Pharmakokinetik

Absorption
Vadadustat wird nach einmaliger und wiederholter oraler Gabe rasch resorbiert. Die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration im Plasma (Tmax) beträgt ca. 2 bis 3 Stunden. Nach wiederholter Gabe wurde keine relevante Akkumulation beobachtet.
Distribution
Vadadustat wird in hohem Masse an Proteine gebunden (≥ 99,5 % im menschlichen Plasma). Es findet keine Distribution von Vadadustat in Erythrozyten statt.
Metabolismus
Vadadustat wird vorrangig per Glucuronidierung durch UDP-Glucuronosyltransferase(UGT)-Enzyme zu O-Glucuronid-Konjugaten metabolisiert.
Elimination
Verglichen mit gesunden Probanden war bei Patienten mit NDD-CKD ein Anstieg der mittleren Halbwertszeit von 4,8 auf 7,9 Stunden zu verzeichnen. Bei Patienten, die eine chronische Hämodialyse erhielten, war die Halbwertszeit mit 9,2 Stunden nur geringfügig länger. Nach einmaliger oraler Gabe einer Dosis von 650 mg radioaktiv markiertem Vadadustat an gesunde Erwachsene wurden 85,9 % der Dosis wieder aufgefunden (58,9 % im Urin und 26,9 % im Stuhl). Weniger als 1 % des Vadadustats (unveränderte Form) wurden den Urin und ca. 9 % über den Stuhl ausgeschieden.
Linearität/Nicht-Linearität
Die Pharmakokinetik (AUC und Cmax) von Vadadustat ist linear und zeigte nach einmaliger Gabe von Dosen von 80 mg bis 1’200 mg einen dosisproportionalen Anstieg.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Daten von 8 Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) verzeichneten eine leichte Erhöhung der AUC (6 %), von der keine klinische Relevanz zu erwarten ist. Die Halbwertszeit und die scheinbare Gesamtkörper-Clearance von Vadadustat waren bei Personen mit normaler Leberfunktion und Personen mit mässig eingeschränkter Leberfunktion vergleichbar. Es wird jedoch empfohlen, Vadadustat in dieser Patientengruppe mit Vorsicht anzuwenden. Bei stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) wurde Vadadustat nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Bei nicht-dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung nahm die Clearance von Vadadustat mit sinkender geschätzter glomerulärer Filtrationsrate (eGFR) ab, und bei Dialysepatienten war die Exposition um ca. das 2-Fache höher als bei gesunden Probanden. Bei Patienten mit DD-CKD waren mit Blick auf die Pharmakokinetik (Cmax, AUC oder mittlere Halbwertszeit) keine wesentlichen Unterschiede zu beobachten, wenn Vadadustat 4 Stunden vor oder 2 Stunden nach der Dialyse verabreicht wurde.
Alter, Geschlecht, ethnische Abstammung und Körpergewicht
Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab keine klinisch relevanten Auswirkungen von Alter (19 bis 104 Jahre), Geschlecht, ethnischer Abstammung oder Körpergewicht (47 bis 118 kg) auf die Pharmakokinetik von Vadadustat.
Eine Sensitivitätsanalyse für die Extremwerte des Körpergewichts (30,1 bis 204 kg) zeigte, dass der Algorithmus zur Dosistitration zu vorhergesagten Hb-Werten an den Grenzen des vorab festgelegten Fensters von 10 bis 12 g/dl führte. Daher wird keine Dosisanpassung bei Körpergewicht-Extremwerten vorgeschlagen.