Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
V09IX16
Wirkungsmechanismus
Das prostataspezifische Membranantigen (PSMA) ist ein Transmembranglykoprotein, das hauptsächlich in normalen menschlichen Prostataepithelen in niedrigen Konzentrationen exprimiert wird, aber durch maligne Gewebe, insbesondere durch Prostatakrebszellen, einschließlich metastasierender Erkrankungen, überexprimiert werden kann. Fluor (18F) ist ein β+-emittierendes Radionuklid, das eine Positronen-Emissions-Tomographie ermöglicht. Piflufolastat (18F) ist ein selektiver niedermolekularer mit Fluor-18 markierter PSMA-Inhibitor der zweiten Generation. Aufgrund der Intensität der Signale zeigen mit Piflufolastat (18F) erhaltene PET-Bilder das Vorhandensein von PSMA-exprimierenden Geweben an.
Halbwertszeit
Die biologische bzw. effektive Halbwertszeit von Piflufolastat (18F) beträgt jeweils 3,47 ± 0,49 Stunden bzw. ca. 70 Minuten.
Pharmakodynamik
Bei den für diagnostische Untersuchungen verwendeten chemischen Konzentrationen scheint dieses Arzneimittel keine pharmakodynamische Wirkung auszuüben.
Klinische Wirksamkeit
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pylclari wurden in drei prospektiven, multizentrischen klinischen Open-Label-Studien mit Männern mit Prostatakrebs untersucht: OSPREY (NCT02981368), CONDOR (NCT03739684) und PYTHON (EudraCT-Nummer 2020-000121-37).
OSPREY-Kohorte A umfasste eine Kohorte von 268 Männern mit hochriskantem (basierend auf Gleason-Score, PSA-Wert und Tumorstadium), mittels Biopsie nachgewiesenem Prostatakrebs, die als Kandidaten für eine radikale Prostatektomie und eine Beckenlymphadenektomie in Betracht gezogen wurden. Jeder Patient erhielt eine PET/CT mit Pylclari von der Oberschenkelmitte bis zum Vertex. Drei zentrale unabhängige Befunder, die allen klinischen Informationen gegenüber verblindet waren, interpretierten jeden PET-Scan auf das Vorliegen einer anormalen PSMA-Aufnahme in Beckenlymphknoten in mehreren Subregionen, einschließlich der gemeinsamen Beckenlymphknoten. Ko-primäre Endpunkte waren Spezifität und Sensitivität von Pylclari PET/CT im Vergleich zur Histopathologie bei der Beurteilung der Beckenlymphknoten.
Insgesamt wurde bei 252 Patienten (94 %) eine Prostatektomie und eine Beckenlymphadenektomie durchgeführt und diese verfügten über ausreichende histopathologische Daten zur Beurteilung der Beckenlymphknoten. Die Operationspräparate wurden in drei Regionen aufgeteilt: linkes halbes Becken, rechtes halbes Becken und andere. Für jeden Patienten wurden die Ergebnisse der PET/CT mit Pylclari und histopathologische Ergebnisse von resezierten Beckenlymphknoten nach dem Operationsgebiet verglichen. PET/CT-Ergebnisse an nicht resezierten Stellen wurden von der Analyse ausgeschlossen. Das Durchschnittsalter der 252 auswertbaren Patienten betrug 64 Jahre (Spannweite 46 bis 84 Jahre). Der mediane PSA-Serumspiegel betrug 9,3 ng/ml. Der Gleason-Gesamtscore betrug 7 für 19 %, 8 für 46 % und 9 für 34 % der Patienten, wobei die restlichen Patienten einen Gleason-Score von 6 oder 10 hatten.
Die vordefinierten Schwellenwerte für die ko-primären Endpunkte betrugen 40 % für die Sensitivität und 80 % für die Spezifität. Die Sensitivität erreichte bei mindestens 2 der 3 unabhängigen Bildprüfer keine statistische Signifikanz, daher wurde der Endpunkt nicht erreicht.
Tabelle 2 zeigt die Performance der PET/CT mit Pylclari pro Befunder unter Verwendung der Histopathologie des Beckenlymphknotens als Referenzstandard, auf Patientenebene mit Regionen-Matching (eine richtig positive Region definiert einen richtig positiven Patienten). Ungefähr 24 % der auswertbaren Patienten hatten basierend auf der Histopathologie Metastasen des Beckenlymphknotens (95-%-Konfidenzintervall: 19 %, 29 %).
Tabelle 2: Leistungsbewertung von Pylclari PET/CT zur Erkennung der Metastasierung von Beckenlymphknoten in der OSPREY-Kohorte A (n=252) unter Verwendung einer Analyse auf Patientenebene und mit Regionen-Matching.

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall, PPV = positiver prädiktiver Wert, NPV = negativer prädiktiver Wert
Beim primären Staging (OSPREY-Kohorte A) mit einer Fleiss-Kappa-Statistik von 0,78 (95-%-KI: 0,71; 0,85) eine hohe Übereinstimmung der Befunder für Beckenlymphknotenmetastasen (92,5 %) erreicht.
In exploratorischen Analysen zeigte sich ein numerischer Trend zu mehr richtig positiven Ergebnissen bei Patienten mit einem Gleason-Gesamtscore von mind. 8 und bei Patienten mit einem Tumorstadium von T2c oder höher als bei Patienten mit einem niedrigeren Gleason-Score oder Tumorstadium.
CONDOR umfasste 208 Patienten mit biochemischem Rezidiv nach der Erstbehandlung (radikale Prostatektomie bei 85 % der Patienten). Der mediane PSA-Serumspiegel betrug 0,82 ng/ml. Alle eingeschlossenen Patienten hatten innerhalb von 60 Tagen vor der Verabreichung von Pylclari eine konventionelle Bildgebung (zumeist CT oder MRT) mit negativem oder nicht eindeutigem Befund . Alle Patienten erhielten eine PET/CT von der Oberschenkelmitte bis zum Vertex mit optionaler Bilderfassung der unteren Extremitäten. Drei unabhängige zentrale Befunder, die allen klinischen Informationen gegenüber verblindet waren, bewerteten jeden PET/CT-Scan im Hinblick auf das Vorliegen und die Lage positiver Läsionen. Die Lage der einzelnen Läsionen wurde in 5 Regionen (Prostata/Prostatabett, Beckenlymphknoten, andere Lymphknoten, Weichgewebe, Knochen) eingeteilt. Der primäre Endpunkt war die Rate richtiger Lokalisierungen (correct localisation rate - CLR) auf Patientenebene, definiert als der Prozentsatz der Patienten, der mindestens eine übereinstimmende Läsion sowohl auf der Pylclari PET/CT-Bildgebung als auch beim kombinierten Referenzstandard hatte. Wenn die Untergrenze des 95-%-KI bei mindestens 2 der 3 unabhängigen Befunder >0,2 lag (CLR von 20 %), so galt die primäre Endpunktanalyse als erfolgreich.
Je nach Befunder hatten insgesamt 123 bis 137 Patienten (59 % bis 66 %) mindestens eine Läsion, die als Piflufolastat-(18F)-PET-positiv identifiziert wurde (Tabelle 3). Am häufigsten wurde ein PET-positiver Befund in den Beckenlymphknoten beobachtet (40 % bis 42 % aller PET-positiven Regionen) und die am wenigsten häufig vorkommende Region war Weichgewebe (6 % bis 7 %).
Je nach Befunder hatten 99 bis 104 Patienten mit einer Piflufolastat-(18F)-PET-positiven Region Lokalisierungsbezogene Informationen hinsichtlich des kombinierten Referenzstandards, der sich aus Histopathologie,Bildgebung (CT, MRT, Ultraschall, Fluciclovine-(18F)-PET, Cholin-PET oder Knochenszintigrafie) innerhalb von 60 Tagen nach dem PET/CT-Scan, oder dem Ansprechen des PSA-Serumspiegels auf eine gezielte Strahlentherapie zusammensetzte. Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse auf Patientenebene der PET/CT mit Pylclari pro Befunder, einschließlich der CLR.
Tabelle 3: Performance der PET/CT mit Pylclari auf Patientenebene in CONDOR (n=208)

Abkürzungen: CLR = Regionen-angepasster positiver prädiktiver Wert, CI = Konfidenzintervall
Tabelle 4 zeigt die Ergebnisse der PET/CT mit Pylclari auf Patientenebene aus dem Majority Read, nach PSA-Serumspiegel stratifiziert. Die prozentuale PET-Positivität wurde als Anteil der Patienten mit einer positiven PET/CT an allen gescannten Patienten berechnet. Die Wahrscheinlichkeit, dass ein Patient mindestens eine Piflufolastat-(18F)-PET-positive Läsion aufweist, stieg im Allgemeinen mit höherem PSA-Serumspiegel an.
Tabelle 4: Nach dem PSA-Serumspiegel stratifizierte Ergebnisse und prozentuale PET-Positivität* der PET mit Pylclari auf Patientenebene in der CONDOR-Studie mit Majoritätsablesung von drei Befundern (n=199)**

* Prozentuale PET-Positivität = PET-positive Patienten/Gesamtzahl gescannter Patienten. Zu den PET-positiven Patienten zählen richtig positive und falsch positive Patienten sowie Patienten, die keine Informationen hinsichtlich Referenzstandards hatten.
** Sechs Patienten wurden aufgrund eines fehlenden PSA-Ausgangswertes aus dieser Tabelle ausgeschlossen und drei Patienten wurden aufgrund der fehlenden Majoritätsablesung unter drei Befundern aus dieser Tabelle ausgeschlossen.
Abkürzungen: RP = richtig positiv, FP = falsch positiv, KI = Konfidenzintervall
PYTHON war eine randomisierte, offene Cross-over-Studie, die Piflufolastat (18F) PET/CT und Fluorocholin (18F) PET/CT verglich. Sie umfasste 217 männliche Patienten mit erstmaligem biochemischem Rezidiv nach definitiver Therapie (radikale Prostatektomie (RP) ± verlängerte Lymphknotendissektion (eLND, von engl. extended lymph node dissection) bei 73,2 % der Patienten, perkutane RadiotherapieT oder Brachytherapie bei 26,8 % der Patienten). Der primäre Endpunkt war die Detektionsrate (DR), definiert als Anzahl der Patienten, die auf Patientenebene von den unabhängigen Befundern als positiv definiert wurden, bezogen auf die Gesamtzahl der bewerteten Patienten (für Piflufolastat (18F) PET/CT und Fluorocholin (18F) PET/CT). Ein signifikanter Unterschied bei der Detektionsrate von 12 % zugunsten von Piflufolastat (18F) gegenüber Fluorocholin (18F) war vordefiniert.
Bei 201 Patienten wurden eine PET/CT mit Piflufolastat (18F) und eine PET/CT mit Fluorocholin (18F) von der Oberschenkelmitte bis zum Vertex in randomisierter Reihenfolge durchgeführt. Drei unabhängige zentrale Befunder, die allen klinischen Informationen gegenüber verblindet waren, bewerteten jede PET/CT mit Piflufolastat (18F) und jede PET/CT mit Fluorocholin (18F) im Hinblick auf das Vorliegen und die Lage positiver Läsionen. Die Lage der einzelnen Läsionen wurde in 5 Regionen (Prostata/Prostatabett, Beckenlymphknoten, andere Lymphknoten, Weichgewebe, Knochen) eingeteilt. Ein Rezidiv wurde von den Befundern bei jeweils 119 (60,4 %) bzw. 82 (41,0 %) Patienten mit Piflufolastat (18F) bzw. Fluorocholin (18F) PET/CT festgestellt. Die Gesamtinterpretation der unabhängigen Leser nach PSA-Spiegel ist in Tabelle 5 aufgeführt.
Tabelle 5: Die Detektionsrate der PET/CT pro Patient nach PSA-Spiegel in der PYTHON-Studie (N=201)