Pharmakokinetik

Absorption
Die pharmakologische Aktivität von Maribavir beruht auf der Muttersubstanz. Die Pharmakokinetik von Maribavir wurde nach oraler Gabe bei gesunden Probanden und Transplantatempfängern charakterisiert. Die Exposition gegenüber Maribavir stieg annähernd dosisproportional an. Bei gesunden Probanden betrugen die in einer populationspharmakokinetischen Analyse geschätzten Werte für den geometrischen Mittelwert der AUC0-τ, Cmax und CTal im Steady State 101 µg*h/ml, 16,4 µg/ml bzw. 2,89 µg/ml nach zweimal täglicher oraler Gabe von 400 mg Maribavir.
Die Exposition nach zweimal täglicher oraler Gabe von 400 mg Maribavir im Steady State bei Transplantatempfängern ist nachstehend aufgeführt und stützt sich auf eine populationspharmakokinetische Analyse. Der Steady State wurde nach 2 Tagen mit einem Akkumulationsverhältnis von 1,47 für die AUC und 1,37 für die Cmax erreicht.
Tabelle 6: Pharmakokinetische Eigenschaften von Maribavir gemäss populationspharmakokinetischer Analyse

Maribavir wurde rasch resorbiert und erreichte 1,0 bis 3,0 Stunden nach der Gabe maximale Plasmakonzentrationen. Die Exposition gegenüber Maribavir wird durch Zerstossen der Tablette, Gabe einer zerstossenen Tablette über Nase oder Mund mittels Magensonde oder Antazida nicht beeinflusst.
Die intraindividuelle Variabilität (< 22 %) und die interindividuelle Variabilität (< 37 %) der PK-Parameter von Maribavir sind gering bis mässig stark.
Einfluss von Nahrung
Bei gesunden Probanden hatte die orale Gabe einer Einzeldosis von 400 mg Maribavir mit einer Mahlzeit mit mittlerem Fettgehalt keine statistisch signifikante Auswirkung auf die Gesamtexposition (AUC) und führte zu einer Senkung der Cmax von Maribavir um 28 %. Maribavir kann oral mit oder ohne Nahrung eingenommen werden, wie es in den klinischen Studien der Fall war.
Distribution
Auf Basis von populationspharmakokinetischen Analysen wird das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State auf 27,3 l geschätzt.
In vitro wird Maribavir über den Konzentrationsbereich von 0,05–200 μg/ml zu 98,0 % an humane Plasmaproteine gebunden. Die Proteinbindung von Maribavir ex vivo (98,5–99,0 %) entspricht den In-vitro-Daten, wobei unter gesunden Probanden, Patienten mit (mässiger) Leber- oder (leichter, mässiger oder schwerer) Nierenfunktionsstörung, mit dem Humanen Immunschwächevirus (HIV) infizierten Patienten oder Transplantatempfängern kein offensichtlicher Unterschied zu beobachten war.
Maribavir kann beim Menschen die Blut-Retina-Schranke überwinden und aufgrund der Ergebnisse nicht-klinischer Studien die Blut-Hirn-Schranke passieren, aber es wird erwartet, dass die ZNS-Penetration im Vergleich zu den Plasmaspiegeln gering ist.
Metabolismus
Maribavir wird hauptsächlich in der Leber über CYP3A4 (primärer Abbauweg; metabolisierter Anteil geschätzt mindestens 35 %) und zu einem geringeren Teil auch über CYP1A2 (metabolisierter Anteil geschätzt höchstens 25 %) abgebaut. Der Hauptmetabolit von Maribavir wird durch N-Dealkylierung des Isopropylrests gebildet und als pharmakologisch inaktiv betrachtet. Das Verhältnis von Metabolit zur Muttersubstanz für diesen Hauptmetaboliten im Plasma war 0,15–0,20.
In-vitro-Studien ergaben, dass der Abbau von Maribavir nicht über CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A5, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A10 oder UGT2B15 vermittelt wird. Mehrere UGT-Enzyme, nämlich UGT1A1, UGT1A3, UGT2B7 und möglicherweise UGT1A9, sind an der Glucuronidierung von Maribavir beim Menschen beteiligt. Der Beitrag der Glucuronidierung zur Gesamtclearance von Maribavir ist basierend auf In-vitro-Daten jedoch gering.
Elimination
Bei Transplantatempfängern beträgt die mittlere orale Clearance von Maribavir 2,85 l/h; die mittlere Halbwertszeit, die bei zweimal täglicher Dosierung beobachtet wurde, beträgt 4,32 Stunden und die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt 11,8 Stunden (letztere wurde durch eine Populations-PK-Analyse bestimmt). Nach oraler Gabe einer Einzeldosis [14C]-Maribavir wurden ungefähr 61 % der Radioaktivität im Urin und 14 % in den Fäzes gefunden, überwiegend als inaktiver Hauptmetabolit. Die Ausscheidung von unverändertem Maribavir in den Urin ist minimal.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Nierenfunktionsstörung
Nach einer Einzeldosis von 400 mg Maribavir wurden keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen einer leichten (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] zwischen 60 und 89 ml/min), mässigen (eGFR zwischen 30 und 59 ml/min) oder schweren (GFR weniger als 30 ml/min) Nierenfunktionsstörung auf die PK-Parameter von Maribavir beobachtet. Der maximale Anstieg der AUC von Maribavir zwischen den Patienten mit leichter/mässiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung und Probanden mit normaler Nierenfunktion betrug ≤67%.
Leberfunktionsstörung
Nach einer Einzeldosis von 200 mg Maribavir wurden keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen einer mässigen Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B, Score 7–9) auf die PK-Parameter von ungebundenem oder Gesamt-Maribavir beobachtet. Im Vergleich zu gesunden Kontrollen waren die AUC und Cmax bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung um 26 % bzw. 35 % grösser.
Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, ethnische Herkunft und Gewicht
Laut einer populationspharmakokinetischen Analyse hatten Alter (18–79 Jahre), Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit (kaukasisch, schwarz, asiatisch oder andere), ethnische Herkunft (hispano/lateinamerikanisch oder nicht-hispano/lateinamerikanisch) und Körpergewicht (36 bis 141 kg) keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Maribavir.
Transplantattypen
Die Transplantattypen (HSCT vs. Organ), die Art des Organtransplantats (Leber, Lunge, Nieren oder Herz) oder das Vorliegen einer gastrointestinalen Graft-versus-Host-Reaktion (GvHD, n=12) haben keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Maribavir.