Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Sicherheitsprofil von Tevimbra als Monotherapie basiert auf dem gepoolten Datensatz (N=1‘972) von zwei randomisierten, offenen, aktiv kontrollierten Studien und fünf offenen, einarmigen Studien, in denen 307 Patienten mit ESCC, 639 Patienten mit NSCLC und 1026 Patienten mit verschiedenen anderen malignen Erkrankungen mit ≥1 Dosis Tislelizumab behandelt wurden.
Tevimbra wurde in einer Dosis von 200 mg intravenös einmal alle 3 Wochen angewendet, bis auf eine der Studien, in der die Patienten verschiedene Dosierungsschemata einschliesslich dem Schema mit 200 mg einmal alle drei Wochen erhielten.
Von den 1‘972 Patienten waren 37,3 % länger als 6 Monate exponiert und 20,4 % länger als 12 Monate.
Die häufigste unerwünschte Wirkung (mit einer Häufigkeit >20 %, mit Tevimbra als Monotherapie) war Ermüdung.
Die häufigsten Nebenwirkungen vom Grad 3/4 (mit einer Häufigkeit >2 % bei Tevimbra als Monotherapie) waren erhöhte Aspartataminotransferasewerte und Ermüdung.
Unerwünschte Wirkungen, die zum Tode führten, waren Pneumonitis (0,1 %), Hepatitis (0,1 %) und Dyspnoe (0,05 %). Bei Teilnehmenden mit ESCC in der Studie BGB-A317-302 wurden in der Gruppe mit Tislelizumab im Vergleich zur ICC-Gruppe höhere Inzidenzen von Dysphagie mit 28 (11 %) gegenüber 20 (8,3 %), ösophagealer Obstruktion mit 6 (2,4 %) gegenüber 1 (0,4 %) und ösophagealer Stenose mit 4 (1,6 %) gegenüber 2 (0,8 %) gemeldet. Die Häufigkeit tödlich verlaufender therapiebedingter Nebenwirkungen bei respiratorischen, thorakalen und mediastinalen Erkrankungen mit Standardbehandlung war unter Tislelizumab mit 5 (2 %) höher als in der ICC-Gruppe mit 1 (0,4 %). Die fünf tödlich verlaufenen Tislelizumab-Ereignisse waren Bronchiektasie, Hämoptyse, pulmonale arterielle Hypertonie, pulmonale Embolie und pulmonale Hämorrhagie.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
„sehr häufig“ (≥1/10)
„häufig“ (≥1/100, <1/10),
„gelegentlich“ (≥1/1‘000, <1/100)
„selten“ (≥1/10‘000, <1/1‘000)
„sehr selten“ (<1/10‘000)
„nicht bekannt“ (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Tevimbra (N=1‘972)

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Immunbedingte unerwünschte Wirkungen
Die nachstehenden Daten spiegeln die Informationen über unerwünschte Wirkungen bei Tevimbra als Monotherapie in klinischen Studien wider.
Immunbedingte Pneumonitis
Bei Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 77 (3,9 %) von 1‘972 Patienten eine immunbedingte Pneumonitis auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (5 Patienten, 0,3 %), Grad 2 (34 Patienten, 1,7 %), Grad 3 (29 Patienten, 1,5 %), Grad 4 (5 Patienten, 0,3 %) und Grad 5 (4 Patienten, 0,2 %).
Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 3,1 Monate (Spanne: 1,0 Tag bis 16,5 Monate), und die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen betrug 5,8 Monate (Spanne: 1+ Tage bis 22,8+ Monate). + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung. Tevimbra wurde bei 36 Patienten (1,8 %) dauerhaft abgesetzt, und bei 29 Patienten (1,5 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen.
Alle 77 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide. Siebzig (90,9 %) der 77 Patienten erhielten hochdosierte systemische Kortikosteroide. Bei 37 (48,1 %) der 77 Patienten klang die Pneumonitis ab.
Immunbedingte Hepatitis
Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 36 (1,8 %) von 1‘972 Patienten eine immunbedingte Hepatitis auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (1 Patient, 0,1 %), Grad 2 (12 Patienten, 0,6 %), Grad 3 (20 Patienten, 1,0 %), Grad 4 (1 Patient, 0,1 %) und Grad 5 (2 Patienten, 0,1 %).
Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 1,3 Monate (Spanne: 8,0 Tage bis 34,8 Monate), und die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen betrug 1,2 Monate (Spanne: 1,0 Tag bis 37,9+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei 9 Patienten (0,5 %) dauerhaft abgesetzt, und bei 21 Patienten (1,1 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen.
Fünfunddreissig (97.2 %) der 36 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide, dreissig davon (83,3 %) hochdosiert. Einer (2,8 %) der 36 Patienten erhielt eine andere immunsuppressive Behandlung. Bei 20 (55,6 %) der 36 Patienten klang die Hepatitis ab.
Immunbedingte unerwünschte Hautreaktionen
Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, traten bei 32 (1,6 %) von 1‘972 Patienten immunbedingte unerwünschte Hautreaktionen auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (8 Patienten, 0,4 %), Grad 2 (12 Patienten, 0,6 %), Grad 3 (8 Patienten, 0,4 %) und Grad 4 (4 Patienten, 0,2 %).
Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 1,9 Monate (Spanne: 2,0 Tage bis 19,8 Monate). Die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen betrug 6,7 Monate (Spanne: 4,0 Tage bis 34,0+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei 5 Patienten (0,3 %) dauerhaft abgesetzt, und bei 11 Patienten (0,6 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen.
Einunddreissig (96,9 %) der 32 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide. Fünfzehn (46,9 %) der 32 Patienten erhielten hochdosierte systemische Kortikosteroide. Zwei von 32 Patienten (6,3 %) erhielten eine andere immunsuppressive Behandlung. Die unerwünschten Hautreaktionen klangen bei 17 (53,1 %) der 32 Patienten ab. Fälle mit SJS und TEN wurden nach der Markteinführung gemeldet, darunter auch solche mit tödlichem Verlauf (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnungen/Vorsichtshinweise»).
Immunbedingte Kolitis
Bei Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 19 (1,0 %) von 1‘972 Patienten eine immunbedingte Kolitis auf, darunter Ereignisse vom Grad 2 (12 Patienten, 0,6 %) und Grad 3 (7 Patienten, 0,4 %).
Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 3,1 Monate (Spanne: 12 Tage bis 14,4 Monate), und die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen betrug 21,0 Tage (Spanne: 1,0 Tag bis 15,6+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei 3 Patienten (0,2 %) dauerhaft abgesetzt und bei 12 Patienten (0,6 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen.
Alle 19 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide. Vierzehn (73,7 %) der 19 Patienten erhielten hochdosierte systemische Kortikosteroide. Zwei (10,5 %) der 19 Patienten erhielten eine andere immunsuppressive Behandlung. Bei 15 (78,9 %) der 19 Patienten klang die Kolitis ab.
Immunbedingte Myositis/Rhabdomyolyse
Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 14 (0,7 %) von 1‘972 Patienten eine immunbedingte Myositis/Rhabdomyolyse auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (3 Patienten, 0,2 %), Grad 2 (5 Patienten, 0,3 %), Grad 3 (5 Patienten, 0,3 %) und Grad 4 (1 Patient, 0,1 %).
Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 1,8 Monate (Spanne: 15,0 Tage bis 17,6 Monate), und die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen betrug 2,1 Monate (Spanne: 5,0 Tage bis 11,2+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei 3 Patienten (0,2 %) dauerhaft abgesetzt und bei 10 Patienten (0,5 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen.
Alle 14 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide, 10 (71,4 %) von ihnen hochdosierte systemische Kortikosteroide. Keiner der Patienten erhielt eine immunsuppressive Behandlung. Die Myositis/Rhabdomyolyse klang bei 8 (57,1 %) der 14 Patienten ab.
Immunbedingte Endokrinopathien
Schilddrüsenerkrankungen
Hypothyreose
Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 133 (6,7 %) von 1‘972 Patienten eine immunbedingte Hypothyreose auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (25 Patienten, 1,3 %), Grad 2 (107 Patienten, 5,4 %) und Grad 4 (1 Patient, 0,1 %)
Der Median des Zeitraums zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 3,6 Monate (Spanne: 0 Tage bis 16,6 Monate). Die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen war anhand der verfügbaren Daten nicht auswertbar (Spanne: 12,0 Tage bis 46,1+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei keinem Patienten dauerhaft abgesetzt und bei 6 Patienten (0,3 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen. Zwei (1,5 %) der 133 Patienten erhielt systemische Kortikosteroide. Kein Patient erhielt hochdosierte systemische Kortikosteroide. Alle 133 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie. Bei 37 (27,8 %) der 133 Patienten klang die Hypothyreose ab.
Hyperthyreose
Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 12 (0,6 %) von 1‘972 Patienten eine Hyperthyreose auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (2 Patienten, 0,1 %), Grad 2 (9 Patienten, 0,5 %) und Grad 3 (1 Patient, 0,1 %).
Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 1,3 Monate (Spanne: 19,0 Tage bis 14,5 Monate). Die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen betrug 1,6 Monate (Spanne: 22,0 Tage bis 4,0+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei 1 Patient (0,1 %) dauerhaft abgesetzt, und bei 1 Patient (0,1 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen.
Einer (8,3 %) der 12 Patienten erhielt systemische Kortikosteroide (nicht hochdosiert). Alle 12 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie. Bei 11 (91,7 %) der 12 Patienten klang die Hyperthyreose ab.
Thyreoiditis
Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 13 (0,7 %) von 1‘972 Patienten eine immunbedingte Thyreoiditis auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (3 Patienten, 0,2 %) und Grad 2 (10 Patienten, 0,5 %).
Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 2,0 Monate (Spanne: 20 Tage bis 20,6 Monate). Die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen war nicht auswertbar (Spanne: 22,0 Tage bis 18,6+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei keinem Patienten dauerhaft abgesetzt und bei 2 Patienten (0,1 %) wurde die Behandlung unterbrochen. Einer (7,7 %) der 13 Patienten erhielt hochdosierte systemische Kortikosteroide. Zwölf (92,3 %) der 13 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie. Bei 3 (23,1 %) der 13 Patienten klang die Thyreoiditis ab.
Nebenniereninsuffizienz
Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 6 (0,3 %) von 1‘972 Patienten eine immunbedingte Nebenniereninsuffizienz auf, darunter Ereignisse vom Grad 2 (4 Patienten, 0,2 %), Grad 3 (1 Patient, 0,1 %) und Grad 4 (1 Patient, 0,1 %).
Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 3,4 Monate (Spanne: 1,3 Monate bis 11,6 Monate). Die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen war nicht auswertbar (Spanne: 1 Monat bis 27,9+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei keinem Patienten dauerhaft abgesetzt, und bei 5 Patienten (0,3 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen. Alle 6 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide, zwei davon (33,3 %) hochdosiert. Die Nebenniereninsuffizienz klang bei 1 (16,7 %) der 6 Patienten ab.
Hypophysitis
Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 1 (0,1 %) von 1‘972 Patienten, die Tevimbra erhielten, ein Hypopituarismus (Grad 2) auf.
Typ-1-Diabetes mellitus
Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 8 (0,4 %) Patienten Typ-1-Diabetes mellitus auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (1 Patient, 0,1 %), Grad 3 (6 Patienten, 0,3 %) und Grad 4 (1 Patient, 0,1 %).
Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und des Auftretens des Ereignisses betrug 2,5 Monate (Bereich: 29 Tage bis 13,8 Monate). Die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen wurde nicht erreicht (Bereich: 2 Tage bis 20,2+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung mit laufenden Ereignissen zum Zeitpunkt der Analyse). Tevimbra wurde bei drei (0,2 %) der Patienten dauerhaft abgesetzt und die Behandlung mit Tevimbra wurde bei 2 (0,1 %) Patienten unterbrochen. Typ-1-Diabetes mellitus klang bei einem (12,5 %) von 8 Patienten ab. Die mediane Dauer für alle abgeklungenen Ereignisse war nicht auswertbar (Bereich: 2 Tage bis 20,2+ Monate). Alle Patienten erhielten eine Hormontherapie gegen Typ-1-Diabetes mellitus.
Immunbedingte Nephritis und Nierenfunktionsstörung
Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 10 (0,5 %) von 1‘972 Patienten eine immunbedingte Nephritis und Nierenfunktionsstörung auf, darunter Ereignisse vom Grad 2 (4 Patienten, 0,2 %), Grad 3 (3 Patienten, 0,2 %), Grad 4 (2 Patienten, 0,1 %) und Grad 5 (1 Patient, 0,1 %).
Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 1,2 Monate (Spanne: 3 Tage bis 5,8 Monate). Die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen betrug 1,9 Monate (Spanne: 3+ Tage bis 16,2+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei 4 Patienten (0,2 %) dauerhaft abgesetzt, und bei 4 Patienten (0,2 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen.
Neun (90 %) von 10 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide. Sieben (70 %) der 10 Patienten erhielten hochdosierte systemische Kortikosteroide. Einer (10 %) der 10 Patienten erhielt eine immunsuppressive Behandlung. Die immunbedingte Nephritis und die Nierenfunktionsstörung klangen bei 5 (50,0 %) der 10 Patienten ab.
Immunbedingte Myokarditis
Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 7 (0,4 %) von 1‘972 Patienten eine immunbedingte Myokarditis auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (1 Patient, 0,1 %), Grad 2 (2 Patienten, 0,1 %), Grad 3 (3 Patienten, 0,2 %) und Grad 4 (1 Patient, 0,1 %).
Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 1,6 Monate (Spanne: 14,0 Tage bis 6,1 Monate), und die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen betrug 5,1 Monate (Spanne: 4,0 Tage bis 7,6+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei 5 Patienten (0,3 %) dauerhaft abgesetzt und bei 3 Patienten (0,2 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen.
Alle 7 Patienten erhielten hochdosierte systemische Kortikosteroide mit einer medianen ersten Dosis von 80 mg/Tag (Spanne: 20,0 bis 200,0 mg/Tag) für eine mediane Dauer von 15 Tagen (Spanne: 1,0 Tag bis 2,4+ Monate). Einer (14,3 %) der 7 Patienten erhielt eine immunsuppressive Behandlung. Bei 4 (57,1 %) der 7 Patienten klang die Myokarditis ab.
Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion
Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, traten bei 83 (4,2 %) von 1‘972 Patienten Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion auf, darunter Reaktionen vom Grad 3 (5 Patienten, 0,3 %). Sechsundzwanzig (31,3 %) der 83 Patienten wurden mit Kortikosteroiden behandelt.
Tevimbra wurde bei 5 (0,3 %) Patienten dauerhaft abgesetzt, und die Behandlung mit Tevimbra wurde bei 21 Patienten (1,1 %) unterbrochen.
Immunogenität
Von den 1‘916 Patienten, die mit der empfohlenen Dosis von 200 mg alle 3 Wochen behandelt wurden, wurden 350 Patienten (18,3 %) positiv auf behandlungsbedingte ADA (anti drug antibody) getestet, und bei 18 Patienten (0,9 %) wurden neutralisierende Antikörper (NAbs) nachgewiesen. Die populationspharmakokinetische Analyse hat gezeigt, dass der ADA-Status eine statistisch signifikante Kovariate für die Clearance war. Das Vorhandensein von behandlungsbedingten ADA gegen Tislelizumab scheint jedoch keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik, die Wirksamkeit oder die Sicherheit zu haben. Eine höhere Inzidenz von behandlungsbedingten Nebenwirkungen von Grad 3 oder höher (62,6 %) wurde in Studie BGB-A317-302 bei ADA-positiven Teilnehmenden unter Tislelizumab gegenüber negativen (39,2 %) festgestellt.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.