Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
H01AC07
Wirkungsmechanismus
Somapacitan ist ein langwirksames, rekombinantes Derivat des humanen Wachstumshormons. Es besteht aus der Aminosäuresequenz des endogenen humanen Wachstumshormons mit einer einzelnen Substitution (L101C), an welche eine albuminbindende Einheit angebracht wurde. Die reversible Bindung an endogenes Albumin verzögert die Elimination von Somapacitan und verlängert dadurch Halbwertszeit und Wirkungsdauer in vivo.
Die albuminbindende Einheit (Seitenkette) besteht aus einer Fettsäureeinheit und einem an die Proteinposition 101 gebundenen hydrophilen Spacer. Der Wirkungsmechanismus von Somapacitan setzt entweder direkt über den Wachstumshormonrezeptor an und/oder indirekt über IGF-1, das ubiquitär im Organismus, vorwiegend aber in der Leber produziert wird.
Somapacitan verteilt sich in die Epiphysen. Es stimuliert das Längenwachstum infolge seiner Wirkung auf die Epiphysenfugen der Knochen.
Pharmakodynamik
Somapacitan stimuliert bei pädiatrischen Patienten mit Wachstumshormonmangel das Längenwachstum und steigert die Wachstumsgeschwindigkeit.
Durch die Gabe von Somapacitan wird ein dosisabhängiger Anstieg des IGF-1, eines anerkannten Biomarkers für die Wirksamkeit einer GH-Therapie, induziert. Das Steady State der IGF-1-Konzentrationen wurde nach 1–2 Dosen erreicht.
Bei pädiatrischen Patienten mit Wachstumshormonmangel induzierte Somapacitan eine dosislineare IGF-1-Antwort, wobei eine Veränderung von 0.02 mg/kg durchschnittlich zu einer Veränderung des IGF-1-Standardabweichungs-Scores (SDS) von 0.32 führte.

Abbildung 1: Modellierte IGF-1-Profile im Steady-State von Somapacitan und Somatropin (basierend auf Daten von AGHD = Adult Growth Hormone Deficiency (Wachstumshormonmangel bei Erwachsenen))
QTc-Dauer
Es wurde keine tQT-Studie durchgeführt. Die potenzielle Wirkung von Somapacitan auf die kardiale Repolarisation bei Erwachsenen wurde in einer Phase 3-Studie anhand von EKGs beurteilt, die etwa zum Zeitpunkt der Cmax von Somapacitan in therapeutischen Dosen aufgezeichnet wurden. Es fand sich kein Zusammenhang zwischen der Veränderung der QTcF gegenüber Baseline und der Konzentration von Somapacitan.
Klinische Wirksamkeit
Wirksamkeit und Sicherheit von Somapacitan einmal wöchentlich wurden in einer 52-wöchigen multizentrischen, offenen, randomisierten, aktiv kontrollierten Phase-3-Parallelgruppenstudie (REAL 4) an n=200 therapienaiven, präpubertären pädiatrischen Patienten mit Wachstumshormonmangel untersucht. Die Patienten erhielten 0.16 mg/kg/Woche Somapacitan einmal wöchentlich (n=132) oder 0.034 mg/kg/Tag Somatropin einmal täglich (n=68).
Eingeschlossen wurden Kinder mit nachgewiesenem GH-Mangel (d.h. hypophysärem Minderwuchs) im Alter von 2.5 Jahren bis <10 Jahre (Mädchen) bzw. <11 Jahre (Knaben). Patienten mit anderen Ursachen einer Wachstumsstörung waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen. Einschlusskriterium waren eine Wachstumsgeschwindigkeit unterhalb der 25. Perzentile sowie ein IGF-1 SDS <-1.
Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Wachstumsgeschwindigkeit (HV) nach 12-monatiger Behandlung. Wesentlicher Sekundärendpunkt war z.B. die Veränderung des Körpergrössen-SDS gegenüber dem Ausgangswert.
Das mittlere Alter bei Studieneintritt betrug 6.4 Jahre (Spanne: 2.5 bis 11). 25.5% der Patienten waren weiblich, 74.5% männlich. 57% der Patienten waren Weisse, 37% Asiaten. Die mittlere Körpergrösse lag in der Somapacitan-Gruppe bei -2.99 SDS, in der Komparatorgruppe bei -3.47 SDS. Der Anteil der Patienten mit einem IGF-1 SDS <-2 (d.h. höherem Schweregrad des GH-Mangels) lag in der Somapacitan-Gruppe bei 42%, in der Komparatorgruppe bei 57%.
Die 52-wöchige Behandlung mit Somapacitan einmal wöchentlich führte zu einem annualisierten Längenwachstum von 11.2 cm/Jahr. Patienten, die täglich mit Somatropin behandelt wurden, erreichten nach einer 52-wöchigen Behandlung ein annualisiertes Längenwachstum von 11.7 cm/Jahr. Die Therapiedifferenz (-0.5; 95%-KI -1.1; 0.2) erfüllte dabei das vordefinierte Kriterium der Nichtunterlegenheit von Somapacitan gegenüber einmal täglich appliziertem Somatropin.
Die Befunde für die wesentlichen Sekundärendpunkte waren hierzu konsistent und zeigten ebenfalls eine vergleichbare Wirksamkeit von Somapacitan und einmal täglich appliziertem Somatropin.
Darüber hinaus liegen aus der Verlängerung einer Phase-II-Studie an initial n=59 ebenfalls präpubertären, therapienaiven Patienten mit GH-Mangel limitierte Langzeitdaten über eine Behandlungsdauer von bis zu 4 Jahren vor. Diese limitierten Daten deuten darauf hin, dass die Wirksamkeit von Somapacitan auch bei längerfristiger Anwendung aufrechterhalten bleibt. Auch bei Patienten, welche nach 3 Jahren von einem einmal täglich applizierten Somatropin-Präparat auf Somapacitan umgestellt wurden, konnte die Wirksamkeit der Vorbehandlung aufrechterhalten werden. Nach 4-jähriger Therapie lag der mittlere Körpergrössen-SDS bei -1.06.