Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Toxizität bei wiederholter Gabe
In präklinischen Studien wurden bei Mäusen, Ratten, Kaninchen und Hunden Todesfälle aufgrund von überschiessenden pharmakologischen Wirkungen wie Polycythämie und Hyperviskosität des Blutes beobachtet, die bei klinisch relevanten Dosen (ab der Exposition eines Vielfachen von 0,04 bis zur empfohlenen therapeutischen Höchstdosis von 600 mg) zu Thrombosen und Organinfarkten führten.
Kanzerogenität
In Langzeitstudien zur Kanzerogenität bei Ratten (Dauer von 2 Jahren) und transgenen rasH2-Mäusen (Dauer von 6 Monaten) ergaben sich bei den höchsten getesteten Vadadustat-Dosen keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial (keine behandlungsbedingten Tumoren). Die Exposition (AUC) bei Ratten bzw. Mäusen lag jedoch unterhalb der maximalen Humanexposition (MRHD) von 600 mg/kg so dass ein Malignitätsrisiko nicht ausgeschlossen werden kann und die klinische Bedeutung derzeit noch unklar ist.
Reproduktionstoxizität
Studien zur Toxizität in Bezug auf die embryofetale Entwicklung zeigen, dass Vadadustat, das trächtigen Ratten und Kaninchen verabreicht wurde, bei beiden Spezies bis zur höchsten getesteten Dosis, die dem 1,7- bzw. 0,16-fachen der menschlichen Exposition bei der Dosis von 600 mg (basierend auf die AUC bei MRHD in NDD-CKD Patienten), nicht teratogen war. Leichte Auswirkungen auf die Entwicklung waren lediglich bei der Ratte bei einer Dosis vom 1,7-Fachen der menschlichen Exposition bei einer Dosis von 600 mg zu verzeichnen. Diese zeigten sich in Form einer Abnahme des fetalen Körpergewichts um 6-7 % und einer erhöhten Inzidenz einer verminderten skelettalen Ossifikation, wobei beide dieser Effekte auf die Abnahme des Körpergewichts und der Nahrungsaufnahme bei den trächtigen Muttertieren zurückgeführt wurden. In einer Dosisfindungsstudie an Ratten wurde bei Dosen, die eine signifikante maternale Toxizität verursachten, ein Anstieg der Postimplantationsverluste unter ≥ 120 mg/kg/Tag und ein vermindertes fetales Körpergewicht unter 240 mg/kg/Tag festgestellt, aber keine Teratogenität.
An weiblichen und männlichen Ratten wurden mit Dosen von 40 bis 120 mg/kg/Tag Reproduktionstoxizitätsstudien zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung sowie zur prä- und postnatalen Entwicklung durchgeführt. Vadadustat hatte in diesen Studien keinen Einfluss auf die Fertilität oder Entwicklung der Nachkommen.
Toxizitätsprüfungen mit juvenilen Tieren
Eine 10-wöchige Studie zur Toxizität in juvenilen Ratten mit Dosen von 5 bis 80 mg/kg/Tag ergab ausser den Ergebnissen über die Sicherheit, die bereits bei erwachsenen Ratten nach wiederholter Verabreichung von Vadadustat beobachtet wurden, keine neuen Erkenntnisse.