Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Marstacimab wurde mittels nicht-kompartimenteller Analyse bei gesunden Teilnehmenden und Hämophilie A- und B-Patienten sowie mittels einer populationspharmakokinetischen Analyse eines Datenstamms von 213 Teilnehmenden (150 Hämophilie-Patienten und 63 gesunde Teilnehmende) ermittelt, die Marstacimab einmal wöchentlich subkutan (30 mg bis 450 mg) oder intravenös (150 mg und 440 mg) erhielten.
Bei systemischer Exposition gegenüber Marstacimab zeigte das Arzneimittel eine nicht-lineare Pharmakokinetik, gemessen anhand der AUC und Cmax, die mehr als dosisproportional anstieg. Diese nichtlineare Pharmakokinetik geht auf eine Zielstruktur-vermittelte Arzneimittel-Disposition (Target-mediated drug disposition, TMDD) und konzentrationsabhängige nicht-lineare Elimination von Marstacimab zurück, die sich manifestiert, wenn Marstacimab an den endothelialen TFPI bindet.
Das mittlere Akkumulationsverhältnis für Marstacimab im Steady-State betrug etwa 4 bis 5 im Verhältnis zur Exposition nach der ersten Dosis, nach einer subkutanen Dosis einmal wöchentlich von 150 mg und 300 mg. Steady-State-Konzentrationen von Marstacimab werden nach etwa 60 Tagen erwartet, d.h. bei einmal wöchentlicher Verabreichung nach der 8. oder 9. subkutanen Dosis. Die geschätzten Populationsmittelwerte für Marstacimab 150 mg einmal wöchentlich subkutan für Ctal,ss, Cmax,ss und Cmittl.,ss bei Erwachsenen und Jugendlichen sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
Tabelle 3. Marstacimab-Plasmakonzentrationen im Steady-State nach subkutanter Verabreichung von 150 mg einmal wöchentlich (mit einer Initialdosis von 300 mg subkutan)

Absorption
Nach mehrmaliger subkutaner Gabe von Marstacimab an Hämophilie-Patienten lag die mediane Dauer bis zur maximalen Plasmakonzentration Tmax im Bereich von 23 bis 59 Stunden. Die Bioverfügbarkeit von Marstacimab nach subkutaner Verabreichung wurde durch populationspharmakokinetische Modellierung auf etwa 71% geschätzt. Es wurden keine relevanten Unterschiede in Bezug auf die Bioverfügbarkeit von Marstacimab bei Verabreichung in Arm, Oberschenkel oder Bauch festgestellt. Andere Verabreichungsorte wie zum Beispiel das Gesäss wurden in der populationspharmakokinetischen Modellierung nicht untersucht.
Distribution
Das Verteilungsvolumen von Marstacimab im Steady-State betrug bei Hämophilie-Patienten 8.6 l, basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse.
Metabolismus
Studien zum Metabolismus von Marstacimab wurden nicht durchgeführt. Ähnlich wie bei anderen therapeutischen monoklonalen Antikörpern wird davon ausgegangen, dass Marstacimab durch Proteolyse katabolisiert wird.
Elimination
Aufgrund des Molekulargewichts wird davon ausgegangen, dass Marstacimab nicht über die Nieren ausgeschieden wird. Es ist zu erwarten, dass Marstacimab nach der Aufnahme ähnlich wie andere therapeutische mAbs primär durch proteolytische Katabolisierung eliminiert wird. Darüber hinaus wird basierend auf TMDD erwartet, dass Marstacimab auch infolge einer Zielstruktur-vermittelten Clearance durch Bildung eines Marstacimab/TFPI-Komplexes eliminiert wird. Die Elimination von Marstacimab erfolgt sowohl über lineare als auch über nicht lineare Mechanismen. Nach mehreren subkutanen Injektionen und basierend auf einer Populations-PK-Analyse betrug die lineare Clearance etwa 0.019 l/h. Die mittlere effektive Halbwertszeit von Marstacimab im Steady-State wurde auf etwa 16 bis 18 Tage sowohl bei Erwachsenen als auch Jugendlichen und für alle Dosisgruppen geschätzt.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Körpergewicht, Altersgruppe, ethnische Herkunft und Hämophilie-Typ
Körpergewicht ist eine Kovariate zur Beschreibung der Pharmakokinetik von Marstacimab. In der Populations-PK-Analyse war der errechnete Wert für die Marstacimab-AUCss bei Patienten mit einem Gewicht von 44.9 kg (5te Perzentile der untersuchten Population) im Schnitt 2.4mal höher und bei Patienten mit einem Gewicht von 95.1 kg (95te Perzentile der untersuchten Population) im Schnitt 0.34mal tiefer im Vergleich zu den durchschnittlichen AUCss beim mittleren Gewicht.
Die Clearance von Marstacimab (CL/F) war bei Jugendlichen (im Alter von 12 bis <18 Jahren) um 29% niedriger als bei Erwachsenen (18 Jahre und älter), was im Wesentlichen auf Unterschiede im Gewicht zurückzuführen ist. Unterschiede in der gewichtsadaptierten CL/F sind minimal (3%). Die AUCss ist bei Jugendlichen etwa 2.5-mal höher als bei Erwachsenen.
Die ethnische Herkunft (Asiatisch versus Nicht-Asiatisch) und der Hämophilie-Typ wirkten sich in der Patientenpopulation nicht klinisch relevant auf die Pharmakokinetik von Marstacimab aus.
Die Anzahl der Patienten im Alter ab 65 Jahren in den klinischen Studien war nicht ausreichend, um zu bestimmen, ob Unterschiede hinsichtlich der Exposition bestehen.
Leberfunktionsstörungen
Es wurden keine klinischen Studien zur Bewertung der Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Marstacimab durchgeführt, da dies im Allgemeinen nicht als klinisch relevant für MAK betrachtet wird.
Alle Patienten mit Hämophilie A und B in den klinische Studien hatten eine normale Leberfunktion (n = 135; Gesamtbilirubin und AST ≤ULN) oder eine leichte Leberfunktionsstörung (n = 15; Gesamtbilirubin 1× bis ≤1.5× ULN oder AST >ULN). Eine leichte Leberfunktionsstörung hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Marstacimab. Zur Anwendung von Marstacimab bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor.
Nierenfunktionsstörungen
Die renale Clearance wird für die Elimination von MAK aufgrund ihrer grossen Grösse und der ineffizienten glomerulären Filtration als nicht relevant erachtet. Es wurden keine klinischen Studien zur Bewertung der Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die PK von Marstacimab durchgeführt.
Alle Patienten mit Hämophilie A und B der populationspharmakokinetischen Analyse hatten eine normale Nierenfunktion (n = 129; eGFR ≥90 ml/min/1.73 m2) bzw. eine leichte Nierenfunktionsstörung (n = 21; eGFR 60 bis 89 ml/min/1.73 m2). Eine leichte Nierenfunktionsstörung hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Marstacimab. Zur Anwendung von Marstacimab bei Patienten mit mässiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung liegen keine Daten vor.