Pharmakokinetik

Bei Verabreichung via kontinuierlicher intravenöser Infusion erreicht die Landiolol-Konzentration im Blut etwa 15 Minuten nach Beginn der Verabreichung Steady-State Werte. Ein Gleichgewicht kann auch schneller erreicht werden (bis zu 2-5 Minuten) mit einem Schema, das eine höhere Anfangsdosis beinhaltet, die für 1 Minute verabreicht wird, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion mit geringerer Dosis.
Absorption
Bei gesunden Probanden lag die mittlere Höchstkonzentration von Landiolol im Plasma bei 0,294 µg/kg/ml nach einer einzelnen Bolus-Verabreichung von 100 µg/kg KG Landiolol. Die entsprechenden Plasmaspiegel im Steady-State nach 2 Stunden-Infusionen von 10, 20 und 40 µg/kg KG/min betrugen 0,2, 0,4 bzw. 0,8 µg/kg/ml.
In einer Studie an Patienten mit Vorhofflimmern oder Vorhofflattern erhielt eine Gruppe bis zu 190 Minuten lang Dosen von 40 µg/kg KG/min ohne Dosissteigerung; danach lagen die höchsten Plasmaspiegel im Bereich von 0,52 bis 1,77 µg/kg/ml. In der Studiengruppe, die 14 bis 174 Minuten lang steigende Dosen bis 80 Mikrogramm/kg/min erhielt, lagen die höchsten beobachteten Plasmaspiegel im Bereich von 1,51 bis 3,33 µg/kg/ml.
Aufgrund der molekularen Eigenschaften von Landiolol (geringes Molekulargewicht von circa 0,5 kDa und geringe Proteinbindungskapazität) ist keine signifikante Reabsorption durch aktiven Transport durch die Nieren-Aufnahmetransporter OAT1, OAT3 oder OCT2 zu erwarten.
Distribution
Das Verteilungsvolumen von Landiolol betrug 0,3 l/kg – 0,4 l/kg nach einer einzelnen Bolusverabreichung von 100 – 300 µg/kg KG oder während einer Landiolol-Infusion von 20 – 80 µg/kg KG/min im Steady-State.
Die Proteinbindung von Landiolol ist gering (<10%) und von der Dosis abhängig.
Metabolismus
Landiolol wird per Hydrolyse des Esterrests von Landiolol verstoffwechselt. In vitro und in vivo Daten deuten darauf hin, dass Landiolol hauptsächlich im Plasma durch Pseudocholinesterasen und Carboxylesterasen metabolisiert wird. Bei der Hydrolyse wird ein Ketal (die alkoholische Komponente) frei, das weiter in Glycerol und Aceton und die Carbonsäurekomponente (Metabolit M1) aufgespalten wird, die danach eine Beta-Oxidation durchläuft und Metabolit M2 (eine substituierte Benzoesäure) bildet. Die Beta-1-Adrenorezeptor-blockierende Aktivität der Landiolol-Metaboliten M1 und M2 beträgt 1/200 oder weniger der Ausgangsverbindung, was unter Berücksichtigung der maximal empfohlenen Landiolol-Dosis auf einen vernachlässigbaren Effekt auf die Pharmakodynamik hinweist.
Weder Landiolol noch die Metaboliten M1 und M2 zeigten in vitro einen hemmenden Effekt auf die Stoffwechselaktivität verschiedener Zytochrom-P450 molekularer Spezies (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4). Der Zytochrom-P450 Gehalt war bei Ratten nach wiederholter intravenöser Verabreichung von Landiolol nicht beeinflusst. Es gibt keine Daten zu einer möglichen Wirkung von Landiolol oder seiner Metaboliten auf die CYP P450 Induktion oder zeitabhängige Hemmung.
Elimination
Beim Menschen ist der Haupteliminationsweg von Landiolol über den Urin. Nach einer intravenösen Verabreichung werden innerhalb von 4 Stunden circa 75% der verabreichten Dosis (54,4% als Metabolit M1 und 11,5% als Metabolit M2) ausgeschieden. Der Hauptexkretions-/Ausscheidungsweg von Landiolol ist über den Urin, mit einer Urinausscheidungsgeschwindigkeit für Landiolol und seine Hauptmetaboliten M1 und M2 von >99% innerhalb von 24 Stunden.
Die Gesamtkörper-Clearance von Landiolol betrug 66,1 ml/kg/min nach einer einzelnen Landiolol Bolusverabreichung von 100 µg/kg, und 57 ml/kg/min im Steady-State nach einer 20 Stunden kontinuierlichen Landiolol Infusion von 40 Mikrogramm/kg/min.
Die Eliminationshalbwertszeit von Landiolol betrug 3,20 Minuten nach einer einzelnen Landiolol Bolusverabreichung von 100 Mikrogramm/kg und 4,52 Minuten nach einer 20 Stunden kontinuierlichen Landiolol Infusion von 40 Mikrogramm/kg/min.
Linearität/Nicht Linearität
Landiolol zeigte über die Bandbreite der empfohlenen Dosen ein lineares pharmakokinetisches - pharmakodynamisches (Konzentration - Effekt) Verhältnis.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die Auswirkungen der Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Landiolol wurden bei sechs Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (5 Patienten Child-Pugh-Klasse A, ein Patient Child-Pugh-Klasse B, mittlere Plasmacholinesterasewerte -62%) und sechs gesunden Probanden untersucht. Patienten mit einer Leberfunktionsstörung zeigten eine Verringerung vom Verteilungsvolumen von Landiolol und eine Erhöhung der Landiolol-Plasmawerte um 40%. Die Halbwertszeit und die Elimination des Arzneimittels unterscheiden sich nicht von denen gesunder Erwachsener.
Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung wurde nicht untersucht.
Kaukasische und asiatische Bevölkerung
Es wurden keine wesentlichen Unterschiede bei der Pharmakokinetik von Landiolol zwischen der kaukasischen und japanischen Bevölkerung beobachtet.