Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01FF09
Wirkungsmechanismus
Die Bindung der PD-1-Liganden PD-L1 und PD-L2 an den PD-1-Rezeptor, der sich auf T-Zellen befindet, führt zur Hemmung der T-Zell-Proliferation und der Zytokinproduktion. In einigen Tumoren kommt es zu einer Hochregulierung von PD-1-Liganden, und die Signalübertragung über diesen Weg kann zur Hemmung der aktiven T-Zell-Immunüberwachung von Tumoren beitragen.
Bei Tislelizumab handelt es sich um einen humanisierten monoklonalen Antikörper gegen PD-1 in der Variante des Immunglobulins G4 (IgG4), der mit hoher Spezifität und Affinität (KD=0,15 nM) an die extrazelluläre Domäne des menschlichen PD-1 bindet. Es blockiert die Bindung sowohl von PD-L1 und PD-L2 kompetitiv, hemmt die PD-1-vermittelte negative Signalübertragung und steigert die funktionelle Aktivität in den T-Zellen in zellbasierten In-vitro-Assays. Tislelizumab bindet nicht an Fc-Gamma-Rezeptoren (FcgRs) und C1q und induziert daher keine Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC), keine Antikörper-abhängige zelluläre Phagozytose (ADCP) und auch keine Komplement-abhängige Zytotoxizität (CDC). Darüber hinaus hat Tislelizumab in mehreren allogenen Xenotransplantationsmodellen für humane Krebserkrankungen und in einem humanen PD-1-transgenen Mausmodell eine Reduzierung des Tumorwachstums gezeigt.
Pharmakodynamik
Klinische Wirksamkeit
Plattenepithelkarzinom des Ösophagus (Esophageal squamous cell carcinoma, ESCC)
Die Wirksamkeit von Tevimbra wurde in der Studie RATIONALE-302 (NCT03430843) Phase III Studie untersucht, einer multizentrischen, randomisierten, offenen, aktiv kontrollierten, weltweit durchgeführten Studie der Phase III, in der die Wirksamkeit von Tevimbra bei Patienten mit inoperablem, rezidivierendem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ESCC, die während oder nach einer vorherigen systemischen Behandlung eine Krankheitsprogression zeigten, mit der Wirksamkeit einer Chemotherapie verglichen wurde.
Die Patienten wurden unabhängig von der PD-L1-Expression in ihrem Tumor in die Studie aufgenommen. Sofern verfügbar, wurden die entnommenen archivierten/frischen Tumorgewebeproben retrospektiv auf ihren PD-L1-Expressionsstatus untersucht. Die PD-L1-Expression wurde zentral visuell mittels analytisch validiertem VENTANA PD-L1 (SP263) Assay und anhand des tumor area positivity (TAP) score, ausgewertet. Der TAP-Score ist definiert als Prozentsatz der Tumorfläche (Tumor und desmoplastische Stroma), welche mit Tumorzellen und tumorassoziierten Immunzellen, die mittels PD-L1-Membranfärbung jeglicher Intensität visuell bestimmt wurden, bedeckt ist. Es wurden auch Patienten mit inaktivem oder asymptomatischem Trägerstatus, chronischem oder aktivem Hepatitis-B-Virus (HBV)-Status und Patienten mit nachweisbarem Hepatitis-C-Virus (HCV), die beim Screening antivirale Medikamente erhielten, in die Studie aufgenommen.
Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit aktiver Invasion eines Hirntumors oder leptomeningealer Metastasen, Tumorinvasion in Organe, die sich in der Nähe des Ösophagus befinden (z. B. Aorta oder Atemwege), Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einer Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, Patienten mit einer Erkrankung, die eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden oder anderen immunsuppressiven Mitteln erfordert sowie Patienten mit einer bekannten HIV-Infektion. Die Studie schloss Patienten aus, die zuvor zielgerichtete Therapien gegen PD-1 oder PD-L1 erhalten hatten.
Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Tevimbra 200 mg alle 3 Wochen oder eine Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes (investigator’s choice of chemotherapy, ICC), die aus den folgenden Therapien, die alle intravenös angewendet wurden, ausgewählt wurde:
·Paclitaxel 135 bis 175 mg/m² an Tag 1, verabreicht alle 3 Wochen (auch in Dosen von 80 bis 100 mg/m2 nach einem wöchentlichen Schema gemäss den lokalen und/oder länderspezifischen Leitlinien für die Standardbehandlung, in Japan auch als 100 mg/m2 an den Tagen 1, 8, 15, 22, 29 und 36 angewendet, gefolgt von einer Woche Pause),
·Docetaxel 75 mg/m2 an Tag 1, angewendet alle 3 Wochen (in Japan alle 21 Tage in einer Dosis von 70 mg/m2 an Tag 1 angewendet) oder
·Irinotecan 125 mg/m2 alle 3 Wochen an den Tagen 1 und 8 angewendet.
Ein Wechsel zwischen dem Tevimbra-Arm und dem ICC-Arm war nicht zulässig. Im ICC-Arm war ein Wechsel zwischen den verschiedenen Chemotherapieoptionen nicht zulässig.
Die Randomisierung wurde nach geografischer Region (Asien [ohne Japan] vs. Japan vs. USA/EU), ECOG PS-Score (0 vs. 1) und ICC-Option (Paclitaxel vs. Docetaxel vs. Irinotecan) stratifiziert. Die Wahl der ICC wurde vom Prüfarzt vor der Randomisierung festgelegt.
Die Patienten wurden bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität mit Tevimbra oder einer der ICC behandelt.
Die Tumorunterbeurteilungen wurden in den ersten sechs Monaten alle 6 Wochen und danach alle 9 Wochen durchgeführt. Eine Behandlung über die erste, vom Prüfarzt festgestellte Krankheitsprogression hinaus, war bei Patienten mit Tevimbra in folgenden Fällen möglich, wenn kein rasches Fortschreiten der Krankheit zu verzeichnen war: vorhandener Nutzen nach Urteil des Prüfarztes, gute Verträglichkeit, stabiler Leistungsstatus, keine Verzögerung eines dringend bevorstehenden Eingriffes (mit dem schwerwiegende Komplikationen im Zusammenhang mit der Krankheitsprogression wie z.B. Hirnmetastasen verhindert werden sollten).
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (overall survival, OS) in der Intent-to-Treat-Population (ITT). Der wichtigste sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war das OS im PD-L1-positiven Analyse-Set (definiert als PD-L1-Score ≥10 %).
Insgesamt wurden 512 Patienten aufgenommen und nach dem Zufallsprinzip entweder Tevimbra (n=256) oder der ICC (n=256) zugewiesen: Paclitaxel (n=85), Docetaxel (n=53) oder Irinotecan (n=118). Von den 512 Patienten hatten 142 (27,7 %) einen PD-L1- Score ≥10 %, 222 (43,4 %) einen PD-L1- Score <10 % und 148 (28,9 %) hatten einen zu Beginn der Studie unbekannten PD-L1-Status.
Die Ausgangsmerkmale der Studienpopulation waren: ein medianes Alter von 62 Jahren (Spanne: 35 bis 86 Jahre), 37,9 % waren 65 Jahre oder älter; 84 % männlich; 19 % kaukasischer und 80 % asiatischer Abstammung; 25 % mit einem ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)-Performance-Status von 0 und 75 % mit einem ECOG-PS von 1. 95% Prozent der Studienpopulation hatten beim Eintritt in die Studie eine metastasierte Erkrankung. Alle Patienten hatten mindestens eine vorherige systemische Krebstherapie erhalten.
Die Studie RATIONALE-302 zeigte bei den Patienten, die in den Tevimbra-Arm randomisiert wurden, eine statistisch signifikante Verbesserung des OS im Vergleich zum ICC-Arm. Die mediane Nachbeobachtungszeit nach der umgekehrten Kaplan-Meier-Methode betrug 20,8 Monate im Tevimbra-Arm und 21,1 Monate im ICC-Arm.
Wirksamkeitsergebnisse in der Studie RATIONALE-302 (ITT-Analyse-Set)

Wirksamkeitsergebnisse in der Studie RATIONALE-302 nach PD-L1-Status bei Baseline

Der einseitige p-Wert wurde anhand des Log-Rank-Tests abgeschätzt, der nach dem ECOG-Status und der ICC-Option stratifiziert war.
Die Hazard Ratio basierte auf einem Cox-Regressionsmodell, bei dem die Behandlung als Kovariate eingeschlossen war und der nach dem ECOG-Status und der ICC-Option stratifiziert war.
Der OS-Vorteil von Tevimbra gegenüber ICC war in allen Untergruppen konsistent, diese umfassten Alter, Geschlecht, gewählte Chemotherapieoptionen (Paclitaxel, Docetaxel und Irinotecan), Raucherstatus, ECOG-Leistungsstatus, Region (Asien versus Amerika/Europa), PD-L1-Status zur Baseline und Ethnie (asiatisch versus weiss). Für diese Subgruppenanalysen war kein formales statistisches Testen geplant, und die Aussagekraft der Subgruppenanalysen ist daher limitiert.
PD-L1-Untergruppen
Von den 512 Patienten hatten 142 (27,7 %) ein PD-L1-positives ESCC, dies war definiert als ein PD-L1-Score ≥10 % in den Tumorzellen, die PD-L1 exprimieren. Die übrigen 222 (43,4 %) hatten ein PD-L1-negatives ESCC; dies war definiert als ein PD-L1-Score <10 % in den Tumorzellen, die PD-L1 exprimieren. Bei 148 (28,9 %) fehlte der PD-L1-Status zur Baseline.
In einer vorab spezifizierten Analyse des OS in der PD-L1-positiven Untergruppe (PD-L1-Score ≥10 %) betrug die stratifizierte Hazard Ratio (HR) für das OS 0,49 (95 %-KI: 0,33 bis 0,74), mit einem p-Wert von 0,0003 im 1-seitigen stratifizierten Log-Rank-Test. Die mediane Überlebenszeit betrug 10,0 Monate (95 %-KI: 8,5 bis 15,1 Monate) und 5,1 Monate (95 %-KI: 3,8 bis 8,2 Monate) für den Tevimbra-Arm bzw. den ICC-Arm.
In der PD-L1-negativen Untergruppe (PD-L1-Score <10 %) betrug die stratifizierte HR für das OS 0,83 (95 %-KI: 0,62 bis 1,12), mit einem medianen Gesamtüberleben von 7,5 Monaten (95 %-KI: 5,5 bis 8,9 Monate) und 5,8 Monate (95 %-KI: 4,8 bis 6,9 Monate) für den Tevimbra-Arm bzw. den ICC-Arm.
Pädiatrie
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tevimbra bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht etabliert. Es liegen keine Daten vor (siehe «Dosierung/Anwendung» für Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).