Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von Cabazitaxel 25 mg/m2 einmal alle 3 Wochen in Kombination mit Prednison oder Prednisolon wurde in 3 randomisierten, offenen, kontrollierten Studien (TROPIC, PROSELICA und CARD) bei insgesamt 1 092 Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom beurteilt, die bereits Docetaxel erhalten hatten und mit Capazitaxel behandelt wurden. Die Patienten erhielten im Median 6 bis 7 Zyklen Cabazitaxel.
Nachfolgend werden die Häufigkeiten aus der gepoolten Analyse dieser drei Studien dargestellt:
Bei den häufigsten unerwünschten Wirkungen aller Grade handelte es sich um Anämie (99 %), Leukopenie (93 %), Neutropenie (87,9 %), Thrombozytopenie (41,1 %), Diarrhoe (42,1 %), Müdigkeit (25 %) und Asthenie (15,4 %). Die häufigsten unerwünschten Ereignisse des Grades ≥3, die bei mindestens 5 % der Patienten auftraten, waren Neutropenie (73,1 %), Leukopenie (59,5 %), Anämie (12 %), febrile Neutropenie (8 %) und Diarrhoe (4,7 %).
Bei 19 % der Patienten musste die Behandlung mit Cabazitaxel aufgrund unerwünschter Ereignisse abgebrochen werden, wobei dieser Anteil in allen Studien gleich war. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (>1 %), die zum Abbruch der Behandlung mit Cabazitaxel führten, waren Hämaturie (1,3 %), Müdigkeit (1,2 %) und Neutropenie (1,1 %).
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 bis <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000 bis <1/100), «selten» (≥1/10'000 bis <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Die Intensität der unerwünschten Wirkungen ist gemäss den allgemeinen NCI-Toxizitätskriterien angegeben (≥3. Grades = G≥3).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen:
Häufig: Harnwegsinfektionen (9,4 %, G≥3: 1,7 %), neutropenische Infektion/Septikämie (4,4 %; G≥3: 3,8 %), Septikämie (1,2 %; G≥3: 1,2 %), grippeähnliche Erkrankung (2 %;), Infektionen der oberen Atemwege (2,1 %), Herpes zoster (1,3 %), Candidose (1 %; G≥3: <0,1 %), Zystitis (2 %; G≥3: 0,2 %).
Gelegentlich: septischer Schock (0,9 %; G≥3: 0,9 %), Zellulitis (0,7 %; G≥3: 0,3 %).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
Sehr häufig: Neutropenie (87,9 %; G≥3: 73,1 %), Anämie (99 %; G≥3: 12 %), Leukopenie (93 %; G≥3: 59,5 %), Thrombopenie (44,1 %; G≥3: 4,1 %), Lymphopenie (80,5 %; G≥3: 32,1 %).
Häufig: febrile Neutropenie (8 %; G≥3: 8 %,).
Sehr selten: Panzytopenie (G≥3: <0,1 %).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
Sehr häufig: Appetitminderung (17,6 %; G≥3: 1 %).
Häufig: Dehydratation (2,5 %; G≥3: 1 %), Hyperglykämie (1 %; G≥3: 0,6 %).
Gelegentlich: Hypokaliämie (0,7 %; G≥3: 0,2 %).
Erkrankungen des Nervensystems:
Häufig: Dysgeusie (5,9 %), Geschmacksstörungen (5,1 %), periphere Neuropathie (3,7 %; G≥3: 0,2 %), periphere sensorische Neuropathie (8,2 %; G≥3: <0,5 %), Schwindel (5,8 %), Kopfschmerzen (5.1 %; G≥3: <0,1 %), Parästhesie (4,2 %) Lethargie (1,4 %; G≥3: <0,1 %), Hypoästhesie (1,6 %; G≥3: <0,1 %)
Gelegentlich: Polyneuropathie (0,8 %; G≥3: 0,2 %), Ischialgie (0,8 %; G≥3: <0,1 %).
Herzerkrankungen:
Häufig: Vorhofflimmern (1,3 %; G≥3: 0,5 %), Tachykardie (1 %; G≥3: <0,1 %).
Gefässerkrankungen:
Häufig: Hypotonie (3,5 %; G≥3: 0,5 %), tiefe Venenthrombose (1,1 %; G≥3: 0,8 %), Hypertonie (2,7 %; G≥3: 1,1 %), Hitzewallungen (2,1 %; G≥3: <0,1 %).
Gelegentlich: lageabhängige Hypotonie (0,5 %; G≥3: <0,1 %), Rötungen (0,8 %).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
Häufig: Atemnot (8,9 %; G≥3: 0,8 %), Husten (7,2 %), Schmerzen im Oropharynx (2,4 %; G≥3: <0,1 %), Pneumonie (2,4 %; G≥3: 1,5 %), Lungenembolie (2,7 %; G≥3: 2,1 %).
Nicht bekannt: interstitielle Lungenerkrankung, interstitielle Pneumonie / Pneumonitis, akutes Atemnotsyndrom.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Sehr häufig: Diarrhoe (42,1 %; G≥3: 4,7 %), Übelkeit (31,8 %; G≥3: 1,3 %), Erbrechen (19 %; G≥3: 1,3 %), Verstopfung (18,5 %; G≥3: 0,7 %).
Häufig: Bauchschmerzen (9,6 %; G≥3: 1,4 %), Oberbauchschmerzen (4,2 %; G≥3: <0,1 %), Dyspepsie (4,9 %), Hämorrhoiden (2 %), gastroösophagealer Reflux (2,4 %; G≥3: <0,1 %), rektale Blutung (1,3 %; G≥3: 0,4 %), Mundtrockenheit (1,7 %; G≥3: 0,2 %), vergrössertes Abdomen (1,3 %; G≥3: <0,1 %), Stomatitis (4,2 %; G≥3: 0,2 %).
Kolitis einschliesslich Enterokolitis, neutropene Enterokolitis (0,9 %; G≥3: 0,5 %), Gastritis (0,9 %), gastrointestinale Blutungen (0,2 %; G≥3: <0,1 %), gastrointestinale Perforationen (0,3 %; G≥3: <0,1 %), Ileus / Verstopfung des Darms (0,6 %; G≥3: 0,5 %).
Leber- und Gallenerkrankungen:
Basierend auf Laborwerten:
Häufig: Erhöhte ASAT-Werte (G≥3: 1,3 %), erhöhte ALAT-Werte (G≥3: 1,0 %) und erhöhte alkalische Phosphatase (G≥3: 9,6 %).
Gelegentlich: Erhöhter Bilirubinwert (G≥3: 0,5 %).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes:
Häufig: Alopezie (7,3 %), Hauttrockenheit (2,1 %), Nagelerkrankung (1,6 %), insbesondere Verfärbung und Ablösung der Nägel.
Gelegentlich: Erythem (0,7 %).
Erkrankungen des Immunsystems:
Gelegentlich: Überempfindlichkeit (0,6 %).
Psychiatrische Erkrankungen:
Häufig: Angstzustände (1,2 %), Verwirrtheit (1,1 %; G≥3: 0,2 %), Schlaflosigkeit (4,1 %).
Augenerkrankungen:
Häufig: Konjunktivitis (1 %), erhöhte Tränensekretion (2 %).
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:
Häufig: Vertigo (1,4 %; G≥3: <0,1 %)
Gelegentlich: Tinnitus (0,6 %).
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen und systemische Erkrankungen:
Sehr häufig: Rückenschmerzen (15,2 %; G≥3: 2,2 %),
Häufig: Arthralgie (8,1 %; G≥3: 0,8 %), Schmerzen der Extremitäten (7 % G≥3: 0,8 %), Muskelkrämpfe (4,7 %), Myalgie (3,7 % G≥3: 0,2 %), muskuloskelettale Brustkorbschmerzen (3,1 % G≥3: 0,3 %), muskuloskelettale Schmerzen (4,8 %; G≥3: 0,4 %), Flankenschmerzen (1,6 %; G≥3: 0,5 %).
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig: Hämaturie (18,8 %; G≥3: 3 %).
Häufig: Dysurie (4,8 %;), Harninkontinenz (2 %), akute Niereninsuffizienz (1,9 %; G≥3: 1,3 %, einschliesslich Todesfälle), Nierenkolik (1,3 %; G≥3: 0,2 %); Pollakisurie (2,4 %; G≥3: 0,2 %), Hydronephrose (2,3 %; G≥3: 1,2 %), Harnretention (3,3 %; G≥3: 0,4 %).
Gelegentlich: Niereninsuffizienz (0,7 %; G≥3: 0,5 %), Harnleiterobstruktion (0,7 %; G≥3: 0,5 %), Zystitis, bedingt durch strahleninduzierte Reaktionen (sog. Radiation-Recall-Phänomen).
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:
Häufig: Beckenschmerz (1,8 %; G≥3: 0,5 %).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Sehr häufig: Müdigkeit (30,5 %; G≥3: 3,8 %), Asthenie (20,8 %; G≥3: 2,9 %).
Häufig: Fieber (8,2 %; G≥3: 0,5 %), peripheres Ödem (8,8 %; G≥3: 0,2 %), Tumorschmerzen (1,6 %; G≥3: <0,6 %), Entzündung der Schleimhäute (2,1 %; G≥3: <0,1 %), Schmerzen (3,3 %; G≥3: 0,6 %), Gewichtsverlust (7,4 %), Sturz (2,1 %), Thoraxschmerz (1 %; G≥3: 0,2 %), Schüttelfrost (1,1 %), Unwohlsein (1,9 %;).
Gelegentlich: Ödem (0,7 %; G≥3: <0,1 %).
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Neutropenie und assoziierte klinische Reaktionen:
Die Häufigkeit des Auftretens von Neutropenien ≥3. Grades, basierend auf Laborwerten, variierte je nach Einsatz von G-CSF zwischen 44,7 % und 76,7 %, wobei die niedrigste Häufigkeit bei prophylaktischer Anwendung von G-CSF berichtet wurde. In ähnlicher Weise lag die Häufigkeit des Auftretens von febriler Neutropenie ≥3. Grades zwischen 3,2 % und 8,6 %.
Neutropenische Komplikationen (einschliesslich febriler Neutropenie, neutropenischer Infektion / Septikämie und neutropener Kolitis), die in manchen Fällen einen tödlichen Verlauf nahmen, wurden bei Einsatz einer primären Prophylaxe mit G-CSF bei 4,0 % der Patienten berichtet und ansonsten bei 12,8 % der Patienten.
Basierend auf Laborwerten wurden bei Patienten, die 20 mg/m2 erhielten, weniger hämatologische Auffälligkeiten beobachtet als bei Patienten mit 25 mg/m2 (PROSELICA-Studie): Neutropenie ≥3. Grades bei 73,3 % unter 25 mg/m2 gegenüber 41,8 % unter 20 mg/m2.
Herzerkrankungen und Herzrhythmusstörungen
In der gepoolten Analyse traten kardiale Ereignisse bei 5,5 % der Patienten auf, von denen 1,1 % Herzrhythmusstörungen ≥3. Grades aufwiesen. Die Inzidenz von Tachykardien betrug unter Cabazitaxel 1,0 %, davon erreichten weniger als 0,1 % ≥3. Grades. Die Inzidenz von Vorhofflimmern betrug 1,3 %. Fälle von Herzinsuffizienz wurden bei 2 Patienten berichtet (0,2 %), davon einer mit tödlichem Verlauf. Kammerflimmern mit Todesfolge wurde bei einem Patienten (0,3 %) und Herzstillstand bei 3 Patienten (0,5 %) berichtet. Keiner der Fälle wurde durch die Prüfärzte auf die Cabazitaxel-Gabe zurückgeführt.
Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Kolitis, Enterokolitis, Gastritis sowie neutropene Enterokolitis wurden beobachtet. Ebenfalls wurden gastrointestinale Blutungen und Perforationen, Ileus sowie Verstopfungen des Darms berichtet.
Erkrankungen der Atemwege:
Fälle von interstitieller Pneumonie / Pneumonitis, interstitieller Lungenerkrankung und akutem Atemnotsyndrom, manchmal tödlich verlaufend, wurden beobachtet.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege:
Zystitis, bedingt durch strahleninduzierte Reaktionen (sog. Radiation-Recall-Phänomen), einschliesslich hämorrhagischer Zystitis, wurde selten beobachtet.
Spezialpopulationen
Ältere Patienten: Von den 1'092 Patienten, die in den Prostatakarzinom-Studien mit 25 mg/m2 Cabazitaxel behandelt wurden, waren 755 Patienten 65 Jahre alt oder älter, 238 Patienten davon waren älter als 75 Jahre. Die folgenden nichthämatologischen unerwünschten Wirkungen wurden mit einer um ≥5 % höheren Häufigkeit bei Patienten ab dem Alter von 65 Jahren im Vergleich zu jüngeren Patienten berichtet: Müdigkeit (33,5 % gegenüber 23,7 %), Asthenie (23,7 gegenüber 14,2 %), Verstopfung (20,4 % gegenüber 14,2 %) und Atemnot (10,3 % gegenüber 5,6 %). Neutropenie (90,9 % gegenüber 81,2 %) und Thrombopenie (48,8 % gegenüber 36,1 %) waren bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter ebenfalls 5 % häufiger als bei jüngeren Patienten. Für Neutropenie ≥3. Grades sowie febrile Neutropenie wurde der grösste Unterschied in der Häufigkeit zwischen beiden Altersgruppen berichtet (14 % bzw. 4 % mehr bei Patienten ≥65 Jahren im Vergleich zu Patienten < 65 Jahren) (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.