Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
H01CC54
Wirkungsmechanismus
Relugolix ist ein nichtpeptidischer GnRH-Rezeptorantagonist, der an GnRH-Rezeptoren im Hypophysenvorderlappen bindet und diese hemmt. Beim Menschen führt die Hemmung der GnRH-Rezeptoren zu einer dosisabhängigen Abnahme der Freisetzung des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) aus der Hypophyse. Die Reduktion der FSH-Konzentration verhindert Follikelwachstum und Follikelreifung, wodurch die Estrogensekretion reduziert wird. Durch die Verhinderung eines LH-Anstiegs werden die Ovulation und die Entwicklung des Corpus luteum gehemmt, wodurch auch die Bildung von Progesteron herabgesetzt wird.
Das in Ryeqo enthaltene Estradiol ist chemisch und biologisch identisch mit dem endogenen humanen Estradiol. Es lindert Symptome im Zusammenhang mit einem Estrogenmangel wie vasomotorische Symptome und reduziert das Risiko für eine Abnahme der Knochenmineraldichte.
Norethisteronacetat ist ein synthetisches Gestagen. Es hemmt den proliferativen Effekt von Estradiol auf das Endometrium und reduziert dadurch das Risiko für eine Endometriumhyperplasie oder ein Endometriumskarzinom.
Pharmakodynamik
Nach Verabreichung von Relugolix kommt es zu einer schnellen, dosisabhängigen Abnahme der Plasmakonzentrationen von LH, FSH und Estradiol, wobei eine Dosis von 40mg zu einer nahezu maximalen Abnahme der Estradiolkonzentrationen bis in den postmenopausalen Bereich führte. Durch die gleichzeitige Gabe von Estradiol werden die durchschnittlichen Estradiolkonzentrationen gegenüber einer Relugolix-Monotherapie erhöht. So lagen die medianen E2 Trough-Konzentrationen in den Phase-3-Studien mit Ryeqo nach 24 Wochen bei ca. 33 pg/ml und entsprachen damit jenen in der frühen Follikelphase eines physiologischen Menstruationszyklus. Die Progesteronspiegel wurden unter Ryeqo auf einem Niveau von < 3,0 ng/ml gehalten.
Um bei ausreichender Wirksamkeit gegenüber der Hypermenorrhoe eine akzeptable Knochensicherheit der Kombination zu gewährleisten, sollte die Estradiolkonzentration in einem Bereich von 20-60pg/ml liegen. Am Ende der offenen Verlängerung der beiden pivotalen Studien (d.h. nach 52 Wochen; siehe unten) lag bei rund der Hälfte der Patientinnen die Estradiolkonzentrationl in diesem Zielbereich. Nur <10% der Patientinnen wiesen Werte <20pg/ml auf.
Darüber hinaus wurde an n=67 gesunden prämenopausalen Frauen der Einfluss von Ryeqo auf die ovarielle Aktivität über eine Anwendungsdauer von 84 Tagen untersucht. Dabei wurde das Follikelwachstum während des gesamten 84-tägigen Behandlungszeitraums erheblich unterdrückt (mittlere Grösse des dominanten Follikels ca. 6 mm), und die Ovulation wurde gemäss Hoogland-Skouby-Score bei allen 67 Probandinnen supprimiert. Nach Absetzen der Behandlung dauerte es durchschnittlich 23,5 Tage, bis die Ovulation wieder einsetzte. 43 Tage nach Absetzen von Ryeqo war bei allen Probandinnen die Ovulation wieder eingetreten oder ihre Menstruation hatte begonnen.
Daten zum Pearl-Index unter Anwendung von Ryeqo liegen bisher nicht vor.
Sicherheits-Pharmakodynamik
Einfluss auf die Knochenmineraldichte (BMD)
Der Einfluss von Ryeqo auf die BMD wurde in den beiden pivotalen Studien (siehe "Klinische Wirksamkeit") und deren offener Verlängerung (alle 12 Wochen) sowie während einer 12monatigen randomisierten, doppelblinden Withdrawal-Studie mittels DXA untersucht. Patientinnen mit einem Z-Score <-2 waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen. Einschliesslich der beiden Verlängerungen liegen Daten über eine Therapiedauer von bis zu 24 Monaten vor. In der offenen Verlängerung wurden n=477 Frauen, welche die 24-wöchigen pivotalen Studien abgeschlossen hatten, mit Ryeqo behandelt. Von n=82 Patientinnen liegen ausserdem aus der Withdrawal-Studie BMD-Befunde nach einer Therapiedauer von insgesamt 24 Monaten vor.
Patientinnen mit vorbestehender Osteoporose oder anderen metabolischen Knochenerkrankungen (auch in der Anamnese) sowie sämtliche Patientinnen mit Risikofaktoren für einen BMD-Verlust (wie z.B. Hyperparathyreoidismus, Hyperthyreose oder Anorexia nervosa, oder bei vorausgegangenen Frakturen ohne adäquates Trauma) waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen. Ausserdem durften während der Studie keine Komedikationen mit potentiellem Risiko für die BMD angewendet werden (wie systemische Glucocorticoide oder bestimmte Antiepileptika). Patientinnen, welche am Ende einer Studie einen Z-Score <-2 an LWS, Hüfte oder Schenkelhals oder eine Abnahme der BMD gegenüber Baseline um ≥7% aufwiesen, konnten ausserdem nicht in die jeweils nachfolgende Studie aufgenommen werden.
Bis Woche 24 betrug die durchschnittliche Abnahme der BMD an der LWS gegenüber dem Ausgangswert unter Ryeqo 0.23%, im Vergleich zu einer Zunahme um 0.24% unter Placebo. Die Abnahme der BMD war dabei bei den Patientinnen unter Ryeqo geringer als bei jenen der sogenannten "delayed"-Gruppe (zu deren Definition siehe unten unter "Klinische Wirksamkeit") sowie im Vergleich zu Studien mit einer Relugolix-Monotherapie.
Zusätzlich wurden in einer Beobachtungsstudie an n=262 unbehandelten Patientinnen vergleichbaren Alters mit Uterusmyomen BMD-Messungen durchgeführt und mit jenen der in den pivotalen Studien und ihrer Verlängerung mit Ryeqo behandelten Patientinnen verglichen. Nach einer Behandlungsdauer von 52 Wochen lag die prozentuale Abnahme der BMD bei den mit Ryeqo behandelten Patientinnen bei 0.80% gegenüber einer Abnahme um 0.41% bei den unbehandelten externen Kontrollen. Eine Abnahme der BMD an der LWS um >3% fand sich nach 12 Monaten unter Ryeqo bei 23% der Patientinnen gegenüber 17% der unbehandelten Myom-Patientinnen.
Auswirkungen auf das Endometrium
In den beiden pivotalen Studien und deren offener Verlängerung wurden an einer Subgruppe der Patientinnen nach 24 und 52 Wochen Endometriumsbiopsien durchgeführt. Daten zu Endometriumbiopsien nach 52wöchiger Behandlung mit Ryeqo liegen dabei für n=74 Patientinnen vor. Es wurden keine Fälle einer Endometriumshyperplasie oder eines Endometriumskarzinoms beobachtet.
Klinische Wirksamkeit
Wirksamkeit und Sicherheit von Ryeqo wurden in zwei pivotalen, multinationalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien mit identischem Design (LIBERTY 1 und 2) über eine Dauer von jeweils 24 Wochen an insgesamt n=770 Patientinnen im Alter von 18-50 Jahren mit starken Menstruationsblutungen in Verbindung mit Uterusmyomen untersucht. Die Patientinnen mussten mindestens ein sonographisch bestätigtes Myom sowie einen menstruellen Blutverlust (MBL) von ≥ 80 ml aufweisen. Die Bestimmung des Blutverlustes erfolgte dabei mit der Alkalin-Hämatin-Methode.
Die Patientinnen wurden jeweils 1:1:1 zu drei Behandlungsarmen randomisiert und erhielten entweder Relugolix 40 mg + Estradiol 1 mg + Norethisteronacetat 0,5 mg (E2/NETA) (Ryeqo) oder Placebo jeweils morgens nüchtern eine Stunde vor dem Frühstück über 24 Wochen oder Relugolix 40 mg über 12 Wochen gefolgt von Relugolix 40 mg in Kombination mit E2/NETA über weitere 12 Wochen (sogenannte "delayed"-Gruppe). Das Durchschnittsalter der eingeschlossenen Patientinnen lag bei 42 Jahren, der durchschnittliche Body-Mass-Index bei 31,7 kg/m2. Ungefähr 49,4 % der Patientinnen waren Schwarze, 44,7 % Weisse, 5,9 % gehörten einer anderen ethnischen Gruppe an.
Primärendpunkt der beiden Studien war der Anteil der Patientinnen, welche bis Woche 24 einen MBL <80ml erreichten bei gleichzeitiger Reduktion des Blutverlustes gegenüber Baseline um mindestens 50% (definiert als "Responder"). Daneben wurden insgesamt 7 Sekundärendpunkte ebenfalls konfirmatorisch getestet, wobei dies einerseits Parameter im Zusammenhang mit der Blutungsstärke, andererseits auch Myom-assoziierte Schmerzen sowie Gesundheitsfragebögen umfasste.
In beiden Studien fand sich unter Ryeqo im Vergleich zu Placebo ein statistisch signifikant höherer Anteil an Respondern (73.4% vs. 18.9% bzw. 71.2% vs. 14.7%, jeweils p<0.0001). Eine Reduktion des MBL-Volumens wurde bereits am Ende des ersten Menstruationszyklus beobachtet.
Die Befunde der relevantesten Sekundärendpunkte waren hierzu konsistent. In beiden Studien entwickelte bis Woche 24 unter Ryeqo etwa die Hälfte der Patientinnen eine Amenorrhoe, im Vergleich zu 4.3% der Patientinnen unter Placebo (p<0,0001).
Darüber hinaus fand sich bei jenen insgesamt 121 Patientinnen, welche eine Baseline Anämie (Hb ≤10.5g/dl) aufwiesen, unter Ryeqo signifikant häufiger ein relevanter Anstieg des Hämoglobins als unter Placebo (56% versus 12%, p<0,0001).
Bei jenen Patientinnen, bei welchen bei Studieneintritt zusätzlich zur Hypermenorrhoe auch moderate bis schwere Myom-assoziierte Schmerzen vorlagen (während der Menstruation oder unabhängig von der Menstruation), wurde ausserdem auch ein möglicher Einfluss der Therapie auf die Schmerzsymptomatik untersucht (auf einer „numeric rating scale“ von 0-10). Auch für diesen Sekundärendpunkt fand sich ein signifikanter Vorteil für Ryeqo gegenüber Placebo (45.2% vs 13.9%, p<0.0001).
Die Abnahme des Myomvolumens gegenüber dem Ausgangsbefund war hingegen in beiden Studien gering (-12% bzw. -17%) und unterschied sich unter Ryeqo nicht signifikant vom Verlauf der Myomgrösse unter Placebo. Im Unterschied hierzu nahm das Gesamtvolumen des Uterus unter Ryeqo signifikant stärker ab als unter Placebo (-13.6% vs. 0.2%, p<0.0001).
Nach Abschluss der Studien konnten die Patientinnen in einer 28wöchigen offenen Verlängerung weiterbehandelt werden, in welcher sämtliche Patientinnen Ryeqo erhielten. Danach konnten Responderinnen an einer 12monatigen Withdrawal-Studie teilnehmen, in welcher eine 1:1-Randomisierung zu Ryeqo versus Placebo erfolgte. In diesen beiden Studien konnte die Wirksamkeit des Präparates aufrechterhalten werden. Bei Patientinnen, welche in der Withdrawal-Studie zu Placebo randomisiert wurden, kam es hingegen rasch (meist bereits innerhalb der ersten 1-2 Zyklen) zu einem Rezidiv der Hypermenorrhoe.