Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
M05BX07
Wirkungsmechanismus
Vosoritid ist ein modifiziertes rekombinantes menschliches natriuretisches Peptid vom Typ C (CNP). Das Peptid-Analogon mit 39 Aminosäuren enthält die 37 C-terminalen Aminosäuren der humanen CNP53-Sequenz plus den Zusatz von 2 Aminosäuren (Pro-Gly) für eine Beständigkeit gegenüber dem Abbau durch neutrale Endopeptidase (NEP), was zu einer verlängerten Halbwertszeit im Vergleich zu endogenem CNP führt.
Bei Patienten mit Achondroplasie wird das endochondrale Knochenwachstum aufgrund einer Gain-of-Function-Mutation im Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor 3 (FGFR3) negativ reguliert. Die Bindung von Vosoritid an den Rezeptor B für natriuretische Peptide (NPR-B) antagonisiert die nachgeschaltete FGFR3-Signalisierung durch Hemmung der extrazellulären signalregulierten Kinasen 1 und 2 (ERK1/2) im MAP-Kinase-Signalweg (MAPK) auf der Ebene des Serin/Threonin-Kinase Rapidly-Accelerated-Fibrosarcoma (RAF-1). Infolgedessen wirkt Vosoritid, ähnlich wie CNP, als positiver Regulator des endochondralen Knochenwachstums, indem es die Proliferation und Differenzierung von Chondrozyten fördert.
Pharmakodynamik
Unter Vosoritid wurde ein expositionsabhängiger (AUC und Cmax) Anstieg der Konzentrationen von zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP, einem Biomarker für die NPR-B-Aktivität) im Urin und Kollagen X (CXM, einem Biomarker für endochondrale Ossifikation) im Serum gegenüber Baseline beobachtet. Der Anstieg der cGMP-Konzentrationen im Urin erfolgte in den ersten vier Stunden nach Gabe der Dosis. Die mittlere CXM-Konzentration im Serum stieg bei täglicher Verabreichung von Baseline bis Tag 29. Dieser Effekt blieb über 24 Behandlungsmonate hinaus bestehen.
Die Aktivität von Vosoritid, gemessen durch cGMP im Urin, lag etwa beim Sättigungswert. Gleichzeitig wurde der maximale Anstieg der Wachstumsfugenaktivität, angezeigt durch CXM, bei einer Dosis von einmal täglich 15 μg/kg s.c. erreicht.
Klinische Wirksamkeit
Kinder und Jugendliche ab 5 Jahren
Die Wirksamkeit von Vosoritid bei Achondroplasie wurde in einer 1:1 randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit einer Dauer von 52 Wochen an n=121 pädiatrischen Patienten mit bestätigter FGFR3-Mutation untersucht (Studie 111-301). Eingeschlossen werden konnten Kinder und Jugendliche im Alter von 5 bis < 18 Jahren. Patienten mit relevanten kardialen oder vaskulären Erkrankungen sowie solche unter medikamentöser antihypertensiver Therapie waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen. Ebenfalls ausgeschlossen wurden Patienten, die sich in den vorausgehenden 18 Monaten einer beinverlängernden Operation unterzogen hatten oder bei denen während der Studie ein solcher Eingriff geplant war.
Vor der Randomisierung wurden bei allen Patienten in einer Beobachtungsstudie über mindestens 6 Monate morphometrische und Wachstums-bezogene Daten erhoben.
Die Patienten erhielten entweder Vosoritid 15 μg/kg einmal täglich s.c. oder Placebo.
Primärer Endpunkt war die Veränderung der annualisierten Wachstumsgeschwindigkeit (annualised growth velocity, AGV) in Woche 52 gegenüber dem Baseline-Wert. Als Haupt-Sekundärendpunkt wurde die Veränderung des Z-Scores für die Körpergrösse ausgewertet.
Die eingeschlossenen Patienten wiesen ein Durchschnittsalter von ca. 9 Jahren auf (Range 5.1 – 14.9 Jahre). 45 % der Patienten waren 5 bis < 8 Jahre, 34 % 8 bis < 11 Jahre und 21 % 11 bis < 15 Jahre alt. 53 % der Patienten waren Knaben, 47 % Mädchen. 71 % der Patienten waren Weisse, weitere 19 % Asiaten. Knapp 80 % der Patienten wiesen ein Tanner-Stadium I auf, die übrigen Patienten Stadium II. Das durchschnittliche Körpergewicht lag bei ca. 24 kg, der durchschnittliche BMI bei 22.4 kg/m2.
Die Befunde für den Primärendpunkt zeigten eine signifikante Überlegenheit von Vosoritid gegenüber Placebo. Unter Vosoritid betrug die mittlere least square (LS) Änderung der AGV gegenüber dem Ausgangswert 1.71 cm/Jahr, unter Placebo war sie mit 0.13 cm/Jahr praktisch unverändert. Dies entspricht einem mittleren LS-Unterschied von 1.57 cm/Jahr (p < 0.0001). Die Befunde für den Z-Score für die Körpergrösse waren hierzu konsistent, mit einer mittleren LS-Zunahme um 0.27 unter Verum gegenüber -0.01 unter Placebo (mittlerer LS-Unterschied: 0.28, p < 0.0001). Die Zunahme des Wachstums erfolgte proportional sowohl an Wirbelsäule als auch an den unteren Extremitäten. Die Zunahme des Knochenalters entsprach dabei dem Anstieg des chronologischen Alters, d.h. es gab keine Hinweise auf eine beschleunigte Knochenreifung.
Die Wirksamkeit von Vosoritid war unabhängig von Alter, Geschlecht, Tanner-Stadium und Baselinewerten für AGV und Z-Score.
Die Knochenmineraldichte unterschied sich nicht zwischen den mit Vosoritid behandelten Patienten und der Placebogruppe.
Im Anschluss an die 12-monatige doppelblinde Studie konnten die Patienten an einer offenen Verlängerungsstudie teilnehmen, bis sie annähernd ihre endgültige Körpergrösse (final adult height, FAH) erreichten. Aus dieser Studie liegen bisher Daten über eine Behandlungsdauer von bis zu zwei Jahren vor. In diesem Zeitraum blieb die Wirksamkeit von Vosoritid aufrechterhalten.
Aus der Verlängerung einer Phase II-Studie liegen ausserdem für 10 Patienten (mit einem Durchschnittsalter (Standardabweichung) an Tag 1 von 8.54 (1.54) Jahren) Daten über eine Behandlungsdauer von bis zu 5 Jahren vor. Nach diesem Zeitraum betrug die durchschnittliche Zunahme der AGV (Standardabweichung) gegenüber Baseline 1.34 (1.31) cm/Jahr.
Die absolute Grössenzunahme nach 5 Jahren wurde mit jener einer historischen Kontrolle mit vergleichbarer Alters- und Geschlechtsverteilung verglichen, jeweils korrigiert für die Baseline-Grösse. Diese Analyse ergab eine Grössendifferenz von 9.08 cm (95 %-KI 5.77; 12.38 cm) zugunsten der mit Vosoritid behandelten Patienten (p=0.0002).
Kinder im Alter von 4 Monaten bis < 5 Jahren
Die Wirksamkeit von Vosoritid bei Achondroplasie wurde ausserdem in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie an Patienten im Alter von 4.4 Monaten bis < 5 Jahren untersucht (Studie 111-206). Von den insgesamt n=75 Patienten in dieser Altersgruppe wurden 64 1:1 zu Vosoritid oder Placebo randomisiert; die übrigen 11 Patienten wurden offen mit Vosoritid behandelt.
Patienten ≥ 2 Jahre erhielten eine einheitliche Dosis von 15 µg/kg/Tag. Patienten < 2 Jahre wurden hingegen bis zur Vollendung des zweiten Lebensjahres mit 30 µg/kg/Tag behandelt und die Dosis danach auf 15 µg/kg/Tag reduziert.
Auch in dieser Studie betrug die Behandlungsdauer 52 Wochen. Als Primärendpunkt war die Veränderung des Z-Scores für die Körpergrösse gegenüber Baseline definiert. Die Therapiedifferenz zwischen Vosoritid und Placebo lag dabei nach 52 Wochen bei 0.25 SDS (95-%-KI -0.02; 0.53) zugunsten von Vosoritid.
Im Anschluss an die 12-monatige doppelblinde Studie konnten die Patienten an einer offenen Verlängerungsstudie teilnehmen, bis sie annähernd ihre FAH erreichten. Die Veränderungen des Z-Scores für die Körpergrösse wurden mit jenen einer historischen Kontrollgruppe unbehandelter Patienten mit Achondroplasie mit vergleichbarer Alters- und Geschlechtsverteilung verglichen. In der Altersgruppe ≥ 24 bis < 60 Monate war der Z-Score nach 3 Jahren bei den mit Vosoritid behandelten Patienten um 1.22 SDS (95-%-KI 0.78; 1.66) höher als bei den unbehandelten Kontrollen. In der Altersgruppe von > 6 bis < 24 Monaten betrug der Vorteil im Z-Score nach 2 Jahren bei den mit Vosoritid behandelten Patienten 0.79 SDS (95-%-KI 0.29; 1.28).