Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Vor jeder Infusion muss das medizinische Fachpersonal sicherstellen, dass der Patient die Sicherheitsinformation gelesen und verstanden hat.
Infusionsbedingte Reaktionen (IRRs) und Injektionsreaktionen (IRs)
IRRs sind mit der Anwendung von Ocrevus i.v. und IRs mit der Anwendung von Ocrevus s.c. verbunden. IRRs und IRs können mit der Freisetzung von Zytokinen und/oder anderen chemischen Mediatoren zusammenhängen. Ärzte sollten Patienten umfassend informieren, dass IRRs und IRs während oder innerhalb von 24 Stunden nach der Gabe der Behandlung auftreten können.
Auch eine Überempfindlichkeitsreaktion kann auftreten (eine akute allergische Reaktion auf das Arzneimittel). IRRs und IRs sind klinisch von den akuten Überempfindlichkeitsreaktionen Typ 1 (IgE-vermittelt) nicht zu unterscheiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Überempfindlichkeitsreaktionen»).
Bezüglich der Prämedikation zur Reduzierung der Häufigkeit und Schwere von IRRs und des Risikos von IRs siehe «Dosierung/Anwendung».
Infusionsbedingte Reaktionen bei Anwendung von Ocrevus i.v.
Die Symptome der infusionsbedingten Reaktionen können während jeder Infusion auftreten, am häufigsten werden diese aber während der ersten Infusion verzeichnet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Reaktionen können sich als Juckreiz, Hautausschlag, Urtikaria, Erythem, Rachenreizung, oropharyngeale Schmerzen, Atemnot, Rachen- oder Larynxödem, Wallungen, erniedrigter Blutdruck, Fieber, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit, Tachykardie und Anaphylaxie manifestieren. Bei der Anwendung von intravenös verabreichtem Ocrelizumab wurden schwerwiegende Reaktionen im Zusammenhang mit IRRs berichtet, von denen einige einen Krankenhausaufenthalt erforderlich machten. Patienten mit einer Ocrevus Therapie sollten bis mindestens eine Stunde nach Beendigung der Infusion im Hinblick auf jedes einzelne infusionsbedingte Reaktions-Symptom beobachtet werden.
Massnahmen bei infusionsbedingten Reaktionen bei Anwendung von Ocrevus i.v.
Für Massnahmen bei Patienten mit lebensbedrohlichen schweren, oder leichten bis mittelstarken infusionsbedingten Reaktions-Symptomen siehe «Dosierung/Anwendung, Dosierungsanpassungen».
Bei Patienten mit schweren pulmonalen Symptomen, wie Bronchospasmus oder Asthma-Exazerbation, muss die Infusion sofort und dauerhaft abgebrochen werden. Nach Durchführung der symptomatischen Behandlung muss der Patient, bis die pulmonalen Symptome ganz abgeklungen sind, überwacht werden, weil nach einer anfänglichen Besserung eine Verschlechterung auftreten könnte.
Ein erniedrigter Blutdruck als infusionsbedingtes Reaktions-Symptom kann während jeder Ocrevus-Infusion auftreten. Daher sollte die Unterbrechung einer antihypertensiven Behandlung 12 Stunden vor und während jeder Ocrevus-Infusion in Betracht gezogen werden. Patienten mit einer anamnestischen kongestiven Herzinsuffizienz (New York Heart Association III & IV) wurden nicht untersucht (siehe «Kontraindikationen»).
Injektionsreaktionen bei Anwendung von Ocrevus s.c.
IR-Symptome können während oder innerhalb von 24 Stunden nach einer Injektion auftreten. Bei der ersten Injektion wurde häufiger über IR-Symptome berichtet. Bei den IRs kann es sich um lokale IRs oder systemische IRs handeln.
Häufige Symptome lokaler IRs an der Injektionsstelle sind Erythem, Schmerzen, Schwellung und Juckreiz. Zu den häufigen Symptomen systemischer IRs zählen Kopfschmerzen und Übelkeit (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Kurz vor der Injektion müssen die Patienten eine Prämedikation erhalten, um das Risiko von IRs zu reduzieren (siehe «Dosierung/Anwendung»). Patienten, die mit der Anfangsdosis von Ocrevus s.c. behandelt werden, sollen nach Abschluss der Injektion mindestens eine Stunde lang auf Anzeichen einer schweren IR beobachtet werden. Bei der Initialdosis des Arzneimittels müssen geeignete Mittel zur Behandlung von schweren IRs, Überempfindlichkeitsreaktionen und/oder anaphylaktischen Reaktionen bereitstehen.
Für die Folgedosen liegt die Notwendigkeit einer Überwachung nach der Injektion im Ermessen des behandelnden Arztes. Beim Auftreten von IRs wird eine symptomatische Behandlung empfohlen.
Bei Anzeichen einer lebensbedrohlichen IR ist die Gabe von Ocrevus s.c. sofort zu beenden, und es sollen unterstützende Behandlungsmassnahmen eingeleitet werden. Bei diesen Patienten muss Ocrevus dauerhaft abgesetzt werden.
Wenn bei einem Patienten eine schwere IR auftritt, ist die Injektion sofort zu unterbrechen und der Patient symptomatisch zu behandeln. Die Injektion soll erst dann zu Ende geführt werden, wenn alle Symptome abgeklungen sind.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Überempfindlichkeitsreaktionen können auftreten (akute IgE vermittelte allergische Reaktion auf das Arzneimittel). Hinsichtlich der Symptome kann eine Überempfindlichkeitsreaktion schwer von infusionsbedingten Reaktionen oder Injektionsreaktionen zu unterscheiden sein. Eine Überempfindlichkeitsreaktion kann während jeder Anwendung auftreten, in der Regel aber nicht während der ersten. Bei nachfolgenden Anwendungen, die schwerere Symptome als bisher oder neue schwere Symptome auslösen, sollte sofort an eine mögliche Überempfindlichkeitsreaktion gedacht werden. Die Anwendung und Behandlung muss sofort und dauerhaft gestoppt werden, wenn eine Überempfindlichkeitsreaktion während der Anwendung vermutet wird. Patienten mit bekannter IgE-vermittelter Überempfindlichkeit auf Ocrelizumab oder einen der Hilfsstoffe dürfen nicht behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»).
Infektionen
Ocrevus darf bei Patienten mit einer aktiven, schweren Infektion (wie z.B. Tuberkulose, Sepsis und opportunistische Infektionen) oder einer stark eingeschränkten Immunabwehr (z.B. bei stark reduzierter CD4 oder CD8 Zellzahl) nicht verabreicht werden. Bei Patienten mit einer aktiven Infektion muss mit der Gabe von Ocrevus zugewartet werden, bis die Infektion abgeheilt ist (siehe «Kontraindikationen»).
Weitere Informationen zu den Risikofaktoren für schwerwiegende Infektionen, die mit anderen Erkrankungen als MS in Zusammenhang stehen, finden Sie im Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen» (schwere Infektionen aus klinischen Studien zu anderen Autoimmunerkrankungen als MS).
Während der Behandlung mit Ocrevus können schwerwiegende Infektionen, einschliesslich Todesfälle (v.a. im Rahmen von Pneumonien) auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Häufigkeit von tödlich verlaufenden Infektionen, die unter der Behandlung mit Ocrevus berichtet wurden, liegt im Rahmen der Häufigkeit von tödlich verlaufenden Infektionen, die bei mit Placebo behandelten Patienten in anderen MS-Studien berichtet wurden.
Bei Patienten, die Anzeichen oder Symptome einer Infektion im Anschluss an eine Behandlung mit Ocrevus berichten, sollten diese rasch abgeklärt und die Patienten entsprechend behandelt werden. Vor einer weiteren Behandlung sind die Patienten erneut auf ein potenzielles Infektionsrisiko zu untersuchen.
Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)
Infektionen mit dem JC-Virus, die zu PML führten, wurden bei Patienten beobachtet, die mit anti-CD20-Antikörpern einschliesslich Ocrevus behandelt wurden und vorwiegend mit Risikofaktoren (z.B. Patientenpopulation, Mehrfachtherapie mit Immunsuppressiva, andere vorgängige DMTs (krankheitsmodifizierende Therapeutika) oder niedrige Lymphozytenzahlen) belastet waren.
Da das Risiko einer PML unter Ocrevus nicht ausgeschlossen werden kann, sollten Ärzte bzgl. Frühzeichen und Symptome einer PML wachsam sein, die jede Art von neu auftretenden oder sich verschlechternden neurologischen Zeichen oder Symptomen beinhalten und den Symptomen eines MS-Schubs gleichen können.
PML ist eine opportunistische Infektion, die durch das JC-Virus verursacht wird und tödlich verlaufen oder zu schweren Behinderungen führen kann. PML kann nur bei einer vorliegenden JCV-Infektion auftreten. Es sollte darauf hingewiesen werden, dass ein negativer anti-JCV-Antikörper-Test die Möglichkeit einer anschliessenden JCV-Infektion nicht ausschliesst. Eine PML verläuft oftmals tödlich und resistent gegenüber sämtlichen Therapien. Die Symptome der PML sind vielfältig, schreiten über Tage bis Wochen fort und können zunehmende Schwäche einer Körperseite oder Ungeschicklichkeit der Gliedmassen, Gleichgewichtsstörungen, Sehstörungen sowie Veränderungen des Denkens, des Gedächtnisses und der Orientierung umfassen, die zu Verwirrung und Persönlichkeitsveränderungen führen.
Falls eine PML vermutet wird, muss die Ocrevus Gabe unterbrochen werden. Bei Verdacht auf eine PML sollte eine Evaluation anhand eines MRTs (vorzugsweise mit Kontrastmittel) im Vergleich zu einem vor der Behandlung angefertigten MRT (vorzugsweise nicht älter als 3 Monate) und eines bestätigenden Liquortests mit Bestimmung der viralen JC-DNA sowie wiederholter neurologischer Untersuchungen erfolgen.
Falls die PML bestätigt ist, muss die Behandlung dauerhaft abgebrochen werden.
Immunvermittelte Kolitis
Bei Patienten, die Ocrevus nach der Markteinführung erhielten, wurde über eine immunvermittelte Kolitis berichtet, die sich als schwere und akut auftretende Form der Kolitis darstellen kann. Einige Fälle von Kolitis waren schwerwiegend und erforderten einen Krankenhausaufenthalt, und bei einigen wenigen Patienten war ein chirurgischer Eingriff erforderlich. Bei vielen dieser Patienten waren systemische Kortikosteroide erforderlich. Die Zeitspanne zwischen dem Beginn der Behandlung und dem Auftreten der Symptome reichte in diesen Fällen von einigen Wochen bis zu Jahren. Überwachen Sie die Patienten während der Behandlung mit Ocrevus auf immunvermittelte Kolitis und untersuchen Sie sie umgehend, wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die auf eine immunvermittelte Kolitis hindeuten könnten, wie z.B. neuer oder anhaltender Durchfall oder andere gastrointestinale Anzeichen und Symptome.
Hepatitis-B-Reaktivierung
Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung kam es unter Behandlung mit Ocrevus zu einer Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV). Bei Patienten unter Behandlung mit Anti-CD20-Antikörpern traten fulminante Hepatitis, Leberversagen und Tod infolge einer Reaktivierung von HBV auf.
Ein HBV-Screening gemäss den örtlichen Richtlinien sollte bei allen Patienten vor Behandlungsbeginn mit Ocrevus durchgeführt werden. Patienten mit einer aktiven HBV-Infektion (d.h. eine aktive Infektion bestätigt durch positive Befunde bei Tests auf HBsAg und anti HB) dürfen nicht mit Ocrevus behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»). Patienten mit positiver Serologie (d.h. negativ für HBsAg und positiv für HB Core-Antikörper [HBcAb+] und HBV-Träger [positiv für Oberflächenantigen, HBsAg+]) sollten vor Beginn der Behandlung einen Spezialisten für Lebererkrankungen konsultieren und nach lokalen medizinischen Standards überwacht und betreut werden, um eine Hepatitis-B-Reaktivierung zu verhindern.
Späte Neutropenie
Es wurden Fälle von spät auftretenden Neutropenien berichtet. Obwohl einige Fälle dem Schweregrad 3 oder 4 entsprachen, handelte es sich bei der Mehrzahl der Fälle um Grad 1 oder 2. Fälle von spät auftretender Neutropenie wurden mindestens 4 Wochen nach der letzten Infusion von Ocrevus gemeldet. Bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer Infektion wird die Bestimmung der neutrophilen Granulozyten im Blut empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Behandlung mit Immunsuppressiva vor, während oder nach der Behandlung mit Ocrevus
Bei anderen Autoimmunerkrankungen führte die gleichzeitige Anwendung von Ocrevus und immunsuppressiven Arzneimitteln (z.B. chronische Kortikosteroide, nicht-biologische und biologische krankheitsmodifizierende Antirheumatika [DMARDs], Mycophenolat-Mofetil, Cyclophosphamid, Azathioprin) zu einer Zunahme von schwerwiegenden Infektionen, einschliesslich opportunistischer Infektionen. Die Infektionen umfassten unter anderem atypische Pneumonie und Pneumocystis jirovecii-Pneumonie, Varizellen-Pneumonie, Tuberkulose und Histoplasmose. Einige dieser Infektionen verliefen in seltenen Fällen tödlich. Eine explorative Analyse identifizierte die folgenden mit einem Risiko für schwerwiegende Infektionen einhergehenden Faktoren: höhere Ocrevus-Dosen als bei MS empfohlen, andere Begleiterkrankungen, chronische Anwendung von Immunsuppressiva bzw. Kortikosteroiden sowie asiatische Patienten. Die gleichzeitige Anwendung von anderen Immunsuppressiva und Ocrevus mit Ausnahme von Kortikosteroiden zur symptomatischen Behandlung von Schüben wird nicht empfohlen.
Bei Einleitung einer Behandlung mit Ocrevus nach einer immunsuppressiven Therapie bzw. bei Einleitung einer immunsuppressiven Therapie nach einer Behandlung mit Ocrevus muss das Potenzial für überlappende pharmakodynamische Wirkungen berücksichtigt werden (siehe «Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik»). Bei der Verschreibung von Ocrevus ist Vorsicht unter Berücksichtigung der Pharmakodynamik anderer krankheitsmodifizierender MS-Therapeutika geboten. Ocrevus wurde nicht in Kombination mit anderen krankheitsmodifizierenden MS-Therapeutika untersucht.
Impfungen
Der Arzt sollte den Impfstatus der Patienten überprüfen, die regional gültigen Impfempfehlungen für Schutzimpfungen beachten und wichtige Schutzimpfungen auffrischen, bevor eine Behandlung mit Ocrevus eingeleitet wird. Die Impfungen sollten mindestens 6 Wochen vor der ersten Anwendung mit Ocrevus abgeschlossen sein.
Die Sicherheit einer Immunisierung mit Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen nach einer Ocrevus Therapie wurde nicht untersucht. Eine solche Impfung ist während der Behandlung und bis zur Repletion der B-Zellen nicht empfohlen (die Zeit bis zur B-Zell Repletion betrug im Median 72 Wochen, siehe «Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik»).
Nach einer zweijährigen Behandlung mit Ocrevus i.v. war der Anteil an Patienten mit positiven Antikörpertitern gegen S. pneumoniae, Mumps, Röteln und Varizellen ähnlich wie die Anteile vor Behandlungsbeginn.
In einer randomisierten unverblindeten Studie (Parallelgruppen: Ocrevus i.v. versus keine bzw. andere immunmodulatorische Therapie) entwickelten Patienten mit RMS, die mit Ocrevus i.v. behandelt wurden, eine zum Teil deutlich abgeschwächte humorale Immunantwort gegen Tetanustoxoid (positive IgG-Antwort bei 23,9 % versus 54,5 %), 23-valentes Pneumokokkenpolysaccharid (Reduktion einer positiven Immunantwort um bis zu 2/3, eine weitere Booster-Auffrischimpfung führte zu keiner relevanten Erhöhung), Neoantigen von Schlitzschnecken-Hämocyanin und saisonale Influenzaimpfstoffe (seroprotektive Titer variierten für die saisonalen Influenzaimpfstoffe zwischen 55,6-80 % versus 75-97 %).
Es wird empfohlen, bei allen Impfungen, ausser mit Lebendimpfstoffen oder lebend-attenuierten Impfstoffen, die lokalen Impfempfehlungen (einschliesslich inaktivierter saisonaler Influenza Impfung) einzuhalten. Es sollte in Betracht gezogen werden, die impfstoffinduzierten Immuntiter zu messen, um zu überprüfen, ob die geimpften Personen eine schützende Immunantwort ausbilden können, weil die Wirksamkeit der Impfung unter Umständen vermindert ist.
Exposition gegenüber Ocrelizumab in utero und Impfung von Neugeborenen und Säuglingen mit Lebendimpfstoffen oder lebend-attenuierten Impfstoffen
Aufgrund einer möglichen B-Zell-Depletion bei Neugeborenen und Säuglingen von Müttern, die während der Schwangerschaft Ocrevus erhalten haben, müssen Säuglinge hinsichtlich einer B-Zell-Depletion überwacht werden. Vor einer Impfung ist die Anzahl der CD19 positiven B-Zellen bei Neugeborenen und Säuglingen zu bestimmen. Eine Impfung mit Lebendimpfstoffen oder lebend-attenuierten Impfstoffen soll erst nach vollständiger Normalisierung der Anzahl der B-Zellen erfolgen. Sicherheit und Zeitpunkt der Immunisierung sind mit dem zuständigen Pädiater zu besprechen.
Malignome
In klinischen Studien wurden Fälle von malignen Erkrankungen (darunter 6 Fälle von Mammakarzinomen unter Ocrevus, keine Fälle in den Kontrollarmen (Rebif® oder Placebo) der kontrollierten Studien) berichtet. Die Inzidenz lag im Rahmen der bei MS-Patienten zu erwartenden Hintergrundrate.
Mit Ausnahme von Patienten mit kutanem Basalzellkarzinom dürfen Patienten mit bestehenden aktiven malignen Erkrankungen (einschliesslich Patienten, die hinsichtlich der Rezidivierung einer malignen Erkrankung aktiv überwacht werden) nicht mit Ocrevus behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»). Bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für Malignitäten sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Ocrevus sorgfältig abgewogen werden und vor sowie während der Behandlung eine entsprechende Tumorüberwachung durchgeführt werden.
Hautreaktionen
Unter Behandlung mit Ocrevus wurden Fälle von Pyoderma gangraenosum beschrieben. Bei anderen anti-CD20-Antikörpern wurden auch andere schwere Hautreaktionen wie toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) und Stevens-Johnson-Syndrom beobachtet. Zur Differenzierung verschiedener Hautreaktionen und Festlegung der anschliessenden Behandlung ist eine Hautbiopsie hilfreich. Für den Fall, dass ein derartiges Ereignis eintritt, ist ein Abbruch der Behandlung in Erwägung zu ziehen.
Weitere Hinweise
Ocrevus, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Ocrevus, Injektionslösung enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Roche stellt, im Rahmen der risikominimierenden Massnahmen, Schulungsmaterial und Informationsbroschüren für Fachpersonen und Patienten zur Verfügung.