Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Ryeqo darf nur nach sorgfältiger diagnostischer Abklärung verordnet werden. Vor Beginn der Behandlung bzw. vor Wiederaufnahme einer Behandlung mit Ryeqo muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Vor Beginn der Behandlung mit Ryeqo müssen sämtliche hormonalen Kontrazeptiva abgesetzt werden (siehe „Kontraindikationen“). Während der Therapie sowie für mindestens 1 Monat nach dem Absetzen von Ryeqo sollten nichthormonelle Kontrazeptionsmethoden angewendet werden (siehe auch "Schwangerschaft / Stillzeit"). Die Patientin sollte bezüglich einer geeigneten Kontrazeptionsmethode beraten werden.
Ärztliche Untersuchung/Beratung
Vor der Einleitung oder Wiederaufnahme der Behandlung mit Ryeqo muss eine vollständige Anamnese (einschliesslich Familienanamnese) erhoben werden. Der Blutdruck muss gemessen und eine körperliche Untersuchung durchgeführt werden, die sich an den Gegenanzeigen (siehe „Kontraindikationen“) und Warnhinweisen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“) orientiert. Während der Behandlung müssen regelmässige Kontrolluntersuchungen gemäss der klinischen Standardpraxis erfolgen.
Einfluss auf die Knochenmineraldichte (BMD)
Eine Monotherapie mit dem Gonadotropin-Releasing-Hormon-(GnRH-)Antagonist Relugolix führt infolge der Östrogensuppression zu einer Reduktion der Knochendichte. Durch das in Ryeqo ebenfalls enthaltene Estradiol wird das Risiko eines BMD-Verlustes reduziert. Nach einer anfänglichen, in den meisten Fällen klinisch nicht relevanten Abnahme der BMD wurde nach –ca. 24wöchiger Behandlung ein Plateau erreicht. Danach blieb die BMD unter einer für bis zu 2 Jahre fortgesetzten Behandlung weitgehend stabil, gemessen bis zu 2 Jahre. Die durchschnittliche Abnahme der BMD während des ersten Behandlungsjahres mit Ryeqo betrug 0,69 %.
Allerdings wurde bei 21 % der Patientinnen eine Abnahme der BMD um > 3 % beobachtet. Daher wird nach den ersten 52 Behandlungswochen ein DXA-Scan empfohlen, um das Vorliegen eines klinisch relevanten BMD-Verlustes auszuschliessen. Bei einer längerdauernden Anwendung von Ryeqo sollte diese Untersuchung in zweijährlichen Intervallen wiederholt werden. In Abhängigkeit vom Ausmass der BMD-Veränderungen muss ggf. eine erneute individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.
Daten zum Einfluss von Ryeqo auf die BMD liegen nur für eine Anwendungsdauer von bis zu 2 Jahren vor. Es ist nicht bekannt, ob es im Falle einer langfristigen Therapie (z.B. über 10 oder mehr Jahre) zu einem stärkeren BMD-Verlust kommen könnte.
Auch Daten über den Verlauf der BMD nach Absetzen von Ryeqo liegen nur über eine Beobachtungsdauer von maximal 12 Monaten vor (siehe „Eigenschaften / Wirkungen“). Es ist nicht bekannt, ob es nach Absetzen der Therapie, nach einer Anwendungsdauer von mehr als zwei Jahren, zu einer Erholung der BMD kommt. Insbesondere ist nicht bekannt, ob eine Reduktion der BMD in der geringen Grössenordnung, wie sie unter Ryeqo beobachtet wurde, Auswirkungen auf das spätere Frakturrisiko (insbesondere in der Postmenopause) haben könnte.
Patientinnen mit Risikofaktoren für eine Osteoporose oder andere metabolische Knochenerkrankungen waren aus den klinischen Studien ausgeschlossen, und Komedikationen, welche die BMD beeinflussen können (wie Corticosteroide oder Antikonvulsiva), waren während der Studien nicht zulässig. Bei Patientinnen mit solchen Risikofaktoren (wie Rauchen, übermässiger Alkoholkonsum, positive Familienanamnese für eine Osteoporose, frühere Low-Trauma-Frakturen, metabolische Knochenerkrankungen oder Einnahme von Arzneimitteln, für welche ein Risiko für eine Abnahme der BMD bekannt ist) sollte daher eine besonders sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen. Vor Beginn der Behandlung mit Ryeqo muss in solchen Fällen ein DXA-Scan durchgeführt werden. Eine Therapie mit Ryeqo sollte nicht begonnen werden, wenn das mit dem BMD-Verlust verbundene Risiko den möglichen Nutzen der Behandlung übersteigt.
Aufgrund der geringen Zahl untergewichtiger Patientinnen in den klinischen Studien ist darüber hinaus keine Aussage darüber möglich, ob Untergewicht (insbesondere in ausgeprägten Fällen) zu einem verstärkten BMD-Verlust unter Anwendung von Ryeqo führen könnte. Das Vorliegen einer Anorexia nervosa stellte in den pivotalen Studien aufgrund des erhöhten Osteoporose-Risikos dieser Patientinnen ein Ausschlusskriterium dar.
Ein BMD-Verlust ist bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen von besonderer Bedeutung, da dies die entscheidende Phase für das Knochenwachstum darstellt. Über die Anwendung von Ryeqo vor Erreichen der endgültigen Skelettreife und das damit verbundene potentielle Risiko für zukünftige osteoporotische Frakturen liegen nur begrenzte Daten vor.
Die Anwendung von Ryeqo bei jungen Erwachsenen vor Erreichen der endgültigen Skelettreife (d.h. bis zum vollendeten 25. Lebensjahr) erfordert daher eine strenge Nutzen-Risiko-Abwägung. Dabei sollten alle Risikofaktoren (siehe oben) vor der Anwendung von Ryeqo beachtet werden.
Da Ryeqo ausschliesslich bei Patientinnen ab 18 Jahren untersucht wurde, liegen keine Daten vor, welche eine Abschätzung des Risikos für einen klinisch relevanten BMD-Verlust bei Jugendlichen ermöglichen würden. Ryeqo darf daher aufgrund der unbekannten Langzeitrisiken für den Knochen bei Jugendlichen <18 Jahren nicht angewendet werden.
Ein möglicher Einfluss von Vitamin D auf den Verlauf der BMD wurde nicht untersucht. Trotzdem wird empfohlen, während der Behandlung mit Ryeqo auf eine ausreichende Calcium- und Vitamin D-Zufuhr zu sorgen.
Im Falle einer Komedikation mit Induktoren der CYP-Enzyme ist zu beachten, dass es zu einer Reduktion der Wirksamkeit von Estradiol kommen kann, wodurch der Schutz vor einem klinisch relevanten BMD-Verlust beeinträchtigt werden kann.
Depressive Störungen und Suizidalität
Depressionen bzw. depressive Verstimmungen sind als mögliche unerwünschte Wirkungen bei der Anwendung von Sexualhormonen bekannt. Auch unter Ryeqo wurden Fälle von Stimmungschwankungen und depressiven Störungen beobachtet. Solche Störungen können bereits kurz nach Beginn der Behandlung auftreten. Eine Depression kann schwerwiegend verlaufen und stellt einen Risikofaktor für Suizide bzw. suizidales Verhalten dar. Die Patientinnen müssen daher über mögliche Symptome depressiver Störungen informiert werden. Ihnen soll dringend geraten werden, sich umgehend an einen Arzt / eine Ärztin zu wenden, falls sie unter der Anwendung von Ryeqo Stimmungsschwankungen oder andere Symptome einer Depression bemerken.
Patientinnen mit anamnestisch bekannter Depression müssen sorgfältig überwacht werden. Falls es erneut zu einer schweren Depression kommt, sollte Ryeqo abgesetzt werden.
Prolaps oder Ausstossung von Myomen
Im Falle submuköser Myome kann es zu einem Prolaps durch die Zervix oder zu einer Ausstossung kommen, was vorübergehend stärkere uterine Blutungen zur Folge haben kann. Auch unter Anwendung von Ryeqo wurden solche Fälle berichtet. Patientinnen, bei denen das Vorliegen eines submukösen Myoms bekannt ist oder vermutet wird, sollten auf diese mögliche Komplikation hingewiesen und aufgefordert werden, sich an ihren Arzt / ihre Ärztin zu wenden, falls nach initialer Abnahme der Blutungen unter Ryeqo erneut starke Blutungen auftreten.
Veränderungen des Blutungsmusters
Die Patientinnen müssen darüber informiert werden, dass die Behandlung mit Ryeqo normalerweise zu schwächeren Menstruationsblutungen bis hin zu einer Amenorrhoe führt. In den klinischen Studien mit Ryeqo zur Behandlung von Myomen lag die Amenorrhoe-Rate nach 24wöchiger Behandlung bei rund 50%, nach 12 monatiger Therapie bei rund 70%, nach 24 monatiger Therapie bei rund 58%. In den klinischen Studien bei Endometriose wiesen nach 6monatiger Therapie mit Ryeqo 65,2 % der Patientinnen eine Amenorrhoe auf, nach 12 Monaten 76,6 % und nach 2 Jahren 82,3 %.
Unregelmässige Blutungen wurden, v.a. zu Behandlungsbeginn, beobachtet. Insbesondere sind unregelmässige oder stärkere Blutungen möglich, wenn die Therapie später als in den ersten 7 Tagen des Menstruationszyklus begonnen wird.
Die Patientin sollte aufgefordert werden, im Falle persistierender übermässig starker Blutungen einen Arzt / eine Ärztin zu konsultieren.
Erschwertes Erkennen einer Schwangerschaft
Unter Behandlung mit Ryeqo sind Intensität und/oder Dauer der Menstruationsblutung üblicherweise reduziert, und bei einem hohen Anteil der Patientinnen liegt eine Amenorrhoe vor. Dies kann die frühzeitige Erkennung einer Schwangerschaft erschweren. Bei Verdacht auf eine Schwangerschaft muss ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Im Falle einer bestätigten Schwangerschaft muss die Behandlung abgebrochen werden.
Venöse und arterielle thromboembolische Ereignisse
Bei Patientinnen mit bestehenden oder vorausgegangenen venösen oder arteriellen thromboembolischen Ereignissen sowie bei erhöhtem Risiko für solche Ereignisse (insbesondere bei Vorliegen einer Thrombophilie) ist Ryeqo kontraindiziert.
Die Anwendung von Arzneimitteln, die ein Östrogen und ein Gestagen enthalten, erhöht das Risiko venöser und arterieller Thromboembolien (wie tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, Schlaganfall, Myokardinfarkt) gegenüber Frauen, welche keine solchen Arzneimittel anwenden. Dies gilt insbesondere für Patientinnen mit gleichzeitigem Vorliegen weiterer Risikofaktoren für solche Erkrankungen. Ein erhöhtes Risiko besteht vor allem bei Raucherinnen >35 Jahre sowie bei Adipositas, Fettstoffwechselstörungen, unkontrollierter arterieller Hypertonie oder vorbestehenden Gefässerkrankungen.
Das spezifische Risiko für Ryeqo ist dabei nicht bekannt.
Das Risiko venöser Thromboembolien kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma. In diesen Fällen ist es ratsam, die Anwendung von Ryeqo zu unterbrechen (bei einer geplanten Operation mindestens vier Wochen vorher) und erst zwei Wochen nach vollständiger Mobilisierung wieder aufzunehmen.
Bei Auftreten von Symptomen, welche auf ein thromboembolisches Ereignis hindeuten (wie z.B. unilaterale Schwellung / Schmerzen eines Beines, plötzliche Kurzatmigkeit, plötzliches Taubheitsgefühl oder Schwäche im Gesicht oder in einer Extremität, Thoraxschmerz, etc.), muss Ryeqo umgehend abgesetzt und eine entsprechende Diagnostik eingeleitet werden. Die Patientin muss über die möglichen Anzeichen thromboembolischer Ereignisse aufgeklärt und aufgefordert werden, bei Auftreten solcher Symptome unverzüglich einen Arzt / eine Ärztin zu konsultieren.
Hypertonie
Patientinnen mit unkontrollierter Hypertonie sollten nicht mit Ryeqo behandelt werden.
Sowohl unter Anwendung kombinierter hormonaler Kontrazeptiva als auch unter einer Hormonersatztherapie wurde über einen leichten Blutdruckanstieg berichtet; klinisch relevant erhöhte Werte sind jedoch selten. Ähnliche Befunde wurden auch unter Ryeqo beobachtet. Falls es während der Therapie mit Ryeqo zu einer anhaltenden klinisch relevanten Hypertonie kommt, sollte diese behandelt und das Nutzen-Risiko-Verhältnis für eine Fortführung der Therapie geprüft werden. Falls Ryeqo abgesetzt wird, kann die Behandlung wiederaufgenommen werden, wenn unter einer antihypertensiven Therapie normotensive Werte erzielt werden können.
Andere Lebererkrankungen / Einfluss von Ryeqo auf die Leberfunktion
Bei Vorliegen von Lebererkrankungen ist die Anwendung von Ryeqo kontraindiziert, solange sich die Leberfunktionswerte nicht normalisiert haben. Bei Auftreten eines Ikterus ist die Behandlung abzubrechen.
Gelegentlich wurde unter Ryeqo eine asymptomatische, transiente Transaminasenerhöhung (insbesondere der ALT) im Serum auf mindestens das 3-Fache der Obergrenze des Normbereichs beobachtet. Falls es während der Behandlung mit Ryeqo zu Veränderungen der Leberfunktionswerte kommt, sollte die Behandlung unterbrochen werden, bis sich die Leberwerte wieder normalisiert haben.
Erkrankungen der Gallenblase
Östrogene können die Lithogenität der Galle erhöhen. In epidemiologischen Studien wurde sowohl unter Anwendung kombinierter hormonaler Kontrazeptiva als auch unter einer HRT über ein erhöhtes Risiko für Erkrankungen der Gallenblase (z.B. Cholelithiasis, Cholezystitis) berichtet. Solche Ereignisse wurden in den klinischen Studien auch unter Ryeqo beobachtet. Dies sollte insbesondere bei Patientinnen beachtet werden, welche zusätzlich weitere Risikofaktoren für eine Cholelithiasis aufweisen (wie z.B. Adipositas, Hyperlipidämie).
Weitere Vorsichtsmassnahmen
Bei Patientinnen mit moderat oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion ist die Relugolix-Exposition erhöht (siehe „Pharmakokinetik“). Eine Dosisanpassung ist jedoch nicht erforderlich (siehe „Dosierung/Anwendung“). Es ist nicht bekannt, in welchem Umfang Relugolix bei einer Hämodialyse eliminiert wird.
In den Placebo-kontrollierten Phase III-Studien wurde unter Ryeqo häufiger über Haarausfall bzw. eine Alopezie berichtet als unter Placebo. Es handelte sich dabei nicht um ein spezifisches Muster einer Alopezie, und die Mehrzahl der Patientinnen setzte ihre Studienteilnahme trotz dieser unerwünschten Wirkung fort. Es ist nicht bekannt, ob der Haarverlust nach dem Absetzen von Ryeqo reversibel ist. Trotzdem wird empfohlen, ein Absetzen des Präparates in Erwägung zu ziehen, falls es zu einem klinisch relevanten Haarverlust kommt.
Unter Östrogen-Gestagen-Kombinationen wurde über eine reduzierte Glucosetoleranz berichtet. Die Anpassung einer antidiabetischen Therapie war dabei jedoch im allgemeinen nicht erforderlich. Trotzdem sollte bei Diabetikerinnen der Blutzucker unter Therapie mit Ryeqo sorgfältig überwacht werden, insbesondere während der ersten Behandlungsmonate.
Bei Patientinnen mit vorbestehender (insbesondere familiär bedingter) Hypertriglyceridämie wurde unter Anwendung von Östrogen-Gestagen-Kombinationen in seltenen Fällen über einen starken Anstieg der Plasma-Triglyceride berichtet, welcher mit einem erhöhten Pankreatitis-Risiko einhergeht.
Hilfsstoffe von besonderem Interesse
Ryeqo Filmtabletten enthalten Lactose. Patientinnen mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.