Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Infusionsreaktionen
Infusionsreaktionen, einschliesslich Überempfindlichkeitsreaktionen, sind möglich (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Die Patienten sollten während der gesamten Infusionsdauer und mindestens 3 Stunden nach Beendigung der Infusion engmaschig auf Infusionsreaktionen überwacht werden.
Die im Abschnitt «Dosierung/Anwendung» empfohlene Infusionsgeschwindigkeit sollte genau eingehalten werden, um die Verträglichkeit für den Patienten zu gewährleisten.
Bei Verdacht auf eine Infusionsreaktion (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen») muss die Infusion verlangsamt oder gestoppt werden. Nach klinischem Ermessen kann eine zusätzliche Behandlung mit z.B. einem Kortikosteroid oder Antihistaminikum zur Behandlung einer Infusionsreaktion in Betracht gezogen werden.
Hepatotoxizität
Die intravenöse Verabreichung eines auf die Leber ausgerichteten Adeno-assoziierten viralen (AAV-) Vektors kann möglicherweise zu einem Anstieg der Lebertransaminasen (Transaminitis) führen. Es wird angenommen, dass die Transaminitis, insbesondere wenn sie in den ersten 3 Monaten nach der Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec beobachtet wird, aufgrund einer immunvermittelten Schädigung der transduzierten Hepatozyten auftritt und die therapeutische Wirksamkeit der AAV-Vektor-basierten Gentherapie herabsetzen kann.
Um das Risiko einer möglichen Hepatotoxizität zu mindern, sollten die Transaminasen engmaschig überwacht werden, z.B. einmal pro Woche für mindestens 3 Monate nach der Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec. Bei einem Anstieg des Alanin-Aminotransferase-(ALT-)Wertes über die obere Normgrenze oder bei einer Verdoppelung gegenüber dem ALT-Ausgangsniveau des Patienten, sollte eine Kortikosteroidbehandlung mit anschliessendem Ausschleichen erwogen werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»), zusammen mit Untersuchungen der Aktivität des humanen Faktors IX.
Um die Interpretation der Testergebnisse im Fall eines ALT-Anstiegs zu erleichtern, sollte die Überwachung der ALT von einer Bestimmung der AST und Kreatinphosphokinase (CPK) begleitet werden, um andere Ursachen für eine ALT-Erhöhung auszuschliessen (einschliesslich potenziell hepatotoxische Arzneimittel oder Wirkstoffe, Alkoholkonsum oder anstrengende körperliche Betätigung). Eine erneute Bestimmung der ALT-Werte innerhalb von 24 bis 48 Stunden sollte ebenfalls in Betracht gezogen werden.
In klinischen Studien mit Etranacogen Dezaparvovec wurden vorübergehende asymptomatische und überwiegend leichte Erhöhungen der Lebertransaminasen beobachtet, am häufigsten in den ersten 3 Monaten nach der Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec. Diese Transaminasenerhöhungen gingen entweder spontan oder unter Behandlung mit einem Kortikosteroid mit anschliessendem Ausschleichen nach einem Zeitraum von bis zu mehreren Wochen auf normale Werte zurück (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Es wird eine regelmässige Überwachung der Transaminasen bei allen Patienten empfohlen, bei denen sich Leberenzymerhöhungen entwickelt haben, bis die Leberenzymwerte auf das Ausgangsniveau zurückgekehrt sind.
Aufgrund des Risikos eines möglichen Verlusts oder einer Abnahme der Wirksamkeit und schwerwiegenderer Leberreaktionen wird empfohlen, mit Hemgenix behandelte Patienten anzuweisen, die gleichzeitige Anwendung hepatotoxischer Arzneimittel oder potenziell hepatotoxischer Mittel (einschliesslich potenziell hepatotoxischer pflanzlicher Präparate, Nahrungsergänzungsmittel und Alkohol) nach Möglichkeit zu vermeiden.
Faktor IX-Assays
Die Ergebnisse der Faktor-IX-Aktivitätsbestimmung sind im Vergleich zum Einstufengerinnungsassay (OSA) niedriger, wenn sie mit einem chromogenen Substratassay (CSA) gemessen werden.
In klinischen Studien ergab die mit CSA gemessene Faktor-IX-Aktivität nach der Verabreichung von Hemgenix niedrigere Werte mit einem mittleren CSA-zu-OSA-Faktor-IX-Aktivitätsverhältnis von 0,408 bis 0,547.
Risiko thromboembolischer Ereignisse
Patienten mit Hämophilie B haben aufgrund einer angeborenen Störung in der Gerinnungskaskade im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ein geringeres Risiko für thromboembolische Ereignisse (z.B. pulmonale Thromboembolie oder tiefe Venenthrombose). Die Verbesserung der Symptome der Hämophilie B durch die Beseitigung des Faktor-IX-Aktivitätsmangels kann Patienten dem potenziellen Risiko einer Thromboembolie aussetzen, wie sie in der nicht- hämophilen Allgemeinbevölkerung beobachtet wird.
Bei Patienten mit Hämophilie B mit vorbestehenden Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse, wie kardiovaskuläre oder kardiometabolische Erkrankungen in der Vorgeschichte, Arteriosklerose, Hypertonie, Diabetes, fortgeschrittenes Alter, kann das potenzielle Thromboserisiko höher sein.
Immunvermittelte Vektorkapsid-Neutralisierung des Adeno-assoziierten viralen Vektors Serotyp 5 (AAV5)
Bei AAV-Vektor-basierten Gentherapien können bereits vorhandene neutralisierende AAV-Antikörper die Transgenexpression in der gewünschten therapeutischen Grössenordnung erschweren.
In den klinischen Studien mit Etranacogen Dezaparvovec zeigte die Patientensubgruppe mit nachweisbaren, vorbestehenden neutralisierenden AAV5-Antikörpern bis zu einem Titer von 1:678 (entspricht einem Titer von 1:898 im validierten Assay auf neutralisierende AAV5-Antikörper mit erweitertem Messbereich) die mittleren Faktor-IX-Aktivitätsspiegel im gleichen Bereich, aber numerisch niedriger im Vergleich zu denen der Patientensubgruppe ohne nachweisbare vorbestehende neutralisierende AAV5-Antikörper. Allerdings zeigten beide Patientengruppen mit und ohne nachweisbare vorbestehende neutralisierende AAV5-Antikörper einen verbesserten hämostatischen Schutz im Vergleich zur Standard-Faktor-IX-Prophylaxe (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
Es wird empfohlen, vor der Behandlung mit Etranacogen Dezaparvovec den Titer an bereits vorhandenen neutralisierenden AAV5-Antikörpern bei den Patienten zu bestimmen. Bei einem Patienten mit einem vorbestehenden Titer an neutralisierenden AAV5-Antikörpern von 1:3212 (im Assay der klinischen Studien) wurde keine Faktor-IX-Expression beobachtet, und die Prophylaxe mit exogenem Faktor IX musste wiederaufgenommen werden (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
Hepatozelluläre Karzinogenität
Etranacogen Dezaparvovec besteht aus einem nicht replizierenden AAV5-Vektor, dessen DNA nachweislich weitgehend in episomaler Form verbleibt; zufällige Ereignisse einer Integration in die menschliche DNA sind nur wenige dokumentiert. Eine Vektorintegration in das menschliche Genom ist zwar selten, kann aber unter Umständen in einer Insertionsmutagenese resultieren und so zu einer Malignombildung beitragen.
In präklinischen oder klinischen Studien wurde bisher keine Etranacogen-Dezaparvovec-assoziierte klonale Expansion oder Karzinogenität beobachtet (siehe Abschnitte «Präklinische Daten» und «Klinische Wirksamkeit»).
Es wird empfohlen, Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren für ein hepatozelluläres Karzinom (z.B. Leberzirrhose, fortgeschrittene Leberfibrose, Hepatitis-C- oder Hepatitis-B-Erkrankung, nichtalkoholische Fettlebererkrankung) in den 5 Jahren nach der Verabreichung regelmässig Ultraschalluntersuchungen des Abdomens zu unterziehen und regelmässig (z.B. jährlich) auf erhöhte Alpha-Fetoprotein-(AFP-)Werte zu kontrollieren (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Ausscheidung
Vorübergehend kommt es bei mit Etranacogen Dezaparvovec behandelten Patienten zur Ausscheidung von Etranacogen-Dezaparvovec-Vektor-DNA (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik») in Blut und Sperma. Aufgrund der nicht infektiösen und nicht replizierenden Beschaffenheit der ausgeschiedenen Vektor-DNA-Fragmente werden das Risiko schädlicher Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit bei versehentlichem Kontakt und die Risiken für die Umwelt als vernachlässigbar eingeschätzt.
Die Patienten müssen angewiesen werden, für einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten nach der Behandlung mit Etranacogen Dezaparvovec eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anzuwenden.
Blut-, Organ-, Gewebe- und Zellspende
Mit Etranacogen Dezaparvovec behandelte Patienten sollten kein Blut und keine Organe sowie keine Gewebe und Zellen zur Transplantation spenden, um das Risiko einer Exposition von Nichtzielpersonen zu minimieren.
Das Pflegepersonal sollte über die ordnungsgemässe Handhabung von Abfällen instruiert werden, die bei der Anwendung von Etranacogen Dezaparvovec durch kontaminiertes medizinisches Hilfsmaterial anfallen (siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung»).
Natrium- und Kaliumgehalt
Dieses Arzneimittel enthält ≤1,53 mmol (35,2 mg) Natrium pro Durchstechflasche. Das entspricht 1,8 % der von der WHO empfohlenen täglichen Zufuhr für Erwachsene von 2 g.
Das Arzneimittel enthält Kalium, jedoch weniger als 1 mmol (39 mg) Kalium pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «kaliumfrei».