Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L04AJ08
Wirkungsmechanismus
Iptacopan ist ein proximaler Komplementinhibitor, der an den Faktor B (FB) bindet, um den alternativen Aktivierungsweg selektiv zu hemmen. Die Hemmung von FB verhindert die Aktivität der mit dem alternativen Weg verbundenen C3-Konvertase und die anschliessende Bildung von C5-Konvertase.
Bei PNH wird die intravaskuläre Hämolyse (IVH) durch den nachgeschalteten Membranangriffskomplex (MAC) vermittelt, während die extravaskuläre Hämolyse (EVH) durch die C3b-Opsonisierung erleichtert wird. Iptacopan wirkt proximal im alternativen Weg der Komplementkaskade, um sowohl die C3b-vermittelte EVH als auch die terminal komplementvermittelte IVH zu kontrollieren.
Bei C3G führt eine Überaktivierung des alternativen Komplementwegs zu einer C3-Spaltung innerhalb der Glomeruli, was zu einer C3-Ablagerung und Entzündung führt, die für die Pathogenese von C3G verantwortlich sind und zu Nierenschäden und letztendlich Nierenversagen führen können. Durch die Bindung an Faktor B hemmt Iptacopan selektiv die Wirkung des alternativen Komplementwegs, was zu einer verminderten Spaltung von C3 und einer geringeren C3-Ablagerung in der Niere führt.
Pharmakodynamik
Die Hemmung der Biomarker des alternativen Aktivierungswegs, Wieslab-Assay und Plasma-Bb (Fragment Bb von FB), begann bei gesunden Freiwilligen ≤2 Stunden nach einer einzigen Iptacopan-Dosis.
Bei PNH-Patienten, die gleichzeitig eine Behandlung mit C5-Inhibitoren und zweimal täglich 200 mg Iptacopan erhielten, sanken der Wieslab-Assay und der Bb-Wert im Plasma bei der ersten Beobachtung an Tag 8 gegenüber dem Ausgangswert um 54,1 % bzw. 56,1 %. Bei therapienaiven PNH-Patienten sanken dieselben Biomarker bei der ersten Beobachtung nach vierwöchiger Behandlung mit 200 mg Iptacopan zweimal täglich um 78,4 % bzw. 58,9 % gegenüber dem Ausgangswert.
Bei PNH-Patienten, die gleichzeitig eine Behandlung mit C5-Inhibitoren und zweimal täglich 200 mg Iptacopan erhielten, betrug die durchschnittliche Grösse der PNH-Klone der roten Blutkörperchen (RBC) zu Beginn 54,8 % und stieg nach 13 Wochen auf 89,2 %; der Anteil der PNH-RBC vom Typ II + III mit C3-Ablagerungen betrug zu Beginn 12,4 % und sank nach 13 Wochen auf 0,2 %. Bei nicht behandelten PNH-Patienten lag die durchschnittliche Grösse der PNH-Erythrozytenklone zu Beginn der Behandlung bei 49,1 % und stieg nach 12 Wochen auf 91,1 % an; die Anzahl der PNH-Erythrozyten vom Typ II + III mit C3-Ablagerungen war in dieser Population aufgrund der vorherrschenden IVH vernachlässigbar.
Iptacopan senkt die LDH-Werte im Serum. Bei PNH-Patienten, die zuvor mit Eculizumab behandelt worden waren, erreichten alle Patienten, die mit Iptacopan 200 mg zweimal täglich behandelt wurden, nach 13 Wochen eine Senkung der LDH-Werte auf das < 1,5-Fache der Obergrenze des Normalbereichs (ULN) und behielten diese Wirkung bis zum Ende der Studie bei. Bei nicht vorbehandelten PNH-Patienten senkte Iptacopan 200 mg zweimal täglich den LDH-Wert im Vergleich zum Ausgangswert nach 12 Wochen um > 60 % und behielt diese Wirkung bis zum Ende der Studie bei.
Bei Patientinnen und Patienten mit C3G stieg der mittlere Serum-C3-Spiegel im Vergleich zum Ausgangswert an Tag 14 der Iptacopan-Behandlung um 249 %, was auf eine Hemmung der pathologischen C3-Spaltung hindeutet. Das plasmalösliche C5b-9 (auch als Membranangriffskomplex (MAC) bekannt) und das urinlösliche C5b-9 sanken bei der ersten Beobachtung an Tag 30 der Behandlung mit Iptacopan 200 mg zweimal täglich um 71,8 % bzw. 92,1 % gegenüber dem Ausgangswert. Der Effekt hielt über den Beobachtungszeitraum von 6 Monaten an. Bei Patientinnen und Patienten mit rezidivierender C3G nach Nierentransplantation erreichte der mittlere C3-Serumspiegel den Normalbereich durch Verdopplung gegenüber dem Ausgangswert bis Tag 28 der Iptacopan-Behandlung und blieb während der Nachbeobachtungszeit von bis zu 39 Monaten stabil. Es wurde auch eine Verringerung der glomerulären C3 Ablagerung anhand der Veränderung des C3-Ablagerungsscores bei Patienten und Patientinnen mit nativer Niere und rezidivierendem C3G nach Nierentransplantation beobachtet.
Elektrophysiologie des Herzens
In einer klinischen QTc-Studie an gesunden Probanden zeigten einzelne supra-therapeutische Iptacopan-Dosen von bis zu 1'200 mg (die eine mehr als 4-Fache Spitzenkonzentration gegenüber der 2 mal täglichen 200 mg Dosierung ergaben) keine Auswirkungen auf die kardiale Repolarisation oder das QT-Intervall.
Klinische Wirksamkeit
Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH)
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Iptacopan bei erwachsenen Patienten mit PNH wurde in einer multizentrischen, offenen, komparatorisch kontrollierten 24-wöchigen Phase-3-Studie untersucht (APPLY-PNH; NCT04558918).
An der APPLY-PNH-Studie nahmen erwachsene PNH-Patienten teil, die eine Restanämie (Hämoglobin < 10 g/dl) aufwiesen, obwohl sie vor der Randomisierung mindestens sechs Monate lang mit einem stabilen Therapieschema mit C5-Inhibitoren (entweder Eculizumab oder Ravulizumab) behandelt worden waren.
Siebenundneunzig Patienten wurden im Verhältnis 8:5 randomisiert und erhielten entweder Iptacopan 200 mg zweimal täglich oral (n = 62) oder eine Behandlung mit C5-Inhibitoren (Eculizumab n = 23 oder Ravulizumab n = 12) während der gesamten Dauer des 24-wöchigen randomisierten kontrollierten Zeitraums (RCP). Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach vorheriger Behandlung mit C5-Inhibitoren und Transfusionsanamnese innerhalb der letzten 6 Monate. Nach Abschluss des 24wöchigen RCP wurde allen Patienten die Möglichkeit gegeben, in eine 24wöchige Behandlungsverlängerung aufgenommen zu werden und eine Iptacopan -Monotherapie zu erhalten. Anschliessend konnten die Patienten an einer separaten Langzeitverlängerungsstudie teilnehmen.
Die demografischen Daten und die krankheitsbezogenen Merkmale zu Studienbeginn waren im Allgemeinen zwischen den Behandlungsgruppen ausgewogen (siehe Tabelle 2).
Während des RCP brach eine Patientin in der Iptacopan-Gruppe die Behandlung aufgrund einer Schwangerschaft ab; in der C5-Inhibitor-Gruppe brachen keine Patienten die Behandlung ab.
Tabelle 2 Demografische Daten und Merkmale der Patienten bei Studienbeginn in der APPLY- PNH-Studie

Die Feststellung der Wirksamkeit basierte auf zwei primären Endpunkten, die die Überlegenheit von Iptacopan gegenüber C5-Inhibitoren bei der Erzielung eines hämatologischen Ansprechens nach einer 24wöchigen Behandlung ohne die Notwendigkeit einer Transfusion belegen sollten. Dazu wurde der Anteil der Patienten bewertet, die ein Ansprechen zeigten: 1) Anstieg der Hämoglobinwerte um ≥2 g/dl gegenüber dem Ausgangswert (Verbesserung des Hämoglobinwerts) und/oder 2) stabilisierter Hämoglobinwert von ≥12 g/dl. Zu den sekundären Endpunkten gehörten die Transfusionsvermeidung, die Veränderung der Hämoglobinwerte gegenüber dem Ausgangswert, die Veränderung des FACIT-Fatigue-Scores gegenüber dem Ausgangswert, das Auftreten einer klinischen Durchbruchhämolyse und die Veränderung der absoluten Retikulozytenzahl gegenüber dem Ausgangswert.
Iptacopan war der Behandlung mit C5-Inhibitoren überlegen, mit einem signifikanten Unterschied in der Ansprechrate von 80,3 % (82,2 % vs. 2 %) bei der Verbesserung der Hämoglobinwerte (anhaltender Anstieg der Hämoglobinwerte ≥2 g/dl gegenüber dem Ausgangswert) und 67 % (68,8 % vs. 1,8 %) bei einem stabilisierten Hämoglobinwert von ≥12 g/dl ohne Notwendigkeit einer Erythrozyten-Transfusion für beide primären Endpunkte nach 24 Wochen Behandlung (p < 0,0001) (siehe Tabelle 3).
Iptacopan erwies sich im Vergleich zur Anti-C5-Gruppe bei einigen klinisch relevanten sekundären Endpunkten als statistisch überlegen: bei der Transfusionsvermeidungsrate mit einer Behandlungsdifferenz von 68,9 % (94,8 % gegenüber 25,9 % (p<0,0001)) und bei der Veränderung des Hämoglobinspiegels gegenüber dem Ausgangswert (Behandlungsdifferenz von +3,66 g/dL; p<0,0001). Der Behandlungseffekt von Iptacopan ist auch bei den Werten für die funktionelle Bewertung der Therapie chronischer Krankheiten (FACIT) und den absoluten Retikulozytenzahlen (ARCs) (Behandlungsunterschied von -116,2x109/L; p<0,0001) zu beobachten. Der Behandlungseffekt von Iptacopan auf das Hämoglobin wurde bereits ab dem 7. Tag festgestellt und hielt während der Studie an.
Tabelle 3 Wirksamkeitsergebnisse für den 24-wöchigen randomisierten Behandlungszeitraum in der APPLY-PNH-Studie

Die Ergebnisse für die primären Endpunkte waren in allen untersuchten vordefinierten Untergruppen konsistent.
Komplement-3-Glomerulopathie
APPEAR-C3G
In APPEAR-C3G, einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie, nahmen 74 erwachsene Patienten mit durch Biopsie bestätigter C3G, UPCR von ≥1 g/g und einer eGFR von ≥30 ml/min/1,73 m2 teil.
Die Patienten wurden randomisiert (1:1) und erhielten entweder Iptacopan 200 mg oral zweimal täglich (n = 38) oder ein Placebo (n = 36) über einen Zeitraum von 6 Monaten, gefolgt von einem 6-monatigen offenen Behandlungszeitraum, in dem die Patienten Iptacopan 200 mg oral zweimal täglich erhielten. 73 Patienten beendeten den offenen Behandlungszeitraum.
Die Patienten erhielten eine stabile, maximal verträgliche Dosis eines Renin-Angiotensin-System-(RAS)-Hemmers. Die Randomisierung wurde danach stratifiziert, ob die Patienten eine begleitende immunsuppressive Therapie (d.h. Kortikosteroide und/oder Mycophenolatmofetil/-Natrium (MMF/MPS)) erhielten oder nicht. Alle diese Therapien (d.h. RAS-Inhibitoren, Kortikosteroide und MMF/MPS) mussten 90 Tage vor der Randomisierung und während der gesamten Studie in stabilen Dosen verabreicht werden.
Die Patienten mussten gegen Neisseria meningitidis und Streptococcus pneumoniae geimpft sein; ausserdem wurde ihnen eine Impfung gegen Haemophilus influenzae Typ B empfohlen. Wenn ein Patient noch nicht geimpft worden war oder eine Auffrischungsimpfung erforderlich war, wurde die Impfung spätestens 2 Wochen vor der ersten Dosis durchgeführt. Wurde die Iptacopan-Behandlung früher als 2 Wochen nach der Impfung eingeleitet, wurde eine Prophylaxe mit Antibiotika gegeben.
Zu Baseline hatten die Patienten ein Durchschnittsalter (Standardabweichung [SD]) von 26,1 (10,4) Jahren (Spanne 18-52) bzw. 29,8 (10,8) Jahren (Spanne 18-60) in der Iptacopan- bzw. Placebogruppe. Zum Zeitpunkt der C3G-Diagnose waren 40 % (Iptacopan) und 17 % (Placebo) der Patienten < 18 Jahre alt. 29 % (Iptacopan) bzw. 44 % (Placebo) der Patienten waren weiblich. Der geometrische Mittelwert der UPCR betrug 3,33 g/g bzw. 2,58 g/g in der Iptacopan- bzw. Placebogruppe. Der mittlere modellierte vorangegangene eGFR-Slope vor der Randomisierung betrug -10,75 bzw. -7,64 ml/min/1,73 m2 pro Jahr in der Iptacopan- bzw. Placebo-Gruppe. Die mittlere (SD) eGFR betrug 89,3 (35,2) ml/min/1,73 m2 bzw. 99,2 (26,9) ml/min/1,73 m2 in der Iptacopan- bzw. Placebogruppe. Als Subtypen traten C3-Glomerulonephritis (C3GN) bei 68 % (Iptacopan) bzw. 89 % (Placebo) der Patienten und Dense Deposit Disease (DDD) bei 23,7 % (Iptacopan) bzw. 2,8 % (Placebo) auf. Eine stabile Dosis einer immunsuppressiven Therapie mit Kortikosteroiden und/oder MMF/MPS wurde bei 42 % (Iptacopan) und 47 % (Placebo) der Patienten eingesetzt.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die prozentuale Veränderung des 24-Stunden-UPCR im Vergleich zum Ausgangswert nach 6-monatiger Behandlung.
Iptacopan war Placebo überlegen, mit einer statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Verringerung des 24-Stunden-UPCR um 35,1 % (95% CI: 13.8%, 51.1%, 1-seitiger p-Wert=0.0014) gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu Placebo nach 6-monatiger Behandlung (-30,2 % und +7,6 % für Iptacopan bzw. Placebo).
Der Effekt von Iptacopan auf die 24-Stunden-UPCR hielt bis 12 Monate an (−40,0 % gegenüber Baseline). Bei Patienten, die während des 6-monatigen offenen Behandlungszeitraums von Placebo auf Iptacopan umgestellt wurden, verringerte sich die 24-Stunden-UPCR von Monat 6 bis Monat 12 um 31,0 %. Die UPCR-Kurve des ersten Morgenurins [first morning void, FMV] wird in Abbildung 1 beschrieben.In einer Post-hoc-Analyse wurde durch die Behandlung mit Iptacopan der Anteil der Patienten mit Proteinurie im nephrotischen Bereich (definiert als UPCR ≥3 g/g) im Vergleich zum Ausgangswert erheblich verringert. Der Prozentsatz der Patienten mit Proteinurie im nephrotischen Bereich sank von 55,3 % zu Studienbeginn auf 31,6 % und 36,8 % in der Iptacopan-Gruppe nach 6 bzw. 12 Monaten. Der Prozentsatz der Patienten, die Placebo zugeteilt waren und bei denen eine Proteinurie im nephrotischen Bereich festgestellt wurde, stieg von 30,6 % bei Studienbeginn auf 41,7 % in Monat 6. Nach dem Wechsel zur Iptacopan-Behandlung sank der Prozentsatz der nephrotischen Patienten nach 12 Monaten auf 27,8 %.
Abbildung 1 Geometrische mittlere prozentuale Veränderung des FMV-UPCR von Studienbeginn bis Monat 12 (APPEAR-C3G)

Nach einer 6-monatigen Behandlung mit Iptacopan kam es im Vergleich zum Ausgangswert zu keiner Verschlechterung der eGFR. Die mittlere Veränderung der eGFR im Vergleich zum Ausgangswert betrug +1,30 mL/min/1,73 m2 für Iptacopan und -0,86 mL/min/1,73 m2 für Placebo. Nach 12 Monaten betrug die mittlere Veränderung der eGFR gegenüber dem Ausgangswert +0,44 mL/min/1,73 m2 (95% CI: -3,76, 4,64) in der Iptacopan-Gruppe.
Die Wirksamkeit von Iptacopan bei Erwachsenen mit C3G wurde durch eine offene Phase-II-Studie (X2202) bei Patienten mit C3G mit nativer Niere (N=16) und bei Patienten mit rezidivierendem C3G nach Nierentransplantation (N=11) über 3 Monate belegt. 26 Patienten wurden in eine Roll-over-Verlängerungsstudie aufgenommen, in der sie bis zu 39 Monate lang Iptacopan erhielten.
Die durchschnittliche UPCR und eGFR blieben bei 16 Patienten mit C3G mit nativer Niere während der gesamten Studie stabil. Von den 10 Patienten mit rezidivierendem C3G nach Nierentransplantation schieden 2 aufgrund einer Verschlechterung der Nierenfunktion aus. Bei den anderen 8 Patienten mit rezidivierendem C3G blieben eGFR und UPCR bis zum Ende des Beobachtungszeitraums (bis zu 48 Monate) im Wesentlichen konstant.