Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L04AJ08
Wirkungsmechanismus
Iptacopan ist ein proximaler Komplementinhibitor, der an den Faktor B (FB) bindet, um den alternativen Aktivierungsweg selektiv zu hemmen. Die Hemmung von FB verhindert die Aktivität der mit dem alternativen Weg verbundenen C3-Konvertase und die anschliessende Bildung von C5-Konvertase.
Bei PNH wird die intravaskuläre Hämolyse (IVH) durch den nachgeschalteten Membranangriffskomplex (MAC) vermittelt, während die extravaskuläre Hämolyse (EVH) durch die C3b-Opsonisierung erleichtert wird. Iptacopan wirkt proximal im alternativen Weg der Komplementkaskade, um sowohl die C3b-vermittelte EVH als auch die terminal komplementvermittelte IVH zu kontrollieren.
Pharmakodynamik
Die Hemmung der Biomarker des alternativen Aktivierungswegs, Wieslab-Assay und Plasma-Bb (Fragment Bb von FB), begann bei gesunden Freiwilligen ≤2 Stunden nach einer einzigen Iptacopan-Dosis.
Bei PNH-Patienten, die gleichzeitig eine Behandlung mit C5-Inhibitoren und zweimal täglich 200 mg Iptacopan erhielten, sanken der Wieslab-Assay und der Bb-Wert im Plasma bei der ersten Beobachtung an Tag 8 gegenüber dem Ausgangswert um 54,1 % bzw. 56,1 %. Bei therapienaiven PNH-Patienten sanken dieselben Biomarker bei der ersten Beobachtung nach vierwöchiger Behandlung mit 200 mg Iptacopan zweimal täglich um 78,4 % bzw. 58,9 % gegenüber dem Ausgangswert.
Bei PNH-Patienten, die gleichzeitig eine Behandlung mit C5-Inhibitoren und zweimal täglich 200 mg Iptacopan erhielten, betrug die durchschnittliche Grösse der PNH-Klone der roten Blutkörperchen (RBC) zu Beginn 54,8 % und stieg nach 13 Wochen auf 89,2 %; der Anteil der PNH-RBC vom Typ II + III mit C3-Ablagerungen betrug zu Beginn 12,4 % und sank nach 13 Wochen auf 0,2 %. Bei nicht behandelten PNH-Patienten lag die durchschnittliche Grösse der PNH-Erythrozytenklone zu Beginn der Behandlung bei 49,1 % und stieg nach 12 Wochen auf 91,1 % an; die Anzahl der PNH-Erythrozyten vom Typ II + III mit C3-Ablagerungen war in dieser Population aufgrund der vorherrschenden IVH vernachlässigbar.
Iptacopan senkt die LDH-Werte im Serum. Bei PNH-Patienten, die zuvor mit Eculizumab behandelt worden waren, erreichten alle Patienten, die mit Iptacopan 200 mg zweimal täglich behandelt wurden, nach 13 Wochen eine Senkung der LDH-Werte auf das < 1,5-Fache der Obergrenze des Normalbereichs (ULN) und behielten diese Wirkung bis zum Ende der Studie bei. Bei nicht vorbehandelten PNH-Patienten senkte Iptacopan 200 mg zweimal täglich den LDH-Wert im Vergleich zum Ausgangswert nach 12 Wochen um > 60 % und behielt diese Wirkung bis zum Ende der Studie bei.
Elektrophysiologie des Herzens
In einer klinischen QTc-Studie an gesunden Probanden zeigten einzelne supra-therapeutische Iptacopan-Dosen von bis zu 1'200 mg (die eine mehr als 4-Fache Spitzenkonzentration gegenüber der 2 mal täglichen 200 mg Dosierung ergaben) keine Auswirkungen auf die kardiale Repolarisation oder das QT-Intervall.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Iptacopan bei erwachsenen Patienten mit PNH wurde in einer multizentrischen, offenen, komparatorisch kontrollierten 24-wöchigen Phase-3-Studie untersucht (APPLY-PNH; NCT04558918).
An der APPLY-PNH-Studie nahmen erwachsene PNH-Patienten teil, die eine Restanämie (Hämoglobin < 10 g/dl) aufwiesen, obwohl sie vor der Randomisierung mindestens sechs Monate lang mit einem stabilen Therapieschema mit C5-Inhibitoren (entweder Eculizumab oder Ravulizumab) behandelt worden waren.
Siebenundneunzig Patienten wurden im Verhältnis 8:5 randomisiert und erhielten entweder Iptacopan 200 mg zweimal täglich oral (n = 62) oder eine Behandlung mit C5-Inhibitoren (Eculizumab n = 23 oder Ravulizumab n = 12) während der gesamten Dauer des 24-wöchigen randomisierten kontrollierten Zeitraums (RCP). Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach vorheriger Behandlung mit C5-Inhibitoren und Transfusionsanamnese innerhalb der letzten 6 Monate. Nach Abschluss des 24wöchigen RCP wurde allen Patienten die Möglichkeit gegeben, in eine 24wöchige Behandlungsverlängerung aufgenommen zu werden und eine Iptacopan -Monotherapie zu erhalten. Anschliessend konnten die Patienten an einer separaten Langzeitverlängerungsstudie teilnehmen.
Die demografischen Daten und die krankheitsbezogenen Merkmale zu Studienbeginn waren im Allgemeinen zwischen den Behandlungsgruppen ausgewogen (siehe Tabelle 2).
Während des RCP brach eine Patientin in der Iptacopan-Gruppe die Behandlung aufgrund einer Schwangerschaft ab; in der C5-Inhibitor-Gruppe brachen keine Patienten die Behandlung ab.
Tabelle 2 Demografische Daten und Merkmale der Patienten bei Studienbeginn in der APPLY- PNH-Studie

Die Feststellung der Wirksamkeit basierte auf zwei primären Endpunkten, die die Überlegenheit von Iptacopan gegenüber C5-Inhibitoren bei der Erzielung eines hämatologischen Ansprechens nach einer 24wöchigen Behandlung ohne die Notwendigkeit einer Transfusion belegen sollten. Dazu wurde der Anteil der Patienten bewertet, die ein Ansprechen zeigten: 1) Anstieg der Hämoglobinwerte um ≥2 g/dl gegenüber dem Ausgangswert (Verbesserung des Hämoglobinwerts) und/oder 2) stabilisierter Hämoglobinwert von ≥12 g/dl. Zu den sekundären Endpunkten gehörten die Transfusionsvermeidung, die Veränderung der Hämoglobinwerte gegenüber dem Ausgangswert, die Veränderung des FACIT-Fatigue-Scores gegenüber dem Ausgangswert, das Auftreten einer klinischen Durchbruchhämolyse und die Veränderung der absoluten Retikulozytenzahl gegenüber dem Ausgangswert.
Iptacopan war der Behandlung mit C5-Inhibitoren überlegen, mit einem signifikanten Unterschied in der Ansprechrate von 80,3 % (82,2 % vs. 2 %) bei der Verbesserung der Hämoglobinwerte (anhaltender Anstieg der Hämoglobinwerte ≥2 g/dl gegenüber dem Ausgangswert) und 67 % (68,8 % vs. 1,8 %) bei einem stabilisierten Hämoglobinwert von ≥12 g/dl ohne Notwendigkeit einer Erythrozyten-Transfusion für beide primären Endpunkte nach 24 Wochen Behandlung (p < 0,0001) (siehe Tabelle 3).
Iptacopan erwies sich im Vergleich zur Anti-C5-Gruppe bei einigen klinisch relevanten sekundären Endpunkten als statistisch überlegen: bei der Transfusionsvermeidungsrate mit einer Behandlungsdifferenz von 68,9 % (94,8 % gegenüber 25,9 % (p<0,0001)) und bei der Veränderung des Hämoglobinspiegels gegenüber dem Ausgangswert (Behandlungsdifferenz von +3,66 g/dL; p<0,0001). Der Behandlungseffekt von Iptacopan ist auch bei den Werten für die funktionelle Bewertung der Therapie chronischer Krankheiten (FACIT) und den absoluten Retikulozytenzahlen (ARCs) (Behandlungsunterschied von -116,2x109/L; p<0,0001) zu beobachten. Der Behandlungseffekt von Iptacopan auf das Hämoglobin wurde bereits ab dem 7. Tag festgestellt und hielt während der Studie an.
Tabelle 3 Wirksamkeitsergebnisse für den 24-wöchigen randomisierten Behandlungszeitraum in der APPLY-PNH-Studie

Die Ergebnisse für die primären Endpunkte waren in allen untersuchten vordefinierten Untergruppen konsistent.