert.
Basierend auf den Expositions- und Wirksamkeitsdaten von EXPLORER und PATHFINDER (n = 84) war eine höhere Avapritinib-Exposition mit einer schnelleren Zeit bis zum Ansprechen über den Dosisbereich von 30 mg bis 400 mg (0,15 bis 2 Mal die empfohlene Dosis für AdvSM) einmal täglich assoziiert.
Kardiale Elektrophysiologie
Die Wirkung von AYVAKYT auf das QTc-Intervall wurde in Rahmen der offenen, einarmigen NAVIGATOR-Studie (siehe «Klinische Wirksamkeit») an 27 Patienten mit GIST untersucht, denen eine Dosis von 300 mg oder 400 mg (1,33 Mal die empfohlene GIST Dosis von 300 mg) einmal täglich verabreicht wurde. Bei der mittleren maximalen Steady-State-Konzentration (Cmax) von 899 ng/ml wurde kein grosser mittlerer Anstieg des QTc-Werts (d. h. > 20 ms) festgestellt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Klinische Wirksamkeit
Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) mit einer PDGFRA-D842V-Mutation
Die Wirksamkeit von AYVAKYT wurde in NAVIGATOR, einer multizentrischen, einarmigen, offenen klinischen Studie, untersucht. Geeignete Patienten mussten eine bestätigte Diagnose von GIST und einen ECOG-Leistungsstatus (PS) von 0 bis 2 aufweisen. In die Studie wurden zunächst Patienten mit einer Anfangsdosis von 400 mg einmal täglich aufgenommen, die später aufgrund von Toxizität auf die empfohlene Dosis von 300 mg einmal täglich reduziert wurde. Die Patienten erhielten AYVAKYT bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität. Insgesamt wurden in der NAVIGATOR-Studie 28 Patienten mit PDGFRA-D842V-mutiertem inoperablem oder metastasiertem GIST mit der empfohlenen Anfangsdosis von 300 mg einmal täglich behandelt. Die PDGFRA-D842V-Mutationen wurden durch lokale oder zentrale Beurteilung mit einem PCR- oder NGS-basierten Assay identifiziert. Bei 71 % der Patienten, bei denen die PDGFRA-D842V-Mutation vorlag, wurde die Dosis im Verlauf der Therapie auf 200 mg oder 100 mg einmal täglich reduziert.
Die demografischen Ausgangsdaten und Krankheitsmerkmale waren: mittleres Alter 64 Jahre (Spanne: 29 bis 90 Jahre), 66 % männlich, 66 % weiss, ECOG-PS von 0-2 (61 % und 5 % der Patienten hatten einen ECOG-Status 1 bzw. 2), 97 % hatten eine metastasierte Erkrankung, die grösste Zielläsion war bei 58 % > 5 cm, 90 % hatten eine vorherige chirurgische Resektion, und die mittlere Anzahl der vorherigen Behandlungen mit Tyrosinkinase-Inhibitoren betrug 1 (Spanne: 0 bis 5).
Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit war die Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR) auf Grundlage der Krankheitsbeurteilung durch eine unabhängige radiologische Untersuchung unter Verwendung modifizierter RECIST v1.1-Kriterien, wobei Lymphknoten und Knochenläsionen nicht als Zielläsionen galten und ein fortschreitendes Wachstum neuer Tumorknoten innerhalb einer bereits bestehenden Tumormasse als Progression angesehen wurde. Ein zusätzlicher Wirksamkeitsergebnismassstab war die Dauer des Ansprechens (Duration Of Response, DOR) und das progressionsfreie Überleben (PFS).
Die Daten repräsentieren eine mediane Nachbeobachtungszeit von 34,5 Monaten für alle noch lebenden Patienten mit PDGFRA D842V-Mutationen. Das mediane Überleben wurde mit 68 % der noch lebenden Patienten noch nicht erreicht. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 24 Monate.
Die Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit GIST mit PDGFRA-D842V-Mutationen, die in NAVIGATOR mit der empfohlenen Anfangsdosis von 300 mg einmal täglich behandelt wurden, sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
Tabelle 3. Wirksamkeitsergebnisse für Patienten mit GIST mit PDGFRA-D842V-Mutationen in NAVIGATOR, die mit der empfohlenen Anfangsdosis von 300 mg einmal täglich behandelt wurden (primäre Analyse, Stichtag 16. November 2018)

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; CR = vollständiges Ansprechen; DOR = Ansprechdauer; mRECIST 1.1 = Ansprechbewertungskriterien bei soliden Tumoren V1.1, modifiziert für Patienten mit inoperablen oder metastasierten GIST; N = Anzahl der Patienten; NE = nicht schätzbar; ORR = Gesamtansprechrate; PR = partielles Ansprechen
1 ORR ist definiert als Patienten, die ein CR oder PR erreichten (CR + PR).
Die mediane Ansprechdauer (DOR) betrug 22,1 Monate (14,1; NE).
Es gab keinen offensichtlichen Unterschied in der ORR zwischen den Patienten, die 300 mg täglich erhielten (N = 28), im Vergleich zu den Patienten, die 400 mg täglich erhielten (N = 10).
Basierend auf Ergebnissen der Phase-3-Studie VOYAGER wurde in einer Untergruppe von 13 Patienten mit PDGFRA-D842V-Mutation über ein partielles Ansprechen bei 3 von 7 Patienten in der Avapritinib-Gruppe (43 % ORR) und bei keinem der 6 Patienten in der Regorafenib-Gruppe (0 % ORR), berichtet. Das mediane PFS war bei Patienten mit PDGFRA-D842V-Mutationen, die zu Avapritinib randomisiert wurden, nicht abschätzbar (95 %-KI: 9.7; NE) im Vergleich zu 4.5 Monaten bei Patienten, die Regorafenib erhielten (95 %-KI: 1.7; NE).
Fortgeschrittene systemische Mastozytose (AdvSM)
Die Wirksamkeit von AYVAKYT wurde in PATHFINDER, einer multizentrischen, einarmigen, offenen klinischen Phase-2-Studie untersucht. Geeignete Patienten mussten eine bestätigte Diagnose von AdvSM gemäss der Weltgesundheitsorganisation (WHO) und einen ECOG-Leistungsstatus (PS) von 0 bis 3 aufweisen. Patienten mit AHN mit hohem und sehr hohem Risiko, wie AML oder Hochrisiko-MDS, und Philadelphia-Chromosom-positiven Malignomen wurden ausgeschlossen. Von den 107 Patienten, die an der Studie teilnahmen, wurden 105 Patienten mit einer Anfangsdosis von 200 mg oral einmal täglich behandelt und die Behandlung erfolgte bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität. Medikamentöse palliative und unterstützende Massnahmen waren zulässig. Die primäre Untersuchung der Wirksamkeit beschränkte sich auf Patienten, die nach den modifizierten Kriterien der Internationalen Arbeitsgruppe für die Erforschung und Behandlung von myeloproliferativen Neoplasien und des Europäischen Kompetenznetzes für Mastozytose (mIWG-MRT-ECNM) als auswertbar eingestuft wurden, die mindestens eine Dosis von AYVAKYT erhalten haben, bei denen mindestens zwei Knochenmarkuntersuchungen nach Studienbeginn durchgeführt wurden und die mindestens 24 Wochen lang an der Studie teilgenommen haben oder bei denen die Studie beendet wurde.
Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit von AYVAKYT bei der Behandlung von AdvSM basierte auf der Gesamtansprechrate (ORR) gemäss den modifizierten IWG-MRT-ECNM-Kriterien, wie vom zentralen Ausschuss adjudiziert. Zusätzliche Wirksamkeitsergebnismessungen waren die Dauer des Ansprechens (DOR), die Zeit bis zum Ansprechen, PFS und das Gesamtüberleben (OS). Insgesamt wurden in der PATHFINDER-Studie 47 Patienten, bei denen ein Ansprechen festgestellt werden konnte und die mindestens eine vorherige systemische Therapie erhielten, mit der empfohlenen Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich behandelt und hatten eine mediane Behandlungsdauer von 11 Monaten, wobei 48.6 % der Patienten länger als ein Jahr behandelt wurden. Die mediane Dauer der Nachbeobachtung für diese Patienten betrug 14,6 Monate (95%-Konfidenzintervall: 11,2; 17,8).
Das Durchschnittsalter der Studienpopulation lag bei 69 Jahren (Bereich: 31 bis 86 Jahre), 70 % waren männlich, 92 % waren weiss, 66 % hatten einen ECOG-PS von 0–1, 34 % einen ECOG-PS von 2–3, 36 % erhielten bei Studienbeginn eine laufende Kortikosteroidtherapie für AdvSM, 65 % hatten eine vorherige antineoplastische Therapie, 84 % der Patienten, die zuvor eine antineoplastische Therapie erhalten hatten, erhielten Midostaurin, und 89 % hatten eine D816V-Mutation. Das mediane Knochenmark-Mastzellinfiltrat betrug 70 %, der mediane Serum-Tryptase-Spiegel 325 ng/ml und die mediane KIT-D816V-Mutationsallelfraktion 26,2 %.
Die Wirksamkeitsergebnisse für die auswertbaren Patienten mit AdvSM, die in PATHFINDER aufgenommen wurden, zuvor mindestens eine systemische Therapie erhalten hatten und mit Avapritinib in einer Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich behandelt wurden, sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
Tabelle 4. Wirksamkeitsergebnisse für auswertbare Patienten mit AdvSM in PATHFINDER, die zuvor mindestens eine systemische Therapie erhalten hatten und mit Avapritinib in einer Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich behandelt wurden (primäre Analyse, Stichtag 20. April 2021

Abkürzungen: CI = klinische Verbesserung; KI = Konfidenzintervall; CR = komplette Remission; CRh = komplette Remission mit teilweiser Erholung des peripheren Blutbildes: PR = partielle Remission; SD = stabile Erkrankung,
1 Die Gesamtansprechrate (ORR) gemäss modifiziertem IWG-MRT-ECNM ist definiert als Patienten, die eine CR, CRh, oder PR erreichten; PR (CR + CRh + PR)
Für alle im Hinblick auf das Ansprechen auswertbaren Patienten, die mit Avapritinib in einer Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich behandelt wurden, war die mediane Dauer des Ansprechens nicht schätzbar (NE) (95%-Konfidenzintervall: NE, NE) und die mediane Zeit bis zum Ansprechen 1,9 Monate.
Bei allen im Hinblick auf das Ansprechen auswertbaren Patienten, die zuvor mindestens eine systemische Therapie erhalten hatten und mit Avapritinib in einer Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich behandelt wurden (N = 47), lag der Median des progressionsfreien Überlebens (PFS) bei NE (95%-Konfidenzintervall: 17,5, NE). Das mediane Gesamtüberleben (OS) für auswertbare Patienten, die mit Avapritinib in einer Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich behandelt wurden (N = 105), war ebenfalls NE (95%-Konfidenzintervall: 17,5, NE).
In einer supportiven, multizentrischen, einarmigen, offenen Phase-1-Studie (EXPLORER) betrug die ORR gemäss den mIWG-MRT-ECNM-Kriterien für 11 Patienten mit AdvSM, die zuvor mindestens eine systemische Therapie erhalten hatten und eine Anfangsdosis von 200 mg Avapritinib einmal täglich erhielten, 73 % (95%-Konfidenzintervall: 39; 94).
Ältere Patienten
Von den 204 Patienten mit inoperablem oder metastasiertem GIST, die AYVAKYT in NAVIGATOR erhielten, waren 40 % 65 Jahre oder älter, während 6 % 75 Jahre und älter waren. Von den 131 Patienten mit AdvSM, die AYVAKYT in EXPLORER und in PATHFINDER erhielten, waren 62 % 65 Jahre oder älter, während 21 % 75 Jahre und älter waren. Insgesamt wurden keine Unterschiede in der Wirksamkeit zwischen diesen Patienten und jüngeren erwachsenen Patienten beobachtet.

Pharmakokinetik

Die Cmax und AUC von Avapritinib stieg im Dosisbereich von 30 mg bis 400 mg einmal täglich bei Patienten mit GIST dosisproportional an (0,1 bis 1,33 Mal die empfohlene 300-mg-Dosis). Die Cmax und AUC von Avapritinib stieg im Dosisbereich von 200 mg bis 400 mg einmal täglich bei Patienten mit AdvSM dosisproportional an (1 bis 2 Mal die empfohlene 200-mg-Dosis). Die Steady-State-Konzentration von Avapritinib wurde nach täglicher Dosierung innerhalb von 15 Tagen erreicht. Pharmakokinetische Parameter im Steady State gemäss dem empfohlenen Dosierungsschema sind in Tabelle 5 beschrieben.
Tabelle 5. Pharmakokinetische Steady-State-Parameter von AYVAKYT nach unterschiedlichem Dosierungsschema

Absorption
Die mediane Zeit bis zur Spitzenkonzentration (Tmax) reichte von 2 bis 4 Stunden nach Einzeldosen von Avapritinib 30 mg bis 400 mgnach Einzeldosen von Avapritinib 30 mg bis 400 mg bei Patienten mit GIST und Einzeldosen von Avapritinib 30 mg bis 300 mg bei Einzeldosen von Avapritinib 30 mg bis 300 mg bei Patienten mit AdvSM.
Wirkung von Nahrungsmitteln
Die Cmax von Avapritinib war um 59 % und die AUC0-INF um 29 % erhöht, wenn AYVAKYT mit einer kalorien- und fettreichen Mahlzeit (ca. 909 Kalorien, 58 Gramm Kohlenhydrate, 56 Gramm Fett und 43 Gramm Protein) eingenommen wurde, verglichen mit den Werten im nüchternen Zustand.
Distribution
Das mittlere (CV %) scheinbare Verteilungsvolumen von Avapritinib beträgt 1310 l (43 %) bei 300 mg bei Patienten mit GIST und 1.900 l (43 %) bei 200 mg bei Patienten mit AdvSM. Die In-vitro-Proteinbindung von Avapritinib beträgt 98,8 % und ist unabhängig von der Konzentration. Das Blut-Plasma-Verhältnis beträgt 0,95.
Metabolismus
In vitro wird Avapritinib hauptsächlich durch CYP3A4, CYP3A5 und in geringerem Masse durch CYP2C9 in vitro metabolisiert. Nach einer oralen Einzeldosis von etwa 310 mg radioaktiv markiertem Avapritinib an gesunde Probanden waren unverändertes Avapritinib (49 %) und seine Metaboliten M690 (Hydroxyglucuronid; 35 %) und M499 (oxidative Deaminierung; 14 %) die wichtigsten zirkulierenden Verbindungen. Die Bildung des Glucuronids M690 wird hauptsächlich durch UGT1A3 katalysiert. Nach oraler Verabreichung von AYVAKYT 300 mg einmal täglich bei Patienten beträgt die Steady-State-AUC von M499 etwa 80 % der AUC von Avapritinib. Es ist unwahrscheinlich, dass M499 bei der empfohlenen Dosis von Avapritinib zur Wirksamkeit beiträgt.
Elimination
Die mittlere Plasmaeliminationshalbwertszeit von Avapritinib betrug 32 Stunden bis 57 Stunden nach Einzeldosen von Avapritinib 30 mg bis 400 mg Avapritinib (0,1 bis 1,33 Mal die empfohlene 300-mg-Dosis) bei Patienten mit GIST und 20 Stunden bis 39 Stunden nach Einzeldosen von Avapritinib 30 mg bis 400 mg Avapritinib (0,15 bis 2 Mal die empfohlene 200-mg-Dosis) bei Patienten mit AdvSM. Die mittlere (CV %) scheinbare orale Clearance von Avapritinib im Steady State beträgt 21.8 l/h (12 %) bei 300 mg bei Patienten mit GIST und 40,3 l/h (86 %) bei 200 mg bei Patienten mit AdvSM.
Exkretion
Nach einer oralen Einzeldosis von etwa 310 mg radioaktiv markiertem Avapritinib an gesunde Probanden wurden 70 % der radioaktiven Dosis im Stuhl (11 % unverändert) und 18 % im Urin (0,23 % unverändert) wiedergefunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Avapritinib in Abhängigkeit von Alter (18 bis 90 Jahre), Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit (weiss, schwarz oder asiatisch) und Körpergewicht (39,5 bis 156,3 kg) gefunden.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Avapritinib bei Patienten mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung (CLcr 30 bis 89 ml/min, geschätzt nach Cockcroft-Gault) gefunden. Die Wirkung einer schweren Nierenfunktionsstörung (CLcr 15–29 ml/min) oder einer Nierenerkrankung im Endstadium (CLcr < 15 ml/min) auf die Pharmakokinetik von Avapritinib ist nicht bekannt.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Avapritinib bei Patienten mit leichter (Gesamtbilirubin ≤ ONG und AST > ONG oder Gesamtbilirubin > 1 bis 1,5 mal ONG und beliebige AST) oder mässiger (Gesamtbilirubin > 1,5 bis 3 mal ONG und beliebige AST) Leberfunktionsstörung gefunden. In einer klinischen Studie zur Untersuchung der Auswirkung einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Avapritinib nach Gabe einer einmaligen oralen Dosis von 100 mg Avapritinib war die mittlere ungebundene AUC bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) um 61 % höher als bei merkmalsgleichen gesunden Probanden mit normaler Leberfunktion. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird eine niedrigere Anfangsdosis empfohlen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Gabe
In Studien zur Toxikologie bei wiederholter Verabreichung führte die Verabreichung von Avapritinib an Ratten und Hunde über einen Zeitraum von bis zu 3 Monaten zu Zittern bei Dosen von 30 mg/kg/Tag oder mehr (etwa das 1,5-Fache der Exposition des Menschen auf Grundlage der AUC bei einer Dosis von 300 mg). Blutungen im Gehirn und Rückenmark sowie Aderhautödeme im Gehirn traten bei Hunden bei Dosen von mindestens 7,5 mg/kg/Tag auf (etwa das 0.4-Fache der Exposition beim Menschen, basierend auf der AUC bei der 300-mg-Dosis), wurden aber in einer 9-monatigen Studie bei 5 mg/kg/Tag nicht beobachtet.
Genotoxizität
Avapritinib war im bakteriellen Reverse-Mutations-Assay in vitro nicht mutagen (Ames-Test). Avapritinib war im in-vitro-Chromosom-Aberrationstest in humanen Lymphozyten im peripheren Blut positiv, aber negativ im in-vivo-Knochenmark-Mikronukleustest bei Ratten, insgesamt nicht-genotoxisch.
Kanzerogenität
Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Avapritinib durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Avapritinib kann die Spermatogenese beeinträchtigen und die frühe Embryogenese beeinträchtigen. Eine Reduktion der Spermienproduktion und des Hodengewichts wurde bei männlichen Ratten und eine Hypospermatogenese bei Hunden beobachtet, denen Avapritinib bei einer Exposition von dem 1- bis 5-Fachen bzw. dem 1-Fachen der Dosis von 200 mg beim Menschen verabreicht wurde. Es gab keine direkten Auswirkungen auf die Fertilität bei Ratten beider Geschlechter. Avapritinib verteilte sich in der Samenflüssigkeit bis zum 0,5-Fachen der Konzentration, die bei 200 mg im menschlichen Plasma gefunden wurde. Bei weiblichen Ratten kam es zu einem Anstieg von Präimplantationsverlusten bei einer Dosis von 20 mg/kg/Tag (das 12,6-Fache der Humanexposition bei 200 mg) und zu frühen Resorptionen bei Dosen ≥ 10 mg/kg (das 6,3-Fache der Humanexposition bei 200 mg) mit einem allgemeinen Rückgang der lebensfähigen Embryonen bei Dosen ≥ 10 mg/kg. Die zystische Degeneration von Corpora lutea und Vaginalmukifikation wurde ebenfalls bei weiblichen Ratten beobachtet, denen Avapritinib für bis zu 6 Monate in Dosen von 3 mg/kg oder mehr täglich verabreicht wurde (ca. das 3,0-Fache der Exposition beim Menschen, basierend auf der AUC bei der 200-mg-Dosis).
Unfruchtbarkeit
Weibchen
In Toxikologiestudien mit wiederholter Gabe während 6 Monaten an Ratten war die zystische Degeneration von Corpora lutea innerhalb einer zweimonatigen Erholungsphase nicht reversibel. Vaginale Mukifikation wurde beobachtet, war aber am Ende der Erholungsphase nicht mehr vorhanden. In einer Fertilitätsstudie zeigten Weibchen einen Anstieg des Präimplantationsverlusts und der frühen Resorptionen mit einer Gesamtabnahme der lebensfähigen Embryonen.
Männchen
Es gab keine direkten Auswirkungen auf die Fertilität bei Ratten. In Toxikologiestudien mit wiederholter Verabreichung während 9 Monaten an Hunden wurde eine Hypospermatogenese beobachtet, die innerhalb eines zweimonatigen Erholungszeitraums nicht reversibel war. In einer Fertilitätsstudie an Ratten wurde eine Verringerung der Spermienproduktion und des Hodengewichts beobachtet. Die Reversibilität der Auswirkungen auf die Spermienproduktion und das Hodengewicht ist unbekannt.
Weitere Daten
Eine in-vitro-Phototoxizitätsstudie an 3T3-Mausfibroblasten und eine in-vivo-Phototoxizitätsstudie an pigmentierten Ratten zeigten, dass Avapritinib ein geringes Potenzial für Phototoxizität aufweist.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25 °C lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

68294 (Swissmedic)

Packungen

Filmtabletten 25 mg: 30 [A]
Filmtabletten 50 mg: 30 [A]
Filmtabletten 100 mg: 30 [A]
Filmtabletten 200 mg: 30 [A]
Filmtabletten 300 mg: 30 [A]

Zulassungsinhaberin

Blueprint Medicines (Switzerland) GmbH, Zug

Stand der Information

Januar 2024