Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01FX26
Wirkungsmechanismus
Mirvetuximab Soravtansin ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat. Der Antikörper ist ein technisch hergestelltes IgG1, das gegen Folatrezeptor-alpha (FRα) gerichtet ist. Die Funktion des Antikörperteils besteht darin, an FRα zu binden, das auf der Oberfläche von Ovarialkarzinomzellen exprimiert wird. DM4 ist ein Mikrotubuli-Inhibitor, der über einen spaltbaren Linker an den Antikörper gebunden ist. Nach der Bindung an FRα wird Mirvetuximab Soravtansin internalisiert mit der Folge einer intrazellulären Freisetzung von DM4 durch proteolytische Spaltung. DM4 stört das Mikrotubuli-Netzwerk innerhalb der Zelle und es kommt zum Zellzyklusarrest und zur Apoptose.
Pharmakodynamik
Kardiale Elektrophysiologie
In der zugelassenen empfohlenen Dosis verursachte Mirvetuximab Soravtansin auf der Grundlage der Ergebnisse der Konzentrations-QTc-Analyse keine mittleren Erhöhungen des QTc-Intervalls > 10 ms.
Klinische Wirksamkeit
Studie IMGN853-0416 (MIRASOL)
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Mirvetuximab Soravtansin wurde in der Studie IMGN853-0416 untersucht, einer multizentrischen, offenen, wirkstoffkontrollierten, randomisierten, Phase-III-Studie mit zwei Behandlungsarmen, in die Patientinnen mit platinresistentem fortgeschrittenem high-grade serösem epithelialem Ovarial-, primärem Peritoneal- oder Tubenkarzinom aufgenommen wurden, deren Tumoren (einschliesslich archiviertem Gewebes) gemäss VENTANA FOLR1 (FOLR1-2.1) RxDx Assay FRα-positiv waren (≥75 % der lebensfähigen Tumorzellen mit mässiger (2) und/oder starker (3) Intensität der Membranfärbung durch Immunhistochemie [IHC]).
Ein epitheliales Ovarialkarzinom wurde als eine platinresistente Erkrankung definiert, wenn es innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Platinanwendung erneut auftrat.
Von der Studie ausgeschlossen waren Patientinnen mit primärer platinresistenter Erkrankung, Patientinnen mit ECOG ≥2 und Patientinnen mit aktiven oder chronischen Hornhauterkrankungen, Augenerkrankungen, die eine fortgesetzte Behandlung erfordern, einer peripheren Neuropathie Grad ≥2 oder einer nicht infektiösen ILD/Pneumonitis.
Die Patientinnen wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder ELAHERE 6 mg/kg AIBW i.v. (N = 227) an Tag 1 eines jeden 3-wöchigen Zyklus oder eine der folgenden Chemotherapien (N = 226), wie vom Prüfarzt vor der Randomisierung entschieden:
·Paclitaxel (Pac) 80 mg/m2, verabreicht einmal wöchentlich in einem 4wöchigen Zyklus
·Pegyliertes liposomales Doxorubicin (PLD) 40 mg/m2, verabreicht einmal alle 4 Wochen
·Topotecan (Topo) 4 mg/m2, verabreicht an Tag 1, 8 und 15 alle 4 Wochen oder an 5 aufeinanderfolgenden Tagen in einer Dosierung von 1,25 mg/m2 von Tag 1 - 5 eines jeden 21-Tage-Zyklus
Die Randomisierung wurde nach der Anzahl früherer Therapielinien (1 vs. 2 vs. 3) und nach der Wahl der Chemotherapie durch den Prüfarzt (IC [investigator's choice] Chemo) (Pac vs. PLD vs. Topo) stratifiziert. Die Behandlung wurde bis zur Progression der Erkrankung, Tod, Widerruf der Einwilligung oder dem Auftreten einer inakzeptablen Toxizität angewendet.
Der primäre Endpunkt zur Wirksamkeit war das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS), das durch den Prüfarzt anhand der RECIST-1.1-Kriterien beurteilt wurde. Die objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR) und das Gesamtüberleben (overall survival, OS) waren wichtige sekundäre Endpunkte zur Wirksamkeit.
Insgesamt wurden 453 Patientinnen randomisiert. Das Alter betrug im Median 63 Jahre (Spannweite: 29 bis 88 Jahre) und die Patientinnen waren überwiegend weiss (66 %; 12 % Asiatinnen). Die meisten Patientinnen (80 %) hatten ein Ovarialkarzinom epithelialen Ursprungs, 11 % ein Tubenkarzinom, 8 % ein primäres Peritonealkarzinom; alle (100 %) wiesen eine high-grade seröse Histologie auf. Ungefähr die Hälfte der Patientinnen (47 %) hatten 3 systemische Vortherapien erhalten, 39 % hatten 2 vorherige Therapielinien und 14 % der Patientinnen hatten eine vorherige Therapielinie. Die Mehrheit der Patientinnen erhielt zuvor einen Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP)-Inhibitor (55 %) bzw. Bevacizumab (62 %). Das platinfreie Intervall nach der letzten Therapielinie betrug bei 41 % der Patientinnen ≤3 Monate und bei 58 % der Patientinnen 3 bis 6 Monate. Fünfundfünfzig Prozent (55 %) der Patientinnen wiesen einen ECOG-Performance-Status von 0 und 44 % von 1 auf.
Die primäre Auswertung zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung von PFS und OS bei Patientinnen, die zu ELAHERE randomisiert worden waren, im Vergleich zur IC-Chemotherapie.
Tabelle 5 fasst die Wirksamkeitsergebnisse der Studie IMGN853-0416 (MIRASOL) zusammen.
Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse der Studie IMGN853-0416

Daten cut-off: 06. März 2023
* Vorab festgelegte Wirksamkeitsgrenze = 0,01313, zweiseitig (angepasst hinsichtlich der beobachteten Anzahl der Todesfälle von 204)