Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Amvuttra wurden durch Messung der Plasmaspiegel und Urinkonzentrationen von Vutrisiran charakterisiert.
Absorption
Nach subkutaner Anwendung wird Vutrisiran schnell resorbiert, mit einer Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (tmax) von 3,0 (Bereich: 2,0 bis 6,5) Stunden. Beim empfohlenen Dosierungsschema von 25 mg einmal alle 3 Monate subkutan betrugen die mittleren (% Variationskoeffizient [%VK]) Spitzenkonzentrationen im Steady-State (Cmax) und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve von 0 bis 24 Stunden (AUC0-24) 0,12 μg/ml (64,3 %), bzw. 0,80 μg·h/ml (35,0 %). Nach wiederholter vierteljährlicher Gabe fand keine Akkumulation von Vutrisiran im Plasma statt.
Distribution
Vutrisiran ist über den Konzentrationsbereich, der beim Menschen bei einer Dosis von 25 mg einmal alle 3 Monate subkutan beobachtet wurde, zu mehr als 80 % an Plasmaproteine gebunden. Die Plasmaproteinbindung von Vutrisiran war konzentrationsabhängig und nahm mit steigenden Vutrisiran-Konzentrationen ab (von 78 % bei 0,5 µg/ml auf 19 % bei 50 µg/ml). Die populationsbezogene Schätzung für das apparente Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment (Vd/F) von Vutrisiran beim Menschen betrug 10,2 l (% relativer Standardfehler [Relative Standard Error, RSE] = 5,71 %). Vutrisiran wird nach subkutaner Anwendung primär in die Leber verteilt.
Metabolismus
Vutrisiran wird in der Leber von Endo- und Exonukleasen in kurze Nukleotidfragmente verschiedener Größen metabolisiert. Beim Menschen wurden im Wesentlichen keine zirkulierenden Metaboliten gefunden. In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Vutrisiran nicht von CYP450-Enzymen metabolisiert wird.
Elimination
Nach einer subkutanen Einzeldosis von 25 mg betrug die mediane apparente Plasmaclearance 21,4 (Bereich: 19,8; 30,0) l/h. Die mediane terminale Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von Vutrisiran betrug 5,23 (Bereich: 2,24 bis 6,36) Stunden. Nach einer subkutanen Einzeldosis von 5 mg bis 300 mg lag der Anteil von über den Urin in unveränderter Form ausgeschiedenem Wirkstoff im Mittel bei 15,4 % bis 25,4 %, und die mittlere renale Clearance lag für Vutrisiran im Bereich von 4,45 l/h bis 5,74 l/h.
Linearität/Nicht Linearität
Nach subkutanen Einzeldosen über den Bereich von 5 mg bis 300 mg hinweg wurde gezeigt, dass die Cmax von Vutrisiran dosisproportional ist, während die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt der Dosisgabe extrapoliert bis unendlich (AUCinf) und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt der Dosisgabe bis zur letzten messbaren Konzentration (AUClast) etwas mehr als dosisproportional waren.
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Populationsbasierte pharmakokinetische und pharmakodynamische Analysen bei gesunden Probanden und Patienten mit hATTR-Amyloidose (n = 202) zeigten einen dosisabhängigen Zusammenhang zwischen den prognostizierten Vutrisiran-Konzentrationen in der Leber und den Reduktionen des TTR-Spiegels im Serum. Die anhand des Modells prognostizierten medianen Reduktionen der Spitzen-, Tal- und Durchschnitts-TTR-Spiegel im Steady-State betrugen 88 %, 86 % bzw. 87 %, was eine minimale Variabilität von Spitzen- bis Talspiegeln über das Dosierungsintervall von 3 Monaten hinweg bestätigt. Eine Analyse der Kovariaten wies auf eine ähnliche Reduktion der TTR-Spiegel bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung oder leichter Leberfunktionsstörung sowie beim Vergleich nach Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, vorheriger Anwendung von TTR-Stabilisatoren, Genotyp (V30M oder Nicht-V30M), Alter und Gewicht hin.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit
In den klinischen Studien wurden keine signifikanten Unterschiede bei den pharmakokinetischen Parametern oder der TTR-Reduktion im Steady-State nach Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit identifiziert.
Leberfunktionsstörungen
Populationsbasierte pharmakokinetische und pharmakodynamische Analysen zeigten keine Auswirkung einer leichten Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin ≤ 1 x ULN und AST > 1 x ULN oder Gesamtbilirubin > 1,0 bis 1,5 x ULN und beliebiger AST-Wert) auf die Vutrisiran-Exposition oder TTR-Reduktion im Vergleich zu Patienten mit einer normalen Leberfunktion. Vutrisiran wurde nicht bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Populationsbasierte pharmakokinetische und pharmakodynamische Analysen zeigten keine Auswirkung einer leichten oder mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥ 30 bis < 90 ml/Min/1,73m2) auf die Vutrisiran-Exposition oder TTR-Reduktion im Vergleich zu Patienten mit einer normalen Nierenfunktion. Vutrisiran wurde nicht bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder einer Nierenerkrankung im Endstadium untersucht.
Ältere Patienten
In der Studie HELIOS-A waren 46 (38 %) der mit Vutrisiran behandelten Patienten ≥ 65 Jahre alt; von diesen waren 7 (5,7 %) Patienten ≥ 75 Jahre alt. Bei den pharmakokinetischen Parametern oder der TTR-Reduktion im Steady-State gab es zwischen den Patienten im Alter von < 65 und ≥ 65 Jahren keine signifikanten Unterschiede.