Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik (PK) von Anifrolumab wurde bei erwachsenen Patienten mit SLE nach Gabe von i. v. Dosen im Bereich von 100 bis 1000 mg alle 4 Wochen und bei gesunden Probanden nach einer Einzeldosis untersucht.
An Tag 85 nach den intravenösen Verabreichungen von 300 mg Anifrolumab alle 4 Wochen wurde der Steady State erreicht. Das Kumulationsverhältnis betrug ca. 1,36 für Cmax und 2,49 für Ctrough.
Absorption
Saphnelo wird als intravenöse Infusion verabreicht.
Distribution
Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen betrugen die geschätzten zentralen und peripheren Verteilungsvolumina für Anifrolumab 2,93 l (bei einer interindividuellen Variabilität von VK = 26,9 %) bzw. 3,3 l für einen Patienten mit 69,1 kg Körpergewicht.
Metabolismus
Anifrolumab ist ein Protein, weshalb keine spezifischen Metabolismusstudien durchgeführt wurden.
Saphnelo wird durch Ziel-IFNAR-vermittelten Eliminationsweg und über das retikuloendotheliale System eliminiert, wobei Saphnelo vermutlich durch proteolytische Enzyme, die im Körper weit verbreitet sind, zu kleinen Peptiden und einzelnen Aminosäuren abgebaut wird.
Elimination
Aufgrund der IFNAR1-vermittelten Clearance des Arzneimittels ergab sich eine höhere als dosisproportionale Zunahme der Wirkstoffexposition.
Nach der Verabreichung von Anifrolumab in einer Dosis von 300 mg als intravenöse Infusion alle 4 Wochen betrug die geschätzte typische systemische Clearance (CL) 0,193 l/Tag bei einer interindividuellen Variabilität von VK = 33,0 %. Die mediane CL nimmt im Laufe der Zeit langsam ab, und zwar um 8,4 % nach 1-jähriger Behandlung. Nach Langzeitbeobachtungen erwies sich die Clearance von Anifrolumab in den Behandlungsjahren 2 bis 4 als stabil.
Basierend auf einer Populations-PK-Analyse lagen die Serumkonzentrationen bei 95 % der Patienten etwa 16 Wochen nach der letzten Anifrolumab-Dosis unter der Nachweisgrenze, wenn Anifrolumab ein Jahr lang verabreicht wurde.
Nicht Linearität
Anifrolumab zeigt eine nichtlineare PK mit überproportional erhöhter Exposition im Dosisbereich von 100 mg bis 1000 mg Die PK-Exposition nahm bei Dosen unter 300 mg alle 4 Wochen (empfohlene Dosierung) rascher ab.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Es bestand kein klinisch relevanter Unterschied in der systemischen Clearance in Abhängigkeit von Alter, ethnischer Zugehörigkeit, Region, Geschlecht, IFN-Status oder Körpergewicht, der eine Dosisanpassung erfordern würde.
Leberfunktionsstörungen
Es wurden keine spezifischen klinischen Studien durchgeführt, um den Einfluss einer Leberfunktionsstörung auf Anifrolumab zu untersuchen.
Als monoklonaler IgG1-Antikörper wird Anifrolumab hauptsächlich durch Katabolismus eliminiert und unterliegt vermutlich keinem Metabolismus durch Leberenzyme. Insofern ist es unwahrscheinlich, dass Veränderungen der Leberfunktion die Elimination von Anifrolumab beeinflussen. Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen hatten die Ausgangswerte der Leberfunktionsmarker (ALT und AST ≤2,0 × obere Normgrenze und Gesamtbilirubin) keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Clearance von Anifrolumab.
Nierenfunktionsstörungen
Es wurden keine spezifischen klinischen Studien durchgeführt, um den Einfluss einer Nierenfunktionsstörung auf Anifrolumab zu untersuchen. Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen war die Clearance von Anifrolumab bei SLE-Patienten mit leichter (60–89 ml/min/1,73 m2) und moderater Abnahme der eGFR (30–59 ml/min/1,73 m2) sowie Patienten mit normaler Nierenfunktion (≥90 ml/min/1,73 m2) vergleichbar. SLE-Patienten mit starker Abnahme der eGFR oder terminaler Niereninsuffizienz (< 30 ml/min/1,73 m2) wurden aus den klinischen Studien ausgeschlossen. Anifrolumab wird nicht renal ausgeschieden.
Patienten mit Urin-Protein/Kreatinin-Ratio (UPCR) > 2 mg/mg wurden aus den klinischen Studien ausgeschlossen. Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen hatte eine erhöhte UPCR keinen signifikanten Einfluss auf die Clearance von Anifrolumab.
Ältere Patienten (≥65 Jahre)
Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse hatte das Alter (Bereich: 18 bis 69 Jahre) keinen Einfluss auf die Clearance von Anifrolumab. Es gab 20 Patienten (3 %) im Alter von ≥65 Jahren. Zwischen älteren und jüngeren Patienten, die Anifrolumab in klinischen Studien erhielten, wurden insgesamt keine Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit beobachtet.