Pharmakokinetik

Die mittlere Cmax,ss, AUCtau, und Talkonzentration im Steady-State bei einmal täglicher subkutaner Anwendung einer 3-mg-Dosis bei ansonsten gesunden Probanden mit Adipositas (n=6) über einen Zeitraum von 12 Wochen betrugen 37.9 ng/ml, 495 h*ng/ml bzw. 6.77 ng/ml. Steady-State-Plasmakonzentrationen von Setmelanotid wurden bei täglicher Gabe von 1 mg bis 3 mg Setmelanotid innerhalb von 2 Tagen erreicht. Die Akkumulation von Setmelanotid im systemischen Kreislauf bei einmal täglicher Gabe über 12 Wochen betrug ca. 30%. Die AUC und Cmax von Setmelanotid stiegen nach subkutaner Anwendung mehrerer Dosen im vorgeschlagenen Dosisbereich (1-3 mg) proportional an.
Es wurde ein populationspharmakokinetisches Modell untersucht, das 410 Teilnehmer in 11 Studien umfasste. Diese Teilnehmer ergaben 7 087 Beobachtungen, von denen 6 847 Proben quantifizierbare Setmelanotid-Konzentrationen aufwiesen. Die PK-Daten stammten überwiegend von 271 Erwachsenen und 87 Jugendlichen (im Alter von 12 bis < 18 Jahren). Es gab auch 41 Kinder im Alter von 6 bis < 12 Jahren und 11 Kinder im Alter von 2 bis < 6 Jahren. Die Studienpopulation umfasste 166 männliche und 244 weibliche Teilnehmer im Alter von 2 bis 78 Jahren (Mittelwert = 29.7 Jahre) und mit einem Körpergewicht von 17.8 kg bis 246 kg (Mittelwert = 113 kg). Das gepoolte Kollektiv umfasste 329 Teilnehmer mit POMC-, PCSK1- oder LEPR-Mangel, BBS oder anderen seltenen genetischen Adipositas verursachenden Erkrankungen (80.2 %) und 81 Teilnehmer ohne POMC-, PCSK1- oder LEPR-Mangel, BBS oder andere seltene genetische Adipositas verursachende Erkrankungen (19.8 %); alle Teilnehmer ohne POMC-, PCSK1- oder LEPR-Mangel, BBS oder andere seltene genetische Adipositas verursachende Erkrankungen waren Erwachsene.
Absorption
Nach subkutaner Injektion von Setmelanotid stiegen die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Setmelanotid langsam an und erreichten nach einer medianen tmax von 8.0 Stunden die Höchstkonzentrationen. Die absolute Bioverfügbarkeit nach subkutaner Anwendung von Setmelanotid wurde beim Menschen nicht untersucht.
Die Schätzung der interindividuellen Variabilität (VK%) aus dem finalen populationspharmakokinetischen Modell betrug 39.9 % (CL/F).
Die PK von Setmelanotid bei Patienten mit BBS war ähnlich wie bei Patienten mit POMC-, PCSK1- und LEPR-Mangel, was darauf hindeutet, dass der Krankheitszustand allein keinen Einfluss auf die PK von Setmelanotid hat.
Distribution
Das mittlere apparente Verteilungsvolumen von Setmelanotid nach subkutaner Anwendung von Setmelanotid 3 mg einmal täglich wurde anhand des populationspharmakokinetischen Modells auf 75.2 l geschätzt. Setmelanotid bindet zu 79.1% an menschliches Plasmaprotein.
In-vitro-Versuche lassen darauf schliessen, dass Setmelanotid kein Substrat von OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 oder OCT2 ist.
In-vitro-Daten legen die Vermutung nahe, dass es sehr unwahrscheinlich ist, dass Setmelanotid ein Pgp- oder BCRP-Substrat ist.
Metabolismus
Setmelanotid schien von Lebermikrosomen oder -zellen oder von Nierenmikrosomen von Ratten, Affen oder Menschen nicht metabolisiert zu werden.
Elimination
Die effektive Eliminationshalbwertszeit (t½) von Setmelanotid betrug ca. 11 Stunden. Die apparente Gesamtclearance von Setmelanotid im Steady-State nach subkutaner Anwendung von Setmelanotid 3 mg einmal täglich wurde anhand des populationspharmakokinetischen Modells auf 7.15 l/h geschätzt.
Ca. 39% der angewendeten Setmelanotid-Dosis wurden nach subkutaner Anwendung von 3 mg einmal täglich während des 24stündigen Dosierungsintervalls unverändert mit dem Urin ausgeschieden.
Linearität/Nicht Linearität
Die AUC und Cmax von Setmelanotid stiegen nach subkutaner Anwendung mehrerer Dosen im Bereich von 0.5 mg bis 5 mg annähernd linear an.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Kinder und Jugendliche
Setmelanotid wurde bei pädiatrischen Patienten (im Alter von 2 bis 17 Jahren) untersucht. Simulationen auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analysen lassen auf eine leicht höhere Exposition bei jüngeren Patienten (die auch ein geringeres Körpergewicht haben) schliessen und stützen das Dosierungsschema bei Patienten ab einem Alter von 2 Jahren.
Ältere Patienten
Die verfügbaren Daten aus einer kleinen Stichprobe älterer Patienten deuten nicht darauf hin, dass sich die Setmelanotid-Exposition mit zunehmendem Alter wesentlich verändert. Diese Daten sind jedoch zu begrenzt, um klare Schlussfolgerungen zu ziehen.
Nierenfunktionsstörungen
Die pharmakokinetische Analyse ergab im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion eine um 12%, 26% bzw. 49% geringere Clearance (CL/F) von Setmelanotid bei Patienten mit leichter, mittelschwerer bzw. schwerer Nierenfunktionsstörung.
POMC-Mangel, einschliesslich PCSK1, und LEPR-Mangel
Für Patienten mit leichter (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] von 60-89 ml/min/1.73 m2) oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR von 30-59 ml/min/1.73 m2) sind keine Dosisanpassungen erforderlich. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 15-29 ml/min/1.73 m2) wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Setmelanotid sollte bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFR < 15 ml/min/1.73 m2) nicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bardet-Biedl-Syndrom
Für Patienten mit leichter (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] von 60-89 ml/min/1.73 m2) oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR von 30-59 ml/min/1.73 m2) sind keine Dosisanpassungen erforderlich. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 15-29 ml/min/1.73 m2) wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Setmelanotid sollte bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFR < 15 ml/min/1.73 m2) nicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung »).
Leberfunktionsstörungen
Setmelanotid ist in Leberzellen von Menschen, Ratten und Affen stabil; daher wurden keine Studien unter Beteiligung von Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt. Setmelanotid darf nicht bei Patienten mit Leberfunktionsstörung angewendet werden.
Körpergewicht
Die CL/F von Setmelanotid variierte je nach Körpergewicht und gemäss einer festen allometrischen Beziehung.
Geschlecht
Basierend auf dem Geschlecht wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Setmelanotid beobachtet.