Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Zilucoplan und den wichtigsten zirkulierenden Metaboliten (RA102758 and RA103488) wurden bei erwachsenen gesunden Probanden und bei Patienten mit gMG untersucht.
Absorption
Nach einmaliger und mehrfacher täglicher subkutaner Verabreichung von Zilucoplan in der empfohlenen Dosis (Tabelle 1) bei gesunden Studienteilnehmern erreichte Zilucoplan die maximale Plasmakonzentration im Allgemeinen zwischen 3 und 6 Stunden nach der Dosisgabe.
In der Studie MG0010 bei Patienten mit gMG waren nach täglicher wiederholter subkutaner Verabreichung der empfohlenen Zilucoplan Dosis die Plasmakonzentrationen von Zilucoplan konsistent, wobei die Steady-State-Talkonzentrationen bis Woche 4 der Zilucoplan-Behandlung erreicht und bis Woche 12 aufrechterhalten wurden.
Die Expositionen nach subkutaner Verabreichung einzelner Zilucoplan-Dosen in Bauch, Oberschenkel oder Oberarm waren vergleichbar.
Distribution
Zilucoplan und seine zwei wichtigsten Metaboliten sind stark an Plasmaproteine gebunden (> 99 %). Das mittlere Verteilungsvolumen für Zilucoplan (Vc/F) unter Verwendung einer populationspharmako-kinetischen Analyse beträgt 3,51 l.
Zilucoplan ist kein Substrat für Transporter (P-gp, BCRP, OATP1B1 und OATP1B3).
Metabolismus
Zilucoplan ist kein Substrat wichtiger CYP-Enzyme (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A). Im Plasma wurden zwei Hauptmetaboliten, RA103488 und RA102758, nachgewiesen. Die Bildung von RA103488 erfolgt hauptsächlich über Cytochrom CYP450 4F2. RA103488 hat eine ähnliche pharmakologische Aktivität wie Zilucoplan, ist aber im Vergleich zu Zilucoplan in einer viel geringeren Konzentration vorhanden. Der Beitrag von RA103488 zur pharmakologischen Aktivität ist gering. RA102758 ist pharmakologisch inaktiv.
Elimination
Es ist zu erwarten, dass Zilucoplan als Peptid über katabole Wege in kleinere Peptide und Aminosäuren abgebaut wird. Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit im Plasma betrug etwa 172 Stunden (7–8 Tage). Die Halbwertszeit betrug 220 Stunden beim aktiven (RA103488) bzw. 96 Stunden beim wichtigsten inaktiven Metaboliten (RA102758). Die Ausscheidung von Zilucoplan und seinen Metaboliten, die sowohl im Urin als auch im Stuhl gemessen wurde, war vernachlässigbar.
Linearität/Nicht-Linearität.
In der populationspharmakokinetischen Analyse (bei Dosen von 0,05 bis 0,6 mg/kg) ist die Pharmakokinetik von Zilucoplan durch eine Target-abhängige Wirkstoffverteilung gekennzeichnet, wobei es bei zunehmenden Dosen zu einem weniger als dosisproportionalen Anstieg der Exposition kommt, auch nach dem Vergleich der Gabe von Mehrfachdosen mit Einzeldosen.
Antikörper
Die Inzidenz von Anti-Drug- (ADA) und Anti-PEG-Antikörpern in der Phase-III-Studie bei Patienten mit gMG war in der Zilucoplan-Behandlungsgruppe und der Placebo-Behandlungsgruppe vergleichbar (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Es konnte kein Einfluss auf die Zilucoplan Konzentration in den ADA- und Anti-PEG-Antikörper-positiven Patienten beobachtet werden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die Auswirkungen einer mittelschweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Zilucoplan und seine Metaboliten wurden in einer offenen Phase-I-Studie untersucht, in der gesunden Studienteilnehmern und solchen mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung eine Einzeldosis Zilucoplan 0,3 mg/kg verabreicht wurde.
Die systemische Exposition gegenüber Zilucoplan war bei Studienteilnehmern mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Studienteilnehmern um 24 % niedriger, was in Einklang mit einer höheren systemischen und Spitzenexposition beider Metaboliten bei Studienteilnehmern mit Leberfunktionsstörungen im Vergleich zu gesunden Studienteilnehmern steht. Die maximale Exposition gegenüber Zilucoplan sowie die terminale Halbwertszeit waren in beiden Gruppen vergleichbar. Eine pharmakodynamische Analyse ergab keine bedeutsamen Unterschiede in den Komplementspiegeln oder der Hemmung der Komplementaktivität zwischen beiden Gruppen. Basierend auf diesen Ergebnissen ist keine Dosisanpassung für Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung erforderlich.
Nierenfunktionsstörungen
Die Wirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Zilucoplan und seinen Metaboliten wurde in einer offenen Phase-I-Studie untersucht, in der gesunden Studienteilnehmern und solchen mit schwerer Nierenfunktionsstörung eine Einzeldosis Zilucoplan 0,3 mg/kg verabreicht wurde.
Basierend auf den pharmakokinetischen Ergebnissen ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich.
Ältere Patienten
Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse hatte das Alter keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Zilucoplan. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Ethnische Zugehörigkeit
In einer klinischen Phase-I-Studie mit gesunden kaukasischen und japanischen Studienteilnehmern wurde das pharmakokinetische Profil von Zilucoplan und seinen beiden wichtigsten Metaboliten nach einer Einzeldosis von 0,3 mg/kg und nach mehrfacher Gabe von 0,3 mg/kg über 14 Tage verglichen. Die Ergebnisse waren in beiden Gruppen im Allgemeinen vergleichbar.
Die populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass es keine Unterschiede zwischen den verschiedenen ethnischen Gruppen gibt (Schwarze/Afro-Amerikaner, Asiaten/Japaner und Kaukasier). Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Geschlecht
In der populationspharmakokinetischen Analyse wurde kein Unterschied in der Pharmakokinetik zwischen den Geschlechtern beobachtet. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Körpergewicht
Die populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass das Körpergewicht die Pharmakokinetik von Zilucoplan signifikant beeinflusst. Die Dosierung von Zilucoplan basiert auf Körpergewichtskategorien (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Eine weitere Dosisanpassung ist nicht erforderlich.