Pharmakokinetik

Absorption
Aufgrund seiner extrem schwachen Wasserlöslichkeit löst sich Paliperidonpalmitat nach intramuskulärer Injektion langsam auf, bevor es zu Paliperidon hydrolysiert und in den Blutkreislauf absorbiert wird. Nach Applikation einer intramuskulären Einzeldosis steigt die Plasmakonzentration von Paliperidon stetig an, bis nach einer mittleren tmax von 13 Tagen eine maximale Plasmakonzentration erreicht ist. Die Freisetzung des Wirkstoffs beginnt bereits am Tag 1 und dauert bis zu 126 Tage.
Nach intramuskulärer Injektion von Einzeldosen (25–150 mg) in den Deltamuskel war die Cmax im Durchschnitt 28% höher als nach Injektion in den Glutealmuskel. Die beiden Anfangsinjektionen von 150 mg am Tag 1 und von 100 mg am Tag 8 in den Deltamuskel tragen dazu bei, rasch eine therapeutische Konzentration zu erreichen. Das Freisetzungsprofil und der Dosierungsplan von Paliperidon Spirig HC retard bewirken anhaltende therapeutische Konzentrationen. Die Gesamtexposition gegenüber Paliperidon nach der Verabreichung von Paliperidon Injektionssuspension war im Dosisbereich von 25–150 mg dosisproportional und bei Dosen über 50 mg hinsichtlich der Cmax weniger als dosisproportional. Das mittlere Spitzen:Tal-Verhältnis im Steady-State bei einer Paliperidon-Dosis von 100 mg betrug 1,8 nach Applikation in den Glutealmuskel und 2,2 nach Applikation in den Deltamuskel. Die mittlere Halbwertszeit von Paliperidon nach Applikation von Paliperidon Injektionssuspension im Dosisbereich von 25–150 mg lag bei 25 bis 49 Tagen.
Nach Anwendung von Paliperidonpalmitat kommt es zu einer Interkonversion der (+)- und (–)-Enantiomere von Paliperidon, wobei im Steady-State ein AUC(+)/(–)-Verhältnis von ungefähr 1,6 bis 1,8 erreicht wird.
Distribution
Einer Populationsanalyse zufolge beträgt das scheinbare Verteilungsvolumen von Paliperidon 391 l. Razemisches Paliperidon ist zu 74% an Plasmaproteine gebunden. Der Wirkstoff bindet vorwiegend an α1-saures Glykoprotein und Albumin.
Metabolismus
Eine Woche nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 1 mg 14C-markiertem Paliperidon mit sofortiger Freisetzung wurden 59% der Dosis unverändert über den Urin ausgeschieden. Dies deutet darauf hin, dass Paliperidon in der Leber nicht extensiv metabolisiert wird. Ungefähr 80% der verabreichten Radioaktivität wurden im Urin wiedergefunden, 11% in den Fäzes. In vivo wurden vier Stoffwechselwege identifiziert, von denen keiner für mehr als 6,5% der Dosis verantwortlich war: Dealkylierung, Hydroxylierung, Dehydrogenierung und Benzisoxazol-Spaltung. Obwohl In-vitro-Versuche für eine Beteiligung von CYP2D6 und CYP3A4 an der Metabolisierung von Paliperidon sprechen, deutet in vivo nichts darauf hin, dass diese Isoenzyme bei der Verstoffwechslung von Paliperidon eine bedeutende Rolle spielen. Obwohl hinsichtlich der Fähigkeit zur Metabolisierung von CYP2D6-Substraten in der Allgemeinbevölkerung starke Unterschiede bestehen, haben Analysen der Populationspharmakokinetik mit Blick auf die scheinbare Clearance von Paliperidon nach Anwendung von oralem Paliperidon keine deutlichen Unterschiede zwischen schnellen Metabolisierern (extensive metabolisers) und langsamen Metabolisierern (poor metabolisers) von CYP2D6-Substraten ergeben. In vitro-Studien an menschlichen Lebermikrosomen zeigten, dass Paliperidon den Metabolismus von Wirkstoffen, die von Cytochrom-P-450-Isoenzymen umgesetzt werden, einschliesslich CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 und CYP3A5, nicht wesentlich hemmt.
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Paliperidon ein Substrat von P-GP und in hoher Konzentration ein schwacher Inhibitor von P-GP ist. Es liegen keine In vivo-Daten vor, und die klinische Relevanz ist unbekannt.
Injektion von lang wirkendem Paliperidonpalmitat im Vergleich zu oralem Paliperidon mit retardierter Freisetzung
Paliperidon Spirig HC retard, Depot-Injektionssuspension ist so formuliert, dass Paliperidon über einen Zeitraum von einem Monat hinweg abgegeben wird, während orales Paliperidon mit retardierter Freisetzung täglich appliziert wird. Der Therapieeinleitungsplan für Paliperidon Spirig HC retard (150 mg/100 mg in den Deltamuskel am Tag 1/Tag 8) zielt darauf ab, rasch Steady-State-Paliperidonkonzentrationen zu erreichen, wenn die Therapie ohne Anwendung oraler Supplementierung eingeleitet wird.
Der Gesamtplasmaspiegel war nach Einleitung der Therapie mit Paliperidon im Allgemeinen im gleichen Konzentrationsbereich, wie er auch mit 6–12 mg oralem Paliperidon mit retardierter Freisetzung beobachtet wird. Durch die Anwendung des Therapieeinleitungsplans für Paliperidon Depot-Injektionssuspension blieben die Patienten selbst an Tagen mit Talkonzentrationen vor der Dosisgabe (Tag 8 und Tag 36) in diesem Expositionsfenster von 6–12 mg oralem Paliperidon mit retardierter Freisetzung. Die Variabilität der Pharmakokinetik von Paliperidon nach Freisetzung aus Paliperidon Depot-Injektionssuspension zwischen den Patienten war niedriger als die Variabilität bei Anwendung von oralen Paliperidontabletten mit retardierter Freisetzung. Aufgrund des Unterschieds der mittleren pharmakokinetischen Profile zwischen den beiden Präparaten ist beim direkten Vergleich ihrer pharmakokinetischen Eigenschaften Vorsicht angezeigt.
Elimination
Eine Woche nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 1 mg 14C-markiertem Paliperidon mit sofortiger Freisetzung wurden 59% der Dosis unverändert über den Urin ausgeschieden, siehe Metabolismus.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ethnische Zugehörigkeit
In der populationspharmakokinetischen Analyse von Daten aus Studien mit oralem Paliperidon ergaben sich aufgrund der Ethnie keine Anzeichen für Unterschiede in der Pharmakokinetik von Paliperidon nach Anwendung von Paliperidon Depot-Injektionssuspension.
Geschlecht
Obwohl Frauen in den populationspharmakokinetischen Analysen eine langsamere Absorption zeigten als Männer, wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede zwischen Männern und Frauen festgestellt.
Raucherstatus
Aus In-vitro-Studien mit Enzymen der menschlichen Leber geht hervor, dass Paliperidon kein Substrat von CYP1A2 ist; Rauchen sollte daher keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Paliperidon haben.
Eine populationspharmakokinetische Auswertung zeigte eine leicht niedrigere Exposition mit Paliperidon bei Rauchern im Vergleich zu Nichtrauchern. Der Unterschied ist jedoch vermutlich nicht von klinischer Relevanz.
Leberfunktionsstörungen
Paliperidon Spirig HC retard, Depot-Injektionssuspension wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Basierend auf einer Studie mit oralem Paliperidon bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse B) ist bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Prüfungsteilnehmern mit mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) waren die Plasmakonzentrationen von freiem Paliperidon ähnlich denen gesunder Prüfungsteilnehmer. Zu Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) liegen keine Erkenntnisse vor.
Nierenfunktionsstörungen
Paliperidon Spirig HC retard, Depot-Injektionssuspension wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht systemisch untersucht. Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung sollte die Dosis von Paliperidon Spirig HC retard reduziert werden. Paliperidon Spirig HC retard wird nicht für die Anwendung bei Patienten mit mässig bis stark eingeschränkter Nierenfunktion empfohlen (s. «Dosierung/Anwendung»). In Studien mit oralem Paliperidon erhielten Patienten mit unterschiedlich stark eingeschränkter Nierenfunktion eine Einzeltablette mit 3 mg Paliperidon mit retardierter Freisetzung. Die Elimination von Paliperidon nahm mit abnehmender Nierenfunktion ab. Die Gesamt-Clearance von Paliperidon war bei Prüfungsteilnehmern mit eingeschränkter Nierenfunktion um 32% bei leichter Einschränkung der Nierenfunktion (CrCl = 50 bis <80 ml/min), um 64% bei mässiger (CrCl = 30 bis <50 ml/min) und um 71% bei schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (CrCl = 10 bis <30 ml/min) verringert, was einem durchschnittlichen Anstieg der Exposition (AUCinf) um das 1,5-, 2,6- bzw. 4,8-fache gegenüber gesunden Personen entspricht. Die mittlere terminale Eliminationshalbwertzeit von Paliperidon betrug bei Prüfungsteilnehmern mit leichter, mässiger und schwerer Einschränkung der Nierenfunktion jeweils 24, 40 bzw. 51 Stunden, im Vergleich zu 23 Stunden bei Prüfungsteilnehmern mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥80 ml/min).
Ausgehend von einer begrenzten Anzahl von Beobachtungen mit Paliperidon bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung und von pharmakokinetischen Simulationen sollte die Therapie mit Paliperidon Spirig HC retard bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion mit einer Dosis von 75 mg am Behandlungstag 1 und 8 eingeleitet werden (beide Applikationen in den Deltoidmuskel); anschliessend sollten monatliche (alle 4 Wochen) Injektionen von 50 mg in den deltoiden oder glutealen Muskel erfolgen, angepasst innerhalb des Bereiches 25–100 mg je nach Verträglichkeit und/oder Wirksamkeit bei dem jeweiligen Patienten erfolgen (s. «Dosierung/Anwendung»).
Ältere Patienten (65 und älter)
Eine Dosisanpassung allein auf Grundlage des Alters wird nicht empfohlen. Es könnte jedoch eine Dosisanpassung aufgrund des altersbedingten Rückgangs der Kreatinin-Clearance erforderlich sein (s. Nierenfunktionsstörung unten und «Dosierung/Anwendung»).