Pharmakokinetik

Die PK von Tislelizumab wurde anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse mit Konzentrationsdaten von 2‘596 Patienten mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen beschrieben, die Tislelizumab-Dosen von 0,5 bis 10 mg/kg alle 2 Wochen, von 2,0 und 5,0 mg/kg alle 3 Wochen und von 200 mg alle 3 Wochen erhielten.
Die Zeit bis zum Erreichen eines Steady-State-Spiegels von 90 % beträgt etwa 84 Tage (12 Wochen) nach der Verabreichung von 200 mg einmal alle 3 Wochen (Q3W), und das Akkumulationsverhältnis im Steady State für die pharmakokinetische Exposition gegenüber Tislelizumab liegt bei ca. dem 2fachen.
Absorption
Tislelizumab wird intravenös angewendet und ist daher sofort und vollständig bioverfügbar.
Distribution
Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigt, dass das Verteilungsvolumen im Steady-State 6,42 l beträgt. Dies ist typisch für monoklonale Antikörper mit begrenzter Verteilung.
Metabolismus
Es wird erwartet, dass Tislelizumab über katabole Stoffwechselwege zu kleinen Peptiden und Aminosäuren abgebaut wird.
Elimination
Auf der Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse betrug die Clearance von Tislelizumab 0,153 l/Tag mit einer interindividuellen Variabilität von 26,3 %, und das geometrische Mittel der terminalen Halbwertszeit lag bei etwa 23,8 Tagen mit einem Variationskoeffizienten (coefficient variation, CV) von 31 %. Bei der Pharmakokinetik (PK) von Tislelizumab wurde keine zeitliche Veränderung der Clearance festgestellt.
Linearität/Nicht-Linearität
Bei den Dosierungsschemata von 0,5 mg/kg bis 10 mg/kg einmal alle 2 oder 3 Wochen (einschliesslich der Gabe 200 mg einmal alle 3 Wochen) wurde eine lineare und dosisproportionale PK von Tislelizumab beobachtet, was auf eine Sättigung des zielvermittelten Eliminationsweg- hindeutet.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Die Auswirkungen von verschiedenen Kovariaten auf die PK von Tislelizumab wurden in populationspharmakokinetischen Analysen untersucht. Die folgenden Faktoren hatten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Exposition gegenüber Tislelizumab: Alter (Spanne von 18 bis 90 Jahren), Gewicht (Spanne von 32 bis 130 kg), Geschlecht, Ethnie (kaukasische, asiatische und andere Abstammung), leicht bis mittelgradig eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance (CLCr) ≥30 ml/min), leicht eingeschränkte Leberfunktion (Gesamtbilirubin ≤1.5-mal ULN und jegliche AST) und Tumorlast.
Leberfunktionsstörungen
Es wurden keine Studien zu Tislelizumab speziell bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. In den populationspharmakokinetischen Analysen von Tislelizumab wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Clearance von Tislelizumab zwischen Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Bilirubin ≤ULN und AST >ULN oder Bilirubin >1,0 bis 1,5 × ULN und beliebige AST, n=396) im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion (Bilirubin ≤ULN und AST ≤ULN, n=2‘182) (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») festgestellt. Basierend auf der begrenzten Anzahl von Patienten mit mittelgradig eingeschränkter Leberfunktion (Bilirubin > 1,5 bis 3 × ULN und beliebige AST, n=12) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Bilirubin > 3 × ULN und beliebiger AST, n = 2) ist die Auswirkung einer mittelgradig eingeschränkten oder schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Tislelizumab nicht bekannt.
Die eingeschränkte Leberfunktion wurde nach den Kriterien der National Cancer Institute-Organ Dysfunction Working Group (NCI-ODWG) für eine Leberfunktionsstörung definiert.
Nierenfunktionsstörungen
Es wurden keine Studien zu Tislelizumab speziell bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. In den populationspharmakokinetischen Analysen von Tislelizumab wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Clearance von Tislelizumab zwischen Patienten mit leichter eingeschränkter Nierenfunktion (CLCr 60 bis 89 ml/min, n=1‘046), mittelgradiger eingeschränkter Nierenfunktion (CLCr 30 bis 59 ml/min, n=320) und Patienten mit normaler Nierenfunktion (CLCr ≥90 ml/min, n=1‘223) festgestellt. Leichte und mittelgradige eingeschränkte Nierenfunktion hatten keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Tevimbra (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Basierend auf der begrenzten Anzahl von Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (n = 5) ist die Wirkung einer schweren Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Tislelizumab nicht bekannt.
Ältere Patienten
Von den 2‘596 Patienten, die Tevimbra erhielten, waren 1‘750 Patienten (67,4 %) <65 Jahre und 846 (32,6 %) Patienten ≥65 Jahre alt (737 Patienten zwischen 65 und 75 Jahren und 109 (4,2 %) Patienten >75 Jahre).
Von den 256 Patienten mit einem ESCC, die im Rahmen der klinischen Studie mit Tevimbra behandelt wurden, waren 99 (38,7 %) 65 Jahre und älter.
Von den 983 Patienten mit einem NSCLC, die im Rahmen der klinischen Studie mit Tevimbra behandelt wurden, waren 310 (31,5 %) 65 Jahre und älter.
Auf der Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse und der Expositions-Wirkungs-Analyse wurden keine klinisch relevanten Unterschiede im Hinblick auf die PK oder die Sicherheit bzw. Wirksamkeit von Tevimbra bei Patienten im Alter von <65 Jahren, bei Patienten im Alter von 65 bis 75 Jahren bei und bei Patienten im Alter >75 Jahren beobachtet (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).