Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01BC08
Wirkungsmechanismus
Decitabin (5-Aza-2′-Desoxycytidin) ist ein Analogon des Cytidin-Desoxynukleosids und unterscheidet sich vom Deoxycytidin durch eine C-Substitution in Position 5 des Pryridin-Ringes durch ein Stickstoffatom. Basierend auf dieser Modifikation, inhibiert Decitabin in niedrigen Dosen die DNA-Methyltransferase (DNMT) durch kovalente Bindung zwischen dem Enzym und dem 5-AZA-Cytosin-Ring. Dies führt zur Hypomethylierung von Genpromotoren, was Tumorsuppressorgene reaktivieren und so Zelldifferenzierung und Apoptose herbeiführen kann.
Decitabin wirkt durch kovalente Bindung der DNMT analog einem DNA Schaden direkt zytotoxisch und stimuliert unabhängig von seinem Einbau in die DNA die Ubiquitinierung und damit den Abbau der DNMT via Proteasomen.
Pharmakodynamik
Siehe oben.
Klinische Wirksamkeit
Decitabin wurde in einer offenen, randomisierten multizentrischen Studie der Phase 3 (DACO-016) an Patienten ≥65 Jahre mit neu diagnostizierter de novo oder sekundärer akuter myeloischer Leukämie (AML) gemäss der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation untersucht.
Decitabin (n= 242) 20 mg/m2 i.v. täglich an 5 aufeinander folgenden Tagen alle 4 Wochen wurde mit einer Therapie der Wahl (treatment choice, TC, n= 243) verglichen, wobei die Patienten ausschliesslich supportiv (n= 28, 11,5%) oder mit täglich 20 mg/m2 Cytarabin subkutan an 10 aufeinander folgenden Tagen in Abständen von 4 Wochen (n= 215, 88,5%) behandelt wurden. Das mittlere Alter betrug 73 Jahre. Bei 36 Prozent der Teilnehmer lag Baseline eine Poor-Risk-Zytogenetik vor. Die übrigen Teilnehmer zeigten eine Intermediate-Risk-Zytogenetik.
Das mediane Gesamtüberleben (primärer Endpunkt) betrug bei den mit Decitabin behandelten Patienten 7,7 Monate gegenüber 5,0 Monaten im TC-Arm (Hazard Ratio 0,85; 95% KI: 0,69, 1,04, p= 0,1079). Statistische Signifikanz wurde somit nicht erreicht.
In einer explorativen Analyse, die ein weiteres Jahr mit verlässlichen Überlebensdaten umfasste, konnte für die Wirkung von Decitabin auf das Gesamtüberleben eine klinisch signifikante Verbesserung im Vergleich zum TC-Arm nachgewiesen werden (7,7 Monate bzw. 5,0 Monate, Hazard Ratio = 0,82, 95% KI: 0,68, 0,99, p= 0,0373).
Die Komplettremissionsrate (CR + CRp) war im Decitabin-Arm 17,8% (43/242) im Vergleich zum TC-Arm mit 7,8% (19/243) signifikant besser (p= 0,0011). Der mediane Zeitraum bis zum besten Ansprechen und die mediane Dauer des besten Ansprechens betrug bei den Patienten, die eine CR bzw. CRp erreichten, 4,3 bzw. 8,3 Monate. Das mediane progressionsfreie Überleben war im Decitabin-Arm mit 3,7 Monate signifikant länger verglichen mit dem TC-Arm mit 2.1 Monate Hazard Ratio 0,75 (95% KI: 0,62, 0,91), p= 0,0031.
Kinder und Jugendliche
In einer offenen einarmigen multizentrischen Studie der Phase 1/2 wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Decitabin bei sequenzieller Anwendung mit Cytarabin bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 Monat bis <18 Jahren mit rezidivierter oder refraktärer AML untersucht. In diese Studie wurden insgesamt 17 Patienten aufgenommen, die Decitabin 20 mg/m2 erhielten, von denen 9 Patienten Cytarabin 1 g/m2 und 8 Patienten die maximal verträgliche Dosis von Cytarabin 2 g/m2 erhielten. Alle Patienten brachen die Studienbehandlung vorzeitig ab. Die Gründe für den Behandlungsabbruch umfassten Krankheitsprogression (12 Patienten [70,6%]), Durchführung der Transplantation (3 [17,6%]), Entscheidung des Prüfarztes (1 [5,9%]) und «Sonstige» (1 [5,9%]). Es wurde keine klinisch relevante Anti-Leukämie Aktivität unter Anwendung der sequenziellen Kombination festgestellt.