Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von intravenös verabreichtem Difelikefalin wurden an 319 gesunden Teilnehmern und 115 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, davon 91 unter Hämodialyse, untersucht. Das pharmakokinetische Profil bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung war vergleichbar mit dem von gesunden Teilnehmern. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz war die Gesamtkörper-Clearance von Difelikefalin jedoch reduziert und die Plasmakonzentrationen blieben relativ konstant, bis der Wirkstoff während der Dialyse eliminiert wurde.
Absorption
Nicht zutreffend.
Distribution
Die Plasmaproteinbindung von Difelikefalin ist gering bis mässig. Sie liegt zwischen 24 und 32% und bleibt von Nierenfunktionsstörungen unbeeinträchtigt. Das mittlere Distributionsvolumen im Steady-State lag zwischen 145 und 189 ml/kg bei gesunden Teilnehmern und zwischen 214 und 301 ml/kg bei Hämodialyse-Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Pruritus.
Metabolismus
Difelikefalin ist kein Substrat von CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4.
Elimination
Bei gesunden Teilnehmern ist der primäre Eliminationsweg für Difelikefalin über die Niere, wobei etwa 81% der Dosis mit dem Urin im Vergleich zu 11% mit dem Stuhl ausgeschieden werden. Die mittlere Gesamt-Clearance bewegte sich zwischen 54 und 71 ml/h/kg und die mittlere Halbwertszeit zwischen 2 und 3 Stunden. Im Gegensatz dazu erfolgte die Elimination bei niereninsuffizienten Hämodialyse-Patienten überwiegend über den Stuhl, in dem im Durchschnitt ca. 59% der Dosis nachgewiesen wurden; ca. 19% wurden im Dialysat zurückgewonnen und ca. 11% wurden im Urin gefunden. Im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Nierenfunktion verringerte sich die mittlere Gesamt-Clearance und erhöhte sich die Halbwertszeit um das 10-Fache mit Werten von 5,3 bis 7,5 ml/h/kg bzw. 23 bis 31 Stunden. Nach Verabreichung von radioaktiv markiertem Wirkstoff machte die Muttersubstanz >99% der zirkulierenden Radioaktivität aus. Durch die Hämodialyse verringert sich die Difelikefalin-Konzentration um 70 bis 80%. Nach 2 Dialysezyklen war kein Difelikefalin mehr im Plasma nachweisbar.
Linearität/Nicht Linearität
Bei Hämodialyse-Patienten mit chronischer Nierenerkrankung ist die Pharmakokinetik von Difelikefalin im intravenösen Einzeldosisbereich von 1 bis 3 Mikrogramm/kg (das 2- bis 6fache der empfohlenen Dosierung) und im Mehrfachdosisbereich von 0,5 bis 2,5 Mikrogramm/kg (das 1- bis 5fache der empfohlenen Dosierung) linear und dosisproportional. Der Steady-State wurde nach der zweiten verabreichten Dosis erreicht, und das mittlere Akkumulationsverhältnis lag bei bis zu 1,6.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Derzeit gibt es keine Hinweise darauf, dass Faktoren wie Alter (25 bis 80 Jahre), Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit oder leichte bis mittelschwere Leberfunktionsstörungen einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Difelikefalin haben.
Zusammenhang zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
In der Zielgruppe der Hämodialyse-Patienten mit Niereninsuffizienz wurde keine offensichtliche Dosis-Wirkungs-Beziehung für die juckreizstillende Wirksamkeit beobachtet. Bei Personen mit intakter Nierenfunktion ist das Risiko einer Aquarese dosisabhängig.