Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Anwendung erreichten die Plasmakonzentrationen von Iptacopan etwa 2 Stunden nach der Einnahme ihren Höhepunkt. Bei der empfohlenen Dosierung von 200 mg zweimal täglich wird der Steady-State in etwa 5 Tagen mit einer geringen Kumulation (1,4-fach) erreicht. Die Cmax und die AUC-Daten aus einer Studie zur Wirkung von Nahrungsmitteln, bei der gesunden Freiwilligen nüchtern oder in Verbindung mit einer fettreichen Mahlzeit Iptacopan verabreicht wurde, zeigten, dass die Exposition gegenüber Iptacopan durch Nahrungsmittel nicht beeinflusst wird (siehe Dosierung/Anwendung).
Distribution
Iptacopan zeigte eine konzentrationsabhängige Plasmaproteinbindung aufgrund der Bindung an FB im systemischen Kreislauf. Iptacopan war zu 75 % bis 93 % in vitro bei den relevanten klinischen Plasmakonzentrationen proteingebunden. Nach zweimal täglicher Verabreichung von Iptacopan 200 mg betrug das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady-State etwa 288L.
Metabolismus
Der Metabolismus ist ein dominierender Ausscheidungsweg für Iptacopan, wobei etwa 50 % der Dosis oxidativ verstoffwechselt werden. Der Metabolismus von Iptacopan umfasst N- Desalkylierung und O-Desethylierung, Oxidation und Dehydrierung, die hauptsächlich von CYP2C8 (98 %) und in geringem Masse von CYP2D6 (2 %) gesteuert werden. Die Glucuronidierung (UGT1A1, UGT1A3 und UGT1A8) spielt eine untergeordnete Rolle in der Verstoffwechselung. Im Plasma war Iptacopan die Hauptkomponente, die 83 % der AUC 0-48 Std. ausmachte. Zwei Acylglucuronide waren die einzigen Metaboliten, die im Plasma nachgewiesen wurden und mit 8 % und 5 % der AUC 0-48 Std. geringfügig waren. Die Metaboliten von Iptacopan gelten nicht als pharmakologisch aktiv.
Elimination
In einer Studie am Menschen wurde nach einer oralen Einzeldosis von 100 mg [14C] Iptacopan eine mittlere Gesamtausscheidung der Radioaktivität (Iptacopan und Metaboliten) von 71,5 % mit den Fäzes und 24,8 % mit dem Urin erreicht, was einer mittleren Gesamtausscheidung von ≥96 % der Dosis entspricht. Im Einzelnen wurden 17,9 % der Dosis als Muttersubstanz Iptacopan mit dem Urin und 16,8 % mit den Fäzes ausgeschieden. Die Clearance von Iptacopan im Steady-State beträgt 7,96 l/h nach Verabreichung von Iptacopan 200 mg zweimal täglich. Die Halbwertszeit (t1/2) von Iptacopan im Steady-State beträgt etwa 25 Stunden nach Verabreichung von Iptacopan 200 mg zweimal täglich.
Linearität/Nicht-Linearität
Bei einer Dosierung zwischen 25 mg und 200 mg zweimal täglich war die Pharmakokinetik von Iptacopan insgesamt unterhalb der Dosisproportionalität. Die Dosen von 100 mg und 200 mg nahm die Exposition von Iptacopan ungefähr dosisproportional. zu. Die Nichtlinearität wurde in erster Linie auf die sättigbare Bindung von Iptacopan an seinen Ziel-FB im Plasma zurückgeführt.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Anhand der Daten von 234 Patienten wurde eine populationsbezogene pharmakokinetische (PK) Analyse durchgeführt. Alter (18 – 84 Jahre), Körpergewicht (34.9 bis 120 kg), eGFR (27.45 bis 142.76 mL/min/1.73 m2), ethnische Zugehörigkeit und Geschlecht hatten keinen signifikanten Einfluss auf die PK von Iptacopan. Studien, die asiatische Probanden einschlossen, zeigten, dass die PK von Iptacopan ähnlich wie bei weissen Probanden war.
Leberfunktionsstörungen
Basierend auf einer Studie an Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung wurde eine vernachlässigbare Auswirkung auf die Gesamtexposition (gebunden und ungebunden) von Iptacopan beobachtet. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A, n = 8) wurde ein etwa 1,04-facher Anstieg von Iptacopan Cmax beobachtet, während bei Patienten mit mittelschwerer (Child-Pugh B, n = 8) oder schwerer (Child-Pugh C, n = 6) Leberfunktionsstörung keine Veränderungen festgestellt wurden. Der Anstieg der AUCinf bei Patienten mit leichter und schwerer Leberfunktionsstörung betrug das 1,03-Fache, während es bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung keine Veränderung gab.
Die Cmax von ungebundenem Iptacopan stieg um das 1,4-, 1,7- und 2,1-fache, die AUCinf von ungebundenem Iptacopan stieg um das 1,5-, 1,6- und 3,7-fache bei Patienten mit leichter, mittlerer bzw. schwerer Leberfunktionsstörung.
Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Nierenfunktionsstörungen
Nur 17,9 % von Iptacopan wurden im Urin als Muttersubstanz ausgeschieden. Die Niere ist daher ein untergeordneter Ausscheidungsweg. Die Auswirkungen von Nierenfunktionsstörungen auf die Clearance von Iptacopan wurden anhand einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse bewertet. Es gab keine klinisch relevanten Unterschiede in der Clearance von Iptacopan zwischen Patienten mit normaler Nierenfunktion und Patienten mit leichter (eGFR 60 bis < 90 ml/min/1,73m2) oder mittelschwerer (eGFR 30 bis < 60 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung, und es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»). Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen oder Dialysepatienten sind nicht untersucht worden.