Zusammensetzung

Wirkstoffe
Vosoritid (aus gentechnisch veränderten E. coli Zellen hergestellt).
Hilfsstoffe
Pulver: Citronensäure-Monohydrat (E 330), Natriumcitrat-Dihydrat (E 331), Trehalose-Dihydrat, Mannitol (E 421), Methionin, Polysorbat 80 (E 433).
Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke.
Voxzogo 0.4 mg enthält max. 0.02 mg Natrium pro Durchstechflasche.
Voxzogo 0.56 mg enthält max. 0.04 mg Natrium pro Durchstechflasche.
Voxzogo 1.2 mg enthält max. 0.03 mg Natrium pro Durchstechflasche.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Voxzogo wird für die Behandlung von Achondroplasie bei Patienten ab 4 Monaten angewendet, bei denen die Epiphysenfugen noch nicht geschlossen sind.
Die Diagnose Achondroplasie soll durch entsprechende Gentests bestätigt werden.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Vosoritid muss von einem Arzt/einer Ärztin begonnen und geleitet werden, der/die in der Diagnostik und Therapie der Achondroplasie angemessen qualifiziert ist.
Art der Anwendung
Voxzogo ist für die subkutane Verabreichung bestimmt. Die Verabreichung dieses Arzneimittels muss innerhalb von 3 Stunden nach der Rekonstitution erfolgen (zur Rekonstitution siehe «Sonstige Hinweise», «Hinweise für die Handhabung»).
Die Patienten sollten zum Injektionszeitpunkt ausreichend getrunken haben. Es wird empfohlen, dass der Patient etwa 30 Minuten vor der Injektion eine ausreichende Menge Flüssigkeit (z.B. Wasser, Milch, Saft, etc.) und einen kleinen Imbiss zu sich nimmt. Auf diese Weise wird die Wahrscheinlichkeit eines symptomatischen Blutdruckabfalls reduziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Auswirkungen auf den Blutdruck»).
Voxzogo sollte zentral auf der Vorderseite der Oberschenkel, in den unteren Teil des Bauchs (mit Ausnahme eines Bereiches von 5 cm direkt um den Bauchnabel), in den oberen Teil des Gesässes oder in die Rückseite der Oberarme injiziert werden. Voxzogo darf nicht an Stellen injiziert werden, die gerötet, geschwollen oder verhärtet sind.
Die Injektionsstelle sollte täglich gewechselt werden.
Falls möglich, sollte dieses Arzneimittel jeden Tag etwa zur selben Zeit injiziert werden.
Bevor die Patienten bzw. ihre Betreuungspersonen die Voxzogo-Injektionen selbst durchführen, müssen sie durch eine medizinische Fachkraft
in die korrekte Zubereitung der Injektionslösung und die Technik der subkutanen Injektion eingewiesen werden;
geschult werden, mögliche Anzeichen eines Blutdruckabfalls (z.B. Schwindelgefühl, Müdigkeit und/oder Übelkeit) zu erkennen;
informiert werden, was im Falle einer symptomatischen Hypotonie zu tun ist.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Dosierung
Voxzogo wird als tägliche subkutane (s.c.) Injektion verabreicht. Die Dosierung basiert auf einer populationskinetischen Analyse (siehe «Pharmakokinetik»). Die empfohlene Dosis hängt dabei vom Körpergewicht (KG) des Patienten ab und liegt ungefähr zwischen 15 und 30 μg/kg einmal täglich, wobei die Kinder mit dem geringsten KG eine höhere Dosis pro kg KG erhalten (siehe Tabelle 1).
Die in der Packung enthaltenen Spritzen für die subkutane Injektion sind in Einheiten (E) skaliert. 10 Einheiten entsprechen dabei 0.10 ml der rekonstituierten Lösung.
Tabelle 1: Volumen der Einzeldosis in Abhängigkeit vom Körpergewicht in Einheiten (E)

Kontrolluntersuchungen
Die Patienten müssen regelmässig alle 3 bis 6 Monate untersucht werden, um Körpergewicht, Wachstum und körperliche Entwicklung zu überwachen. Die Dosierung muss jeweils entsprechend Tabelle 1 an das aktuelle Körpergewicht des Patienten angepasst werden.
Dauer der Behandlung
Die Behandlung sollte beendet werden, sobald kein weiteres Wachstumspotenzial mehr besteht. Dies zeigt sich durch eine Wachstumsgeschwindigkeit von < 1.5 cm/Jahr und den Verschluss der Epiphysenfugen.
Versäumte Anwendung
Falls eine Injektion versäumt wurde, kann sie innerhalb von 12 Stunden nachgeholt werden. Wenn seit dem ursprünglich geplanten Anwendungszeitpunkt mehr als 12 Stunden vergangen sind, darf die versäumte Dosis NICHT mehr verabreicht werden. In diesem Fall ist die Dosis auszulassen und erst am Folgetag mit der nächsten geplanten Dosis fortzufahren.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Kinder < 4 Monate
Voxzogo ist für Kinder im Alter von < 4 Monaten nicht zugelassen. Für diese Altersgruppe sind nur wenige Daten verfügbar, sodass keine Nutzen-Risiko-Beurteilung und insbesondere keine Dosierungsempfehlungen möglich sind.
Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen
Sicherheit und Wirksamkeit von Vosoritid wurden bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion nicht untersucht.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der unter «Zusammensetzung» aufgelisteten Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Auswirkungen auf den Blutdruck
In klinischen Studien mit Vosoritid wurden transiente Blutdruckabfälle beobachtet. Die meisten dieser Ereignisse waren asymptomatisch und klangen spontan ab (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Um das Risiko eines möglichen Blutdruckabfalls und damit assoziierter Symptome (wie Schwindelgefühl, Müdigkeit und/oder Übelkeit) zu reduzieren, sollte der Patient zum Zeitpunkt der Injektion ausreichend getrunken haben (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Patienten mit einer klinisch relevanten Herz- oder Gefässerkrankung sowie Patienten unter antihypertensiver Therapie waren von der Teilnahme an den Studien ausgeschlossen.
Natriumgehalt
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

In-vitro-Studien zur Induktion und Inhibition von Cytochrom P450 (CYP450) zeigen, dass Vosoritid in klinisch relevanten Konzentrationen CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4/5 nicht inhibiert und CYP 1A2, 2B6 und 3A4/5 nicht induziert. Weitere In-vitro-Studien deuten ausserdem darauf hin, dass das Potenzial für Interaktionen mit den Arzneimitteltransportern OAT1, OAT3, OCT 1, OCT 2, OATP1B1, OATP1B3, MATE 1, KATE2-K, BCRP, P-gp und BSEP bei klinisch relevanten Konzentrationen gering ist. Insgesamt lassen die Ergebnisse dieser Studien den Schluss zu, dass Interaktionen von Vosoritid mit CYP450-Enzymen oder Transportern unwahrscheinlich sind.
Weitere Interaktionsstudien wurden nicht durchgeführt. Da es sich bei Vosoritid um ein rekombinantes menschliches Protein handelt, sind Interaktionen jedoch unwahrscheinlich.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Vosoritid bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädigende Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Vosoritid während der Schwangerschaft vermieden werden.
Stillzeit
In tierexperimentellen Studien trat Vosoritid in die Milch über (siehe «Präklinische Daten»). Entsprechende Humandaten liegen nicht vor. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Vosoritid soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.
Fertilität
Ein möglicher Einfluss von Vosoritid auf die Fertilität wurde beim Menschen nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien haben keine Beeinträchtigung der männlichen oder weiblichen Fertilität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Vosoritid hat einen mässigen Einfluss auf das Führen von Fahrzeugen und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Vosoritid kann zu einem vorübergehenden Blutdruckabfall führen, der in der Regel leicht ist. Jedoch wurden unter Anwendung von Vosoritid Schwindelgefühl, Präsynkopen und Synkopen sowie andere Symptome eines verminderten Blutdrucks als unerwünschte Wirkungen berichtet. Die individuelle Reaktion des Patienten sollte berücksichtigt werden. Ggf. sollte dem Patienten geraten werden, nach der Injektion mindestens 60 Minuten lang kein Fahrzeug zu führen und keine Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen unter Anwendung von Vosoritid waren Reaktionen an der Injektionsstelle (85 %), Erbrechen (27 %) und ein verminderter Blutdruck (13 %). Bei den Reaktionen an der Injektionsstelle handelte es sich um Erythem, Schwellung, Pruritus, Urtikaria, Verfärbung, Induration, Blutungen/Hämatome und/oder Schmerzen.
In der nachfolgenden Tabelle sind die unerwünschten Wirkungen nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt, die bei mit Vosoritid behandelten Patienten beobachtet wurden.
Die Häufigkeiten werden dabei definiert als sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100), selten (≥ 1/10’000, < 1/1000) und sehr selten (< 1/10’000). In jeder Häufigkeitskategorie sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
Tabelle 2: unerwünschte Wirkungen unter Behandlung mit Vosoritid

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Hypotonie (symptomatische und asymptomatische Fälle)
In der Phase III-Studie 111-301 an Patienten ab dem Alter von 5 Jahren wurde über einen Behandlungszeitraum von 52 Wochen bei 13 % der mit Vosoritid behandelten Patienten im Vergleich zu 5 % unter Placebo über transiente Blutdruckabfälle berichtet, welche ohne Intervention abklangen. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Ereignisse betrug 31 (18 – 120) Minuten, mit Abklingen innerhalb von 31 (5 – 90) Minuten. Die gemeldeten Ereignisse wurden überwiegend in den regelmässigen Kontrolluntersuchungen zur Überwachung der Vitalparameter nach Verabreichung festgestellt. Bei 2 % der Patienten wurde eine symptomatische Episode mit Schwindelgefühl und Erbrechen dokumentiert.
In Studie 111-206 wurden bei Patienten, die im Alter von < 5 Jahren mit der Behandlung begannen, Blutdruckabfälle unter Vosoritid und unter Placebo in ähnlicher Häufigkeit (5 % vs. 6 %) und mit vergleichbarem Schweregrad beobachtet. Alle Ereignisse waren transient, klangen ohne Intervention ab und hatten keinen Einfluss auf die weitere Behandlung mit Vosoritid.
Reaktionen an der Injektionsstelle
Bei Patienten im Alter von ≥ 5 Jahren (Studie 111-301) wurden über einen Zeitraum von 52 Wochen Reaktionen an der Injektionsstelle unter Vosoritid bei 85 %, unter Placebo bei 82 % berichtet. Die mediane Anzahl der Reaktionen an der Injektionsstelle betrug 76 versus 7.5 Ereignisse. Die häufigsten Angaben zu Reaktionen an der Injektionsstelle (die bei mindestens 10 % der mit Vosoritid behandelten Patienten auftraten) waren «Reaktionen an der Injektionsstelle» (73 %), Erytheme (68 %), Schwellungen (38 %) und Urtikaria (13 %). Mit Ausnahme von 2 Patienten, bei denen moderate Bläschen bzw. Urtikaria an der Injektionsstelle berichtet wurden, waren alle Reaktionen leichtgradig.
Bei Kindern im Alter von < 5 Jahren (Studie 111-206) wurden über einen Zeitraum von 52 Wochen Reaktionen an der Injektionsstelle unter Vosoritid bei 86 % der Patienten berichtet im Vergleich zu 53 % unter Placebo. In dieser Altersgruppe (< 5 Jahren) wurden im Median unter Vosoritid 271 Ereignisse im Vergleich zu 44 Ereignissen unter Placebo gemeldet. Alle Reaktionen an der Injektionsstelle in dieser Altersgruppe waren leichtgradig, transient und führten nicht zu einem Therapieabbruch.
Immunogenität
Für 131 Patienten ≥ 5 Jahre, die mit 15 μg/kg/Tag Vosoritid behandelt wurden, liegen Befunde zu Anti-Drug-Antikörpern (ADA) über einen Zeitraum von bis zu 240 Wochen vor. Bei 35 % dieser Patienten wurden ADAs identifiziert, wobei dies frühestens an Tag 85 der Fall war.
Bei den 43 auswertbaren, mit Vosoritid behandelten Patienten < 5 Jahre betrug die Inzidenz von ADAs 19 %; alle mit Placebo behandelten Patienten waren ADA-negativ. ADAs wurden in dieser Altersgruppe frühestens in Woche 26 nachgewiesen.
Neutralisierende Antikörper (NAb) wurden nicht nachgewiesen. Das Vorhandensein von ADAs hatte keinen Einfluss auf Pharmakokinetik, Wirksamkeit oder Sicherheit (einschliesslich Reaktionen an der Injektionsstelle) von Vosoritid.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

In klinischen Studien wurden Vosoritid-Dosen bis 30 µg/kg/Tag untersucht. Zwei Patienten erhielten bis zu 5 Wochen lang bis zu 45 µg/kg/Tag.
Es wurden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet, welche über das in der Rubrik «Unerwünschte Wirkungen» Beschriebene hinausgehen würden.
Ein spezifisches Antidot existiert nicht. Falls ein Patient eine höhere Dosis als vorgesehen angewendet hat, sollte er/sie sich an seinen Arzt/seine Ärztin wenden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
M05BX07
Wirkungsmechanismus
Vosoritid ist ein modifiziertes rekombinantes menschliches natriuretisches Peptid vom Typ C (CNP). Das Peptid-Analogon mit 39 Aminosäuren enthält die 37 C-terminalen Aminosäuren der humanen CNP53-Sequenz plus den Zusatz von 2 Aminosäuren (Pro-Gly) für eine Beständigkeit gegenüber dem Abbau durch neutrale Endopeptidase (NEP), was zu einer verlängerten Halbwertszeit im Vergleich zu endogenem CNP führt.
Bei Patienten mit Achondroplasie wird das endochondrale Knochenwachstum aufgrund einer Gain-of-Function-Mutation im Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor 3 (FGFR3) negativ reguliert. Die Bindung von Vosoritid an den Rezeptor B für natriuretische Peptide (NPR-B) antagonisiert die nachgeschaltete FGFR3-Signalisierung durch Hemmung der extrazellulären signalregulierten Kinasen 1 und 2 (ERK1/2) im MAP-Kinase-Signalweg (MAPK) auf der Ebene des Serin/Threonin-Kinase Rapidly-Accelerated-Fibrosarcoma (RAF-1). Infolgedessen wirkt Vosoritid, ähnlich wie CNP, als positiver Regulator des endochondralen Knochenwachstums, indem es die Proliferation und Differenzierung von Chondrozyten fördert.
Pharmakodynamik
Unter Vosoritid wurde ein expositionsabhängiger (AUC und Cmax) Anstieg der Konzentrationen von zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP, einem Biomarker für die NPR-B-Aktivität) im Urin und Kollagen X (CXM, einem Biomarker für endochondrale Ossifikation) im Serum gegenüber Baseline beobachtet. Der Anstieg der cGMP-Konzentrationen im Urin erfolgte in den ersten vier Stunden nach Gabe der Dosis. Die mittlere CXM-Konzentration im Serum stieg bei täglicher Verabreichung von Baseline bis Tag 29. Dieser Effekt blieb über 24 Behandlungsmonate hinaus bestehen.
Die Aktivität von Vosoritid, gemessen durch cGMP im Urin, lag etwa beim Sättigungswert. Gleichzeitig wurde der maximale Anstieg der Wachstumsfugenaktivität, angezeigt durch CXM, bei einer Dosis von einmal täglich 15 μg/kg s.c. erreicht.
Klinische Wirksamkeit
Kinder und Jugendliche ab 5 Jahren
Die Wirksamkeit von Vosoritid bei Achondroplasie wurde in einer 1:1 randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit einer Dauer von 52 Wochen an n=121 pädiatrischen Patienten mit bestätigter FGFR3-Mutation untersucht (Studie 111-301). Eingeschlossen werden konnten Kinder und Jugendliche im Alter von 5 bis < 18 Jahren. Patienten mit relevanten kardialen oder vaskulären Erkrankungen sowie solche unter medikamentöser antihypertensiver Therapie waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen. Ebenfalls ausgeschlossen wurden Patienten, die sich in den vorausgehenden 18 Monaten einer beinverlängernden Operation unterzogen hatten oder bei denen während der Studie ein solcher Eingriff geplant war.
Vor der Randomisierung wurden bei allen Patienten in einer Beobachtungsstudie über mindestens 6 Monate morphometrische und Wachstums-bezogene Daten erhoben.
Die Patienten erhielten entweder Vosoritid 15 μg/kg einmal täglich s.c. oder Placebo.
Primärer Endpunkt war die Veränderung der annualisierten Wachstumsgeschwindigkeit (annualised growth velocity, AGV) in Woche 52 gegenüber dem Baseline-Wert. Als Haupt-Sekundärendpunkt wurde die Veränderung des Z-Scores für die Körpergrösse ausgewertet.
Die eingeschlossenen Patienten wiesen ein Durchschnittsalter von ca. 9 Jahren auf (Range 5.1 – 14.9 Jahre). 45 % der Patienten waren 5 bis < 8 Jahre, 34 % 8 bis < 11 Jahre und 21 % 11 bis < 15 Jahre alt. 53 % der Patienten waren Knaben, 47 % Mädchen. 71 % der Patienten waren Weisse, weitere 19 % Asiaten. Knapp 80 % der Patienten wiesen ein Tanner-Stadium I auf, die übrigen Patienten Stadium II. Das durchschnittliche Körpergewicht lag bei ca. 24 kg, der durchschnittliche BMI bei 22.4 kg/m2.
Die Befunde für den Primärendpunkt zeigten eine signifikante Überlegenheit von Vosoritid gegenüber Placebo. Unter Vosoritid betrug die mittlere least square (LS) Änderung der AGV gegenüber dem Ausgangswert 1.71 cm/Jahr, unter Placebo war sie mit 0.13 cm/Jahr praktisch unverändert. Dies entspricht einem mittleren LS-Unterschied von 1.57 cm/Jahr (p < 0.0001). Die Befunde für den Z-Score für die Körpergrösse waren hierzu konsistent, mit einer mittleren LS-Zunahme um 0.27 unter Verum gegenüber -0.01 unter Placebo (mittlerer LS-Unterschied: 0.28, p < 0.0001). Die Zunahme des Wachstums erfolgte proportional sowohl an Wirbelsäule als auch an den unteren Extremitäten. Die Zunahme des Knochenalters entsprach dabei dem Anstieg des chronologischen Alters, d.h. es gab keine Hinweise auf eine beschleunigte Knochenreifung.
Die Wirksamkeit von Vosoritid war unabhängig von Alter, Geschlecht, Tanner-Stadium und Baselinewerten für AGV und Z-Score.
Die Knochenmineraldichte unterschied sich nicht zwischen den mit Vosoritid behandelten Patienten und der Placebogruppe.
Im Anschluss an die 12-monatige doppelblinde Studie konnten die Patienten an einer offenen Verlängerungsstudie teilnehmen, bis sie annähernd ihre endgültige Körpergrösse (final adult height, FAH) erreichten. Aus dieser Studie liegen bisher Daten über eine Behandlungsdauer von bis zu zwei Jahren vor. In diesem Zeitraum blieb die Wirksamkeit von Vosoritid aufrechterhalten.
Aus der Verlängerung einer Phase II-Studie liegen ausserdem für 10 Patienten (mit einem Durchschnittsalter (Standardabweichung) an Tag 1 von 8.54 (1.54) Jahren) Daten über eine Behandlungsdauer von bis zu 5 Jahren vor. Nach diesem Zeitraum betrug die durchschnittliche Zunahme der AGV (Standardabweichung) gegenüber Baseline 1.34 (1.31) cm/Jahr.
Die absolute Grössenzunahme nach 5 Jahren wurde mit jener einer historischen Kontrolle mit vergleichbarer Alters- und Geschlechtsverteilung verglichen, jeweils korrigiert für die Baseline-Grösse. Diese Analyse ergab eine Grössendifferenz von 9.08 cm (95 %-KI 5.77; 12.38 cm) zugunsten der mit Vosoritid behandelten Patienten (p=0.0002).
Kinder im Alter von 4 Monaten bis < 5 Jahren
Die Wirksamkeit von Vosoritid bei Achondroplasie wurde ausserdem in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie an Patienten im Alter von 4.4 Monaten bis < 5 Jahren untersucht (Studie 111-206). Von den insgesamt n=75 Patienten in dieser Altersgruppe wurden 64 1:1 zu Vosoritid oder Placebo randomisiert; die übrigen 11 Patienten wurden offen mit Vosoritid behandelt.
Patienten ≥ 2 Jahre erhielten eine einheitliche Dosis von 15 µg/kg/Tag. Patienten < 2 Jahre wurden hingegen bis zur Vollendung des zweiten Lebensjahres mit 30 µg/kg/Tag behandelt und die Dosis danach auf 15 µg/kg/Tag reduziert.
Auch in dieser Studie betrug die Behandlungsdauer 52 Wochen. Als Primärendpunkt war die Veränderung des Z-Scores für die Körpergrösse gegenüber Baseline definiert. Die Therapiedifferenz zwischen Vosoritid und Placebo lag dabei nach 52 Wochen bei 0.25 SDS (95-%-KI -0.02; 0.53) zugunsten von Vosoritid.
Im Anschluss an die 12-monatige doppelblinde Studie konnten die Patienten an einer offenen Verlängerungsstudie teilnehmen, bis sie annähernd ihre FAH erreichten. Die Veränderungen des Z-Scores für die Körpergrösse wurden mit jenen einer historischen Kontrollgruppe unbehandelter Patienten mit Achondroplasie mit vergleichbarer Alters- und Geschlechtsverteilung verglichen. In der Altersgruppe ≥ 24 bis < 60 Monate war der Z-Score nach 3 Jahren bei den mit Vosoritid behandelten Patienten um 1.22 SDS (95-%-KI 0.78; 1.66) höher als bei den unbehandelten Kontrollen. In der Altersgruppe von > 6 bis < 24 Monaten betrug der Vorteil im Z-Score nach 2 Jahren bei den mit Vosoritid behandelten Patienten 0.79 SDS (95-%-KI 0.29; 1.28).

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Vosoritid wurde an insgesamt 58 Patienten mit Achondroplasie im Alter von 5 – 18 Jahren untersucht, die 52 Wochen lang einmal täglich eine subkutane Injektion mit 15 μg/kg Vosoritid erhielten. Die Exposition gegenüber Vosoritid bei 15 Patienten im Alter von 2 bis < 5 Jahren war mit jener bei älteren Kindern vergleichbar.
Bei 8 Patienten im Alter von 6 Monaten bis < 2 Jahren, die einmal täglich 30 μg/kg erhielten, war die Exposition gegenüber Vosoritid um 65 – 70 % höher als bei Kindern > 2 Jahren, die einmal täglich 15 μg/kg erhielten. Bei 9 Patienten im Alter von < 6 Monaten, die einmal täglich 30 μg/kg erhielten, war die Exposition gegenüber Vosoritid um 57 – 105 % höher als bei Kindern > 2 Jahren, die einmal täglich 15 μg/kg erhielten.
Absorption
Vosoritid wurde mit einer medianen Tmax von 15 Minuten absorbiert. Die mittlere (± SA) Spitzen-Konzentration (Cmax) und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt null bis zur letzten messbaren Konzentration (AUC0-t), die nach 52 Wochen Behandlung beobachtet wurden, waren 5800 (± 3680) pg/ml bzw. 290’000 (± 235’000) pg*min/ml. Die Bioverfügbarkeit von Vosoritid wurde nicht in klinischen Studien untersucht.
Distribution
Das mittlere (± SA) scheinbare Verteilungsvolumen betrug nach 52 Behandlungswochen 2910 (± 1660) ml/kg.
Metabolismus
Es wird davon ausgegangen, dass die Metabolisierung von Vosoritid über katabole Wege erfolgt und die Substanz in kleine Peptidfragmente und Aminosäuren zerlegt wird.
Elimination
Die mittlere (± SA) scheinbare Clearance betrug nach 52 Behandlungswochen 79.4 (53.0) ml/min/kg. Die mittlere (± SA) Halbwertszeit lag bei 27.9 (9.9) Minuten.
Die inter-individuelle Variabilität (Variationskoeffizient) der scheinbaren Clearance betrug 33.6 %.
Linearität/Nicht Linearität
Der Anstieg von Cmax und AUC mit der Dosis war im Dosisbereich von 2.5 bis 30.0 μg/kg/Tag stärker als dosisproportional.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Körpergewicht
Das Körpergewicht (KG) war die einzige signifikante Kovariable für Clearance und Verteilungsvolumen von Vosoritid. Clearance und Verteilungsvolumen nahmen im untersuchten Bereich (9 – 74.5 kg) mit zunehmendem KG zu (zu den entsprechenden Auswirkungen auf die benötigte Dosis siehe «Dosierung/Anwendung»).
Alter, Geschlecht, Rasse und Ethnizität
Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede bei der Pharmakokinetik von Vosoritid basierend auf Alter (0.4 – 15 Jahre), Geschlecht, Rasse oder Ethnizität beobachtet.
Leber- und Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Vosoritid wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion nicht untersucht. Basierend auf dem Eliminationsmechanismus wird erwartet, dass eine Beeinträchtigung von Nieren- oder Leberfunktion die Pharmakokinetik von Vosoritid nicht verändert.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei wiederholter Gabe
Bei gesunden Affen wurden in verschiedenen Studien mit Dosen von 28 bis 300 μg/kg vorübergehende Senkungen des Blutdrucks und eine Beschleunigung der Herzfrequenz in einer dosisabhängigen Weise beobachtet. Die maximalen Auswirkungen wurden typischerweise innerhalb der ersten Stunde nach Verabreichung der Dosis beobachtet und waren im Allgemeinen asymptomatisch. Bei einigen Affen, die ≥ 200 µg/kg Vosoritid (entsprechend dem 8.8fachen des Cmax im menschlichen Plasma unter der empfohlenen Dosis) erhielten, wurden kurze Phasen des Liegens auf dem Bauch/der Seite oder Hypoaktivität beobachtet. Diese Effekte können auf den niedrigeren Blutdruck zurückzuführen sein. Nebenwirkungen in Bezug auf Körperhaltung, Knochenform, Mobilität und Knochenstärke wurden bei normalen Tieren in Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe bei Ratten und Affen beobachtet. Bei Affen ist der NOAEL für Vosoritid 25 μg/kg (etwa das 1.7-fache der menschlichen AUC bei der empfohlenen Dosis für Menschen).
Genotoxizität/Kanzerogenität
Genotoxizitäts- und Kanzerogenitätsstudien wurden mit Vosoritid nicht durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
In einer Fertilitätsstudie mit männlichen und weiblichen Ratten mit Dosen von bis zu 540 µg/kg/Tag (etwa das 4.5-fache der menschlichen AUC bei der empfohlenen Dosis) hatte Vosoritid keine Auswirkung auf Paarung, Fertilität oder Merkmale des Wurfs. Eine Behandlung von Ratten oder Kaninchen mit Vosoritid während der Trächtigkeit hatte keinen Einfluss auf die pränatale Entwicklung der Nachkommen. Ebenso war die postnatale Entwicklung der Nachkommen von Ratten nach einer Vosoritidexposition der Muttertiere während der Embryofetal- und Laktationsperiode nicht beeinträchtigt.
Laktation
Vosoritid wurde in der Muttermilch von Ratten nachgewiesen.
Toxizitätsprüfungen mit juvenilen Tieren
Die nichtklinische Sicherheit von Vosoritid wurde in Studien zur Toxizität bei einmaliger und wiederholter Verabreichung an juvenilen Sprague-Dawley-Ratten und Cynomolgus-Affen über einen Zeitraum von bis zu 26 Wochen untersucht. Affen werden aufgrund von Ähnlichkeiten in der Anatomie, der Wachstumsplattenphysiologie und der Entwicklungschronologie als die relevanteste Spezies angesehen. Bei juvenilen Affen, die bis zu 26 Wochen lang behandelt wurden, betrug der NOAEL-Wert 90 μg/kg. Bei höheren Dosen wurden schädliche Auswirkungen auf das Skelett beobachtet. Dies entsprach einem 2- bis 3.4-fachen Sicherheitsabstand in Bezug auf die Dosis und einem 1.5-fachen Sicherheitsabstand in Bezug auf die Exposition (AUC0-t) im Vergleich zu pädiatrischen ACH-Patienten. Vosoritid-bezogene Wirkungen auf andere Organsysteme/Weichteile wurden in keiner der Toxizitätsstudien festgestellt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf, ausser mit den unter Abschnitt «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit der rekonstituierten Lösung
Die chemische und physikalische Stabilität wurde bei 25 °C für bis zu 3 Stunden nachgewiesen.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Lösung unmittelbar verwendet werden, es sei denn, das Risiko einer mikrobiellen Kontamination kann bei der entsprechenden Rekonstitutionsmethode ausgeschlossen werden.
Falls Voxzogo nicht sofort verwendet wird, muss die Verabreichung innerhalb von 3 Stunden nach der Rekonstitution erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2 – 8 °C) lagern.
Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Voxzogo kann einmalig bis zu 90 Tage lang, aber nicht über das Verfalldatum hinaus, bei einer Temperatur von maximal 30 °C ausserhalb des Kühlschranks gelagert werden. Es darf danach nicht wieder in den Kühlschrank gelegt werden.
Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe oben «Haltbarkeit der rekonstituierten Lösung».
Hinweise für die Handhabung
Zubereitung von Voxzogo für die subkutane Injektion
Die geeignete Dosisstärke von Voxzogo muss basierend auf dem Körpergewicht des Patienten bestimmt werden (siehe «Dosierung/Anwendung», Tabelle 1).
Alle erforderlichen Hilfsmaterialien müssen vor Beginn bereitliegen.
Alkoholtupfer
Verbandmull oder Pflaster
Kanülenabwurfbox
Die Durchstechflasche mit Voxzogo und die Fertigspritze mit dem Lösungsmittel (Wasser für Injektionszwecke) müssen vor der Rekonstitution von Voxzogo aus dem Kühlschrank genommen und auf Raumtemperatur gebracht werden.
Die Kanüle für das Lösungsmittel muss an der Fertigspritze mit dem Lösungsmittel (Wasser für Injektionszwecke) befestigt werden.
Das gesamte Lösungsmittelvolumen muss in die Durchstechflasche injiziert werden.
Das Lösungsmittel in der Durchstechflasche muss leicht geschwenkt werden, bis sich das weisse Pulver komplett aufgelöst hat. Die Durchstechflasche darf nicht geschüttelt werden.
Das benötigte Volumen der rekonstituierten Lösung muss langsam aus der Einweg-Durchstechflasche in eine Spritze aufgezogen werden.
Nach der Rekonstitution ist das Arzneimittel eine klare, farblose bis gelbe Flüssigkeit. Die Lösung darf nicht verwendet werden, wenn sie verfärbt oder trüb ist oder Partikel enthält.
Nach der Rekonstitution darf Voxzogo maximal 3 Stunden lang bei einer Raumtemperatur bis 25 °C in der Durchstechflasche aufbewahrt werden. Das Arzneimittel enthält keine Konservierungsstoffe.
Zur Verabreichung muss das erforderliche Volumen der rekonstituierten Lösung mithilfe der mitgelieferten Verabreichungsspritze aus der Durchstechflasche entnommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung», Tabelle 1).
Nur die mitgelieferte Verabreichungsspritze darf verwendet werden.
Jede Durchstechflasche und jede Fertigspritze ist nur für den Einmalgebrauch bestimmt. Nicht verwendete Lösung ist zu verwerfen.
Entsorgung
Nicht verwendetes Arzneimittel sowie Spritzen und Kanülen sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

69569 (Swissmedic)

Packungen

Vosoritid 0.4 mg: Packungen zu 10 Durchstechflaschen mit Pulver (weisse flip-off Kappe), 10 Fertigspritzen mit 0.5 ml Lösungsmittel, 10 Kanülen (23 G, zur Rekonstitution), 10 Einwegspritzen mit Kanüle (30 G, zur Verabreichung). [A]
Vosoritid 0.56 mg: Packungen zu 10 Durchstechflaschen mit Pulver (pinke flip-off Kappe), 10 Fertigspritzen mit 0.7 ml Lösungsmittel, 10 Kanülen (23 G, zur Rekonstitution), 10 Einwegspritzen mit Kanüle (30 G, zur Verabreichung). [A]
Vosoritid 1.2 mg: Packungen zu 10 Durchstechflaschen mit Pulver (graue flip-off Kappe), 10 Fertigspritzen mit 0.6 ml Lösungsmittel, 10 Kanülen (23 G, zur Rekonstitution), 10 Einwegspritzen mit Kanüle (30 G, zur Verabreichung). [A]

Zulassungsinhaberin

DRAC AG, Murten

Stand der Information

Oktober 2024
Version: 30.01.2025-v1.0