Pharmakokinetik

Absorption
Nach einer subkutan verabreichten Einzeldosis von 0.05–3 mg/kg Concizumab bei gesunden Studienteilnehmern und Hämophilie-Patienten lag die Dauer bis zur maximalen Plasmakonzentration von Concizumab (tmax) in einer Spanne von 8 bis 99 Stunden (4.1 Tage).
Die Bioverfügbarkeit von Concizumab nach subkutaner Verabreichung wurde durch populationspharmakokinetischen Modellierung auf 77.7 % geschätzt.
Distribution
Die modellbasierte Schätzung des Verteilungsvolumens im Steady-State für einen typischen Probanden beträgt 5.92 L.
Metabolismus
Concizumab ist ein Antikörper, der wie andere grosse Proteine hauptsächlich durch lysosomale Proteolyse zu Aminosäuren abgebaut werden, die anschliessend ausgeschieden oder vom Körper wiederverwendet werden
Elimination
Die Elimination von Concizumab wird sowohl über lineare als auch über nichtlineare Wege vermittelt. Bei gesunden Studienteilnehmern und Patienten mit Hämophilie, die subkutan eine Einzeldosis von 0.25–3 mg/kg erhielten, wurde eine terminale Halbwertszeit in einer Spanne von 39 Stunden (1.6 Tage) bis 195 Stunden (8.1 Tage) gemessen. Aufgrund der nichtlinearen Elimination ist die Halbwertszeit von der Concizumab-Konzentration abhängig.
Nach mehreren subkutanen Injektionen und basierend auf einer Populations-PK-Analyse, betrug die lineare Clearance etwa 0.192 l/Tag (0.008 l/h) und die geschätzte Halbwertszeit bei Steady-State-Ctrough (665 ng/ml) etwa 38 Stunden.
Linearität/Nichtlinearität
Die Pharmakokinetik von Concizumab ist nichtlinear. Die systemische Exposition gegenüber Concizumab (AUC und Cmax) steigt mit zunehmender Dosis mehr als dosisproportional an. Diese nichtlineare Pharmakokinetik geht auf eine TMDD (target-mediated drug disposition), die sich manifestiert, wenn Concizumab an den zellassoziierten endothelialen TFPI bindet und der Wirkstoff-Zielstruktur-Komplex anschliessend eliminiert wird.
Die Exposition gegenüber Concizumab war bei Hämophilie A und B Patienten vergleichbar. Die Steady-State-Konzentration wurde nach einmal täglicher Verabreichung von 0.20 mg/kg mit einer Ladedosis von 1 mg/kg an Tag 1, ungefähr in Woche 4 erreicht, wie durch das pharmakokinetische Modell geschätzt.
Die geometrischen Mittelwerte der Steady-State-Konzentrationen von Concizumab bei jugendlichen und erwachsenen Hämophiliepatienten (≥12 Jahre) mit Inhibitoren, die das empfohlene Dosierungsschema erhielten, sind in Tabelle 5 dargestellt.
Tabelle 5: Steady-State-Konzentrationen von Concizumab bei einem 24-stündigen Dosisintervall in Woche 24 (Explorer7).

Cmax, ss = maximale Plasmakonzentration im Steady-State.
Ctrough, ss = Plasmakonzentration vor der Dosis (trough, Talkonzentration) im Steady-State.
* unter dem Dosierschema von Alhemo.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Es wurden keine spezifischen Studien zur Auswirkung von Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Concizumab durchgeführt. Von den 112 Patienten, die in der Studie Explorer7 mit dem Dosierschema von Alhemo behandelt wurden, wiesen 4 Patienten zum Zeitpunkt der Verabreichung der Initialdosis erhöhte Leberenzyme (ALT oder AST ≥1.5 x ULN) auf. Es wurden keine Auswirkungen auf die Exposition von Concizumab beobachtet.
Nierenfunktionsstörungen
Es wurden keine spezifischen Studien zur Auswirkung von Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Concizumab durchgeführt. Von den 112 Patienten, die in der Studie Explorer7 mit dem Dosierschema von Alhemo behandelt wurden, hatten 5 Patienten zum Zeitpunkt der Verabreichung der Initialdosis eine Nierenfunktionsstörung (eGFR <90 ml/min/1.73 m2). Es wurden keine Auswirkungen auf die Exposition von Concizumab beobachtet.
Kinder und Jugendliche
Die mittlere Concizumab-Exposition war bei Jugendlichen (≥12 Jahre) im Vergleich zu Erwachsenen etwas niedriger.
Ältere Patienten
An den klinischen Studien zu Concizumab nahmen nicht genügend Patienten über 65 Jahren teil, um zu bestimmen, ob es Unterschiede in der Exposition im Vergleich zu jüngeren Patienten gibt.
Demographische Faktoren
Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse steigt die Steady-State-Exposition von Concizumab mit zunehmendem Körpergewicht.