Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
N03AX26
Pharmakotherapeutische Gruppe
Antiepileptika, andere Antiepileptika
Wirkungsmechanismus
Fenfluramin ist ein Serotonin-freisetzender Wirkstoff und stimuliert dadurch mehrere 5-HT-Rezeptor-Subtypen durch die Freisetzung von Serotonin. Fenfluramin kann Krampfanfälle reduzieren, indem es als Agonist an spezifischen Serotoninrezeptoren im Gehirn wirkt, darunter die Rezeptoren 5 HT1D, 5 HT2A und 5 HT2C, und auch als positiver Modulator des Sigma-1-Rezeptors. Die genaue Wirkungsweise von Fenfluramin bei Dravet-Syndrom und Lennox-Gastaut-Syndrom ist nicht bekannt.
Pharmakodynamik
Siehe Abschnitt Interaktionen.
Elektrophysiologie des Herzens
Die Wirkung der mehrfachen oralen Verabreichung therapeutischer (26.4 mg/Tag, d.h. 13.2 mg BID) und supratherapeutischer (105.6 mg/Tag, d.h. 52,8 mg BID) Dosen von Fenfluramin auf das herzfrequenzkorrigierte QT-Intervall unter Verwendung der Fridericia-Korrekturformel (QTcF) wurde in einer placebo- und positiv kontrollierten Studie an gesunden erwachsenen männlichen und weiblichen Probanden untersucht. Die supratherapeutische Fenfluramin-Dosis von 105.6 mg/Tag lag um das Vierfache über der für die klinische Anwendung empfohlenen maximalen Tagesdosis. Die systemischen Steady-State-Expositionen (Cmax und AUC) von Fenfluramin und Norfenfluramin waren über den Dosisbereich von 13.2 bis 52,8 mg BID etwas grösser als dosisproportional. Es wurden keine klinisch relevanten Veränderungen des mittleren QTc (Fridericia)-Intervalls gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. Fintepla verlängerte das QT-Intervall nach mehrfacher Verabreichung bis zum 4-fachen der empfohlenen Höchstdosis nicht.
Klinische Wirksamkeit
Dravet-Syndrom
Kinder und Jugendliche
Die Wirksamkeit von Fenfluramin bei Kindern und jungen Erwachsenen mit Dravet-Syndrom wurde in drei randomisierten, multizentrischen, placebokontrollierten Studien (1501, 1502, 1504) untersucht.
Studie 1 (n = 119) und Studie 3 (n = 143) sind die prospektiven, zusammengefassten Analysen der ersten aufgenommenen 119 Patienten (Studie 1) und der verbleibenden, nachfolgend eingeschlossenen 143 Patienten (Studie 3) aus den zwei identischen doppelblinden, placebokontrollierten Studien, ZX008-1501 und ZX008-1502. Die Studien ZX008-1501 und ZX008-1502 wurden parallel durchgeführt; das Design war identisch: 3-armige, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppenstudien, bestehend aus einer 6-wöchigen Baseline-Phase gefolgt von einer 2-wöchigen Titrationsphase und einer 12-wöchigen Erhaltungsphase, so dass die Behandlung insgesamt 14 Wochen dauerte. Patienten mit begleitender Stiripentol-Behandlung wurden nicht in diese Studien aufgenommen. Geeignete Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1 auf eine von zwei Fenfluramin-Dosen (0,7 mg/kg/Tag oder 0,2 mg/kg/Tag, maximal 26 mg/Tag) oder Placebo randomisiert. Das mittlere (Standardabweichung) Alter der eingeschlossenen Patienten betrug 9,0 (4,7) Jahre in Studie 1 und 9,3 (4,7) Jahre in Studie 3, mit einer Spanne von 2 bis 18 Jahren. Die Mehrheit der Patienten war ≥6 Jahre alt (73,9 % in Studie 1 und 74,6 % in Studie 3). Alle eingeschlossenen Patienten hatten eine unzureichende Kontrolle ihrer Erkrankung unter mindestens einem Antiepileptikum, mit oder ohne Stimulation des Nervus vagus und/oder mit ketogener Ernährung, wobei die am häufigsten gleichzeitig verwendeten Antiepileptika (≥25 % insgesamt) Valproat, Clobazam, Topiramat und Levetiracetam waren.
Tabelle 5. Dravet-Syndrom: Studie 1 und Studie 3 Ergebnisse während der Erhaltungsphase

*49 Patienten wurden eingeschlossen und nur 48 erhielten die Behandlung.
Effektstärke (ES) (Risikodifferenz) berechnet als Wirkstoff-Placebo-Verhältnis; RR: Relatives Risiko
Bei Studie 2 (früher bekannt als Studie ZX008-1504) (N=87) handelte es sich um eine zweiarmige, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie, die aus einer 6-wöchigen Ausgangsphase, gefolgt von einer 3-wöchigen Titrationsphase und einer 12-wöchigen Erhaltungsphase für insgesamt 15 Behandlungswochen bestand. Die in Frage kommenden Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten Fenfluramin 0,4 mg/kg/Tag (maximal 17 mg/Tag) oder Placebo zusätzlich zu ihrer stabilen Standardbehandlung mit Stiripentol (plus Clobazam und/oder Valproat) und möglicherweise anderen Antiepileptika. Das Durchschnittsalter (Standardabweichung) der in Studie 2 aufgenommenen Patienten betrug 9,1 (4,80) Jahre, mit einer Spanne von 2 bis 19 Jahren. Die Mehrheit der Patienten war ≥6 Jahre alt (72,4 %) und die Minderheit <6 Jahre (27,6 %), männlich (57,5 %) und, soweit berichtet, weiss (59,8 %). Alle eingeschlossenen Patienten waren mit mindestens einem Antiepileptikum, darunter Stiripentol, mit oder ohne Vagusnervstimulation und/oder ketogener Diät unzureichend eingestellt. Die mediane Ausgangsfrequenz der Krampfanfälle pro 28 Tage betrug 10,7 bzw, 14,3 in der Placebo- und der Fenfluramin-Gruppe (0,4 mg/kg/Tag).
Tabelle 6. Dravet-Syndrom: Studie 2 (zuvor als Studie ZX008-1504 bekannt) Ergebnisse während der Erhaltungsphase

Effektstärke (ES) (Risikodifferenz) berechnet als Wirkstoff - Placebo-Verhältnis; RR: Relatives Risiko
Erwachsene
Bei der Dravet-Syndrom-Population in Studie 1, Studie 2 und Studie 3 handelte es sich überwiegend um pädiatrische Patienten, mit nur 11 erwachsenen Patienten, die zwischen 18-19 Jahre alt waren (3,2%), so dass in der erwachsenen Dravet-Syndrom-Population nur begrenzte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit gewonnen wurden.
Open-label Daten
Patienten mit Dravet-Syndrom, die an Studie 1, Studie 2 und Studie 3 teilgenommen haben, konnten an einer offenen Verlängerungsstudie (Studie ZX008-1503) teilnehmen. Das primäre Ziel der offenen Verlängerungsstudie war die langfristige Sicherheit von Fenfluramin in Dosierungen von 0,2 bis 0,7 mg/kg/Tag, wobei die Fenfluramin-Dosis zur Optimierung der Behandlung titriert werden konnte. Es wurden Daten von 374 Patienten erhoben, die an der offenen Studie teilnahmen und bis zu 3 Jahre lang Fenfluramin erhielten (mediane Behandlungszeitraum: 824 Tage; Bereich: 7-1280). Während des gesamten Behandlungszeitraums der offenen Verlängerungsstudie wurde eine mediane prozentuale Veränderung der Krampfanfallshäufigkeit gegenüber dem Ausgangswert von -66,81 % (p <0,001) beobachtet. Von den 375 Studienteilnehmern brachen 12,8 % die Teilnahme an der Studie während des offenen Verlängerungszeitraums wegen mangelnder Wirksamkeit ab, 2,9 % wegen unerwünschter Wirkungen und 5,3 % auf Anweisung des Arztes oder der Familie.
Lennox-Gastaut-Syndrom
Kinder und Erwachsene
Studie 4 Teil 1 (ZX008-1601 Teil 1) ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie mit Patienten im Alter von 2 bis 35 Jahren, mit dem Ziel die Wirksamkeit und Sicherheit von zwei festen Dosierungen von ZX008 zu untersuchen.
Teil 1 umfasst zwei unabhängig voneinander analysierte Kohorten, Kohorte A und Kohorte B. Kohorte A ist die primäre Analysekohorte und umfasst Patienten aus Nordamerika, Europa und Australien, während Kohorte B Patienten aus Japan umfasst. Die Daten aus Kohorte A werden in dieser Fachinformation beschrieben.
Studie 4 Teil 1 Kohorte A verglich eine Fenfluramin-Dosis von 0,7 mg/kg/Tag (N=87) und 0,2 mg/kg/Tag (N=89) (bis zu einer maximalen Tagesdosis von 26 mg/kg) mit Placebo. Bei den Patienten wurde das Lennox-Gastaut-Syndrom diagnostiziert und sie waren mit mindestens einem Antiepileptikum mit oder ohne Vagusnervstimulation und/oder ketogener Diät unzureichend eingestellt. Die Studie umfasste eine 4-wöchige Baseline-Phase, gefolgt von einer Randomisierung in eine 2-wöchige Titrationsphase und eine anschliessende 12-wöchige Erhaltungsphase, in der die Fenfluramin-Dosis stabil blieb. Eingeschlossen wurden Patienten mit mindestens 8 Sturzanfällen unter stabiler medikamentöser Antiepileptikatherapie. Sturzanfälle umfassten generalisierte tonisch-klonische, sekundär generalisierte klonisch-tonische, tonische, atonische oder tonisch-atonische Anfälle, für die bestätigt wurde, dass sie zu Stürzen führen.
99 % der Patienten nahmen gleichzeitig 1 bis 4 Antiepileptika ein. Die am häufigsten gleichzeitig verwendeten Antiepileptika (bei mindestens 25% der Patienten) waren Clobazam (45,2%), Lamotrigin (33,5%) und Valproat (55,9%).
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in Studie 4, Teil 1, war die prozentuale Veränderung der Häufigkeit von Sturzanfällen über 28 Tage während der kombinierten 14-wöchigen Titrations- und Erhaltungsphase (d.h. des Behandlungszeitraums) gegenüber Baseline in der Gruppe mit 0,7 mg/kg/Tag Fenfluramin im Vergleich zur Placebo- Gruppe. Die wichtigsten sekundären Endpunkte umfassten den Anteil der Patienten, die eine ≥50%ige Reduzierung der Häufigkeit von Sturzanfällen über 28 Tage in der Gruppe mit 0,7 mg/kg/Tag Fenfluramin im Vergleich zur Placebo-Gruppe gegenüber Baseline erreichten, sowie der Anteil der Patienten, die eine Verbesserung (minimale, starke oder sehr starke Verbesserung) auf der CGI-I-Skala (Clinical Global Impression − Improvement) gemäss Beurteilung durch den Prüfarzt in der Gruppe mit 0,7 mg/kg/Tag Fenfluramin im Vergleich zur Placebo-Gruppe erreichten.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 dargestellt.
Tabelle 7. Lennox-Gastaut-Syndrom: Ergebnisse zum primären Wirksamkeitsendpunkt und zu ausgewählten sekundären Wirksamkeitsendpunkten in Studie 4 Teil 1 Kohorte A (Erhaltungsphase)

A-P = Aktivgruppe-Placebogruppe; CGI I = Clinical Global Impression – Improvement; CI = Konfidenzintervall; Häufigkeit von Sturzanfällen über 28 Tage; HL = Hodges-Lehmann; SE = Standardabweichung (Standard Error);
a Werte der Baseline-Phase (BL) und Erhaltungsphase (M) und prozentuale Veränderung von BL in M-Werten für die Anfallshäufigkeit pro 28 Tage sind in der Originalskala dargestellt.
b Die Ergebnisse basieren auf einem nichtparametrischen ANCOVA-Modell mit der Behandlungsgruppe (3 Stufen) und den Gewichtsschichten (< 37,5 kg, ≥37,5 kg) als Faktoren, dem Rang der BL-Anfallshäufigkeit als Kovariate und dem Rang der prozentualen Veränderung gegenüber BL bei der Anfallshäufigkeit während der Behandlung (M) als Reaktion
c Basierend auf einem logistischen Regressionsmodell, das eine kategoriale Antwortvariable (erreichte prozentuale Punktreduktion, ja oder nein), Gewichtsgruppenstrata (< 37,5 kg, ≥37,5 kg) und Baseline Häufigkeit von Sturzanfällen als Kovariate enthielt.
d Minimal, stark oder sehr stark verbessert
e Basierend auf einem Cochran-Mantel-Haenszel-Test, der die aktive Behandlung mit Placebo vergleicht, nach Anpassung für Gewichtsschichten
In Studie 4, Teil 1, war die mediane prozentuale Veränderung der Häufigkeit von Sturzanfällen über
28 Tage gegenüber Baseline (Reduzierung) in der Gruppe mit 0,7 mg/kg/Tag Fenfluramin im
Vergleich zur Placebo-Gruppe signifikant grösser (Tabelle 7).Die mediane prozentuale Reduzierung der Häufigkeit von Sturzanfällen über 28 Tage erreichte für die niedrigere Fenfluramin-Dosis (0,2 mg/kg/Tag) während der Erhaltungsphase gegenüber Baseline im Vergleich zu Placebo keine statistische Signifikanz (die mediane Veränderung zwischen der Gruppe von Patienten mit 0,2 mg/kg/Tag Fenfluramin und Placebo in prozentualer Veränderung gegenüber Baseline während der Erhaltungsphase betrug -11,48 [95 %-KI -26,61; 3,31]).
Die Anfallsart mit der grössten medianen prozentualen Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in der Fenfluramin 0,7 mg/kg/Tag-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe waren generalisierte tonisch-klonische Anfälle (-45,7% Fenfluramin 0,7 mg/kg/Tag [n=38] gegenüber 3,7% Placebo [n=38]).
Studie 4 Teil 1 Kohorte B
In dieser Studie wurde eine Fenfluramin-Dosis von 0,7 mg/kg/Tag (N=11) und 0,2 mg/kg/Tag (N=11) (bis zu einer Tageshöchstdosis von 26 mg) mit Placebo (N=11) verglichen.
Der primäre Studienendpunkt wurde aufgrund der geringen Grösse der Kohorte B nur anhand der Daten der Kohorte A aus Teil 1 bewertet. Daher sind die für Kohorte B berichteten p-Werte nur nominal.
Die Ergebnisse der Kohorte B bestätigen den für Kohorte A berichteten klinischen Nutzen von Fenfluramin bei der Zusatzbehandlung von Sturzanfällen im Zusammenhang mit LGS bei japanischen Patienten.
Tabelle 8. LGS: Studie 4 Teil 1 Kohorte B Ergebnisse während der Erhaltungsphase

ANCOVA = Kovarianzanalyse; A-P = Aktivgruppe – Placebogruppe, CI = Konfidenzintervall, Häufigkeit von Sturzanfällen über 28 Tage; HL = Hodges-Lehman; SE = Standardfehler (Standard error);
a Die Werte für die Anfallshäufigkeit pro 28 Tage für Baseline- und Erhaltungsphase sowie die prozentuale Veränderung gegenüber Baseline während Erhaltungsphase sind in der Originalskala dargestellt.
Open-label Daten
Lennox-Gastaut-Patienten, die Teil 1 der Studie 4 abgeschlossen hatten, konnten an Teil 2 teilnehmen, einer offenen, 52-wöchigen Anschlussstudie mit flexibler Dosierung. Das primäre Ziel von Teil 2 der Studie 4 war die Bewertung der langfristigen Sicherheit und Verträglichkeit von Fenfluramin in Dosierungen von 0,2 mg/kg/Tag bis 0,7 mg/kg/Tag. Alle Patienten erhielten einen Monat lang Fenfluramin in einer Dosierung von 0,2 mg/kg/Tag, dann wurde die Dosis zur Optimierung der Behandlung titriert.
Von den 172 LGS-Patienten, die ≥12 Monate mit Fenfluramin (ZX008) behandelt wurden, hatten 46,5 % eine mittlere Tagesdosis von 0,4 bis <0,6 mg/kg/Tag erhalten, 33,7 % eine mittlere Tagesdosis von ≥0,6 mg/kg/Tag, 19,8 % eine mittlere Tagesdosis von >0 bis <0,4 mg/kg/Tag.
Es werden Daten für 247 Patienten berichtet, die in Studie 4, Teil 2, aufgenommen wurden und mit einer medianen Dauer von 364 Tagen (Spanne: 19 – 542 Tage) Fenfluramin erhielten. Insgesamt hatten 143 Patienten die Studie abgeschlossen, 19 Patienten waren in Behandlung und 85 Patienten waren ausgeschieden.
Der häufigste Grund für den Abbruch der Behandlung war unzureichende Wirksamkeit (55 [22,3 %]), unerwünschte Wirkungen (13 [5,3 %]) und der Abbruch durch den Patienten (13 [5,3 %]).