Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen
Es wurde keine klinische Studie zur Beurteilung von Arzneimittelinteraktionen mit Akeega durchgeführt. Die Interaktionen, die mit Akeega auftreten können, entsprechen den Interaktionen, die in Studien mit den Einzelkomponenten von Akeega (Niraparib oder Abirateronacetat) festgestellt wurden.
Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Niraparib oder Abirateronacetat
CYP3A4-Induktoren und -Inhibitoren
Abirateron ist ein CYP3A4-Substrat. In einer klinischen pharmakokinetischen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden, die mit dem starken CYP3A4-Induktor (Rifampicin 600 mg täglich über sechs Tage) vorbehandelt wurden, gefolgt von einer Einzeldosis Abirateronacetat (1000 mg), verringerte sich die mittlere Plasma-AUC∞ von Abirateron um 55 %. Starke Induktoren von CYP3A4 (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital, Johanniskraut [Hypericum perforatum]) sollten während der Behandlung mit Akeega vermieden werden, es sei denn, es gibt keine therapeutische Alternative (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In einer anderen klinischen Studie mit gesunden Probanden hatte die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol, einem starken Inhibitor von CYP3A4, keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Abirateron.
Transporter
Niraparib ist ein P-Glykoprotein- (P-gp) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)-Substrat. Niraparib ist kein Gallensalzexportpumpen- (BSEP), Multidrug-Resistenz-assoziiertes Protein 2 (MRP2), Multidrug and Toxin Extrusion-Transporter 1 (MATE-1) oder MATE-2-Substrat. Der Metabolit M1 ist kein P-gp-, BCRP- und BSEP-Substrat, jedoch ein MATE-1- und MATE-2-Substrat. Weder Niraparib noch M1 ist ein Substrat des organischen Anionentransportpolypeptids 1B1 (OATP1B1) oder 1B3 (OATP1B3), oder des organischen Kationentransporters 1 (OCT1), des organischen Anionentransporters 1 (OAT1) oder 3 (OAT3) oder des organischen Kationentransporters 2 (OCT2). Aufgrund seiner hohen Permeabilität und Bioverfügbarkeit ist das Risiko klinisch relevanter Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die diese Transporter hemmen, jedoch unwahrscheinlich.
Einfluss von Niraparib oder Abirateronacetat auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
CYP2D6-Substrate
Abirateron ist ein Inhibitor von CYP2D6. In einer klinischen Studie in Patienten mit mCRPC waren die Cmax und AUC von Dextromethorphan (CYP2D6-Substrat) bei gleichzeitiger Gabe von Dextromethorphan 30 mg mit Abirateronacetat 1000 mg täglich (plus Prednison 5 mg zweimal täglich) um das 2,8-Fache bzw. 2,9-Fache erhöht. Die AUC für Dextrorphan, dem aktiven Metaboliten von Dextromethorphan, stieg etwa um das 1,3-Fache an.
Bei Arzneimitteln mit enger therapeutischer Breite, die durch CYP2D6 metabolisiert werden, soll eine Reduzierung der Dosis in Betracht gezogen werden. Arzneimittel, die durch CYP2D6 metabolisiert werden, sind beispielsweise Metoprolol, Propranolol, Desipramin, Venlafaxin, Haloperidol, Risperidon, Propafenon, Flecainid, Codein, Oxycodon und Tramadol.
CYP2C8-Substrate
Abirateron ist ein Inhibitor von CYP2C8. In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden war die AUC von Pioglitazon, einem CYP2C8-Substrat, um 46 % erhöht und die AUC-Werte für M-III und M-IV, die aktiven Metaboliten von Pioglitazon, jeweils um 10 % verringert, wenn Pioglitazon zusammen mit einer Einzeldosis von 1000 mg Abirateronacetat verabreicht wurde. Patienten sollen aufgrund der Abirateronacetat-Komponente auf Anzeichen von Toxizität im Zusammenhang mit einem CYP2C8-Substrat mit enger therapeutischer Breite überwacht werden, wenn dieses gleichzeitig mit Akeega angewendet wird. Beispiele für Arzneimittel, die durch CYP2C8 metabolisiert werden, sind Pioglitazon und Repaglinid (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Andere Interaktionen mit CYPs
Weder Niraparib noch der primäre Hauptmetabolit M1 hemmt CYP1A1/2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4. Das Potenzial, CYP3A4 auf intestinaler Ebene zu hemmen, wurde bei relevanten Niraparib-Konzentrationen nicht nachgewiesen. Aufgrund der Niraparib-Komponente ist daher Vorsicht geboten, wenn Akeega mit Wirkstoffen kombiniert wird, deren Metabolismus von CYP3A4 abhängt und insbesondere mit solchen, die eine enge therapeutische Bandbreite aufweisen (z.B. Ciclosporin, Tacrolimus, Alfentanil, Ergotamin, Pimozid, Quetiapin und Halofantrin). Weder Niraparib noch M1 ist in vitro ein CYP3A4-Induktor. In vitro induziert Niraparib CYP1A2 schwach. Aufgrund der Niraparib-Komponente ist daher Vorsicht geboten, wenn Akeega mit Wirkstoffen kombiniert wird, deren Metabolismus von CYP1A2 abhängt, und insbesondere mit solchen, die eine enge therapeutische Breite haben (z.B. Clozapin, Theophyllin und Ropinirol).
Transporter
Niraparib ist ein schwacher Inhibitor von BCRP bzw. P-gp mit einer IC50 von 5,8 μM bzw. 161 μM, hemmt aber nicht die BSEP und MRP2. Der Metabolit M1 ist kein Inhibitor von P-gp, BCRP, BSEP, MRP2, MATE-1 oder MATE-2. Weder Niraparib noch M1 ist ein Inhibitor des OATP1B1, OATP1B3 oder des OAT1, OAT3 oder des OCT2. Bei der Kombination von Akeega mit BCRP-Substraten (Irinotecan, Rosuvastatin, Simvastatin, Atorvastatin und Methotrexat) ist wegen der Niraparib-Komponente Vorsicht geboten. Niraparib ist ein Inhibitor von MATE-1 und -2 mit einer IC50 von 0,18 μM bzw. ≤0,14 μM. Erhöhte Plasmakonzentrationen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die Substrate dieser Transporter sind (z.B. Metformin), können nicht ausgeschlossen werden. In vitro hemmt Niraparib schwach den OCT1 mit einer IC50 von 34,4 μM. Bei der Kombination von Akeega mit Wirkstoffen, die einen Aufnahmetransport durch OCT1, MATE-1 and -2 durchlaufen, wie z.B. Metformin, ist aufgrund der Niraparib-Komponente Vorsicht geboten.
In vitro wurde gezeigt, dass Abirateron und seine Hauptmetaboliten den hepatischen Aufnahmetransporter OATP1B1 hemmen und infolgedessen die Konzentrationen von Arzneimitteln, die über OATP1B1 eliminiert werden, erhöhen können. Es liegen keine klinischen Daten vor, die eine transporterbasierte Interaktion bestätigen.
Pharmakodynamische Interaktionen
Die Anwendung von Akeega mit Impfstoffen oder Immunsuppressiva wurde nicht untersucht.
Die Daten zu Niraparib in Kombination mit zytotoxischen Arzneimitteln sind begrenzt. Es ist Vorsicht geboten, wenn Akeega in Kombination mit Impfstoffen, Immunsuppressiva oder anderen zytotoxischen Arzneimitteln angewendet wird. Die Sicherheit einer Immunisierung mit Lebendimpfstoffen oder lebend-attenuierten Impfstoffen während der Behandlung mit Akeega und das Ansprechen auf eine Immunisierung mit jeglichem Impfstoff sind nicht bekannt.
Anwendung mit Arzneimitteln, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern
Da eine Androgendeprivationstherapie das QT-Intervall verlängern kann, ist bei gleichzeitiger Anwendung von Akeega mit Arzneimitteln, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern, oder mit Arzneimitteln, die Torsades de Pointes induzieren können, wie Antiarrhythmika der Klasse IA oder der Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol), Methadon, Moxifloxacin, Antipsychotika etc., Vorsicht geboten.
Anwendung mit Spironolacton
Spironolacton bindet an den Androgenrezeptor und kann den Serumspiegel des prostataspezifischen Antigens (PSA) erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung mit Akeega wird nicht empfohlen.