Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Inavolisib wurde bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem PIK3CA-mutiertem soliden Tumor, einschliesslich Brustkrebs, im Rahmen eines oralen Dosierungsschemas von 6 mg bis 12 mg täglich und bei gesunden Probanden nach Gabe einer Einzeldosis von 9 mg untersucht.
Inavolisib zeigte bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs eine dosisproportionale Pharmakokinetik in einem Dosisbereich von 6 bis 12 mg.
Die Dosis-Wirkung-Korrelation in Bezug auf die Wirksamkeit von Inavolisib wurde nicht beobachtet. Es wurden Dosis-Wirkungsbeziehungen für Hyperglykämie (CTCAE-Grad ≥2) bei Dosen von 3 mg bis 12 mg (das 0,3- bis 1,3-Fache der empfohlenen Dosis) und für Anämie (CTCAE-Grad ≥2) bei der empfohlenen Dosis von 9 mg beobachtet.
Absorption
Die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tmax) wurde im Median nach 3 Stunden (Bereich: 0,5 bis 4 Stunden) im Steady-State nach einmal täglicher Dosierung von 9 mg Inavolisib unter nüchternen Bedingungen erreicht.
Bei Einnahme von 9 mg einmal täglich betrug das geometrische Mittel der Akkumulationsrate 2,04.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Inavolisib betrug 76 %.
Es wurden keine klinisch signifikanten Auswirkungen von Nahrung auf die Inavolisib-Exposition festgestellt. Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (geometric mean ratio, GMR) (90 %-KI) für die AUC0-24 nach einer Mahlzeit im Vergleich zum Nüchternzustand betrug 0,895 (0,737 – 1,09) nach einer Einzeldosis und 0,876 (0,701 – 1,09) im Steady-State. Die GMR (90 %-KI) für Cmax nach einer Mahlzeit im Vergleich zum Nüchternzustand betrug 0,925 (0,748 – 1,14) nach einer Einzeldosis und 0,910 (0,712 – 1,16) im Steady-State.
Distribution
Die Plasmaproteinbindung von Inavolisib reichte von 27 % bis 75 % (Maus, 75 %; Ratte, 40 %; Kaninchen, 47 %; Hund, 31 %; Affe, 27 %; und Mensch, 37 %) und schien in dem getesteten Konzentrationsbereich (0,1-10 μM) nicht konzentrationsabhängig zu sein. Beim Menschen beträgt das geschätzte Verteilungsvolumen im Steady-State nach oraler Gabe 155 l und das Blut-Plasma-Verhältnis beträgt ungefähr 0,794.
Metabolismus
In vitro wurde bei Inkubationen mit Lebermikrosomen von Ratte, Hund und Mensch ein minimaler Metabolismus von Inavolisib festgestellt.
Nach Einnahme einer radioaktiv markierten Einzeldosis von 9 mg Inavolisib durch gesunde Probanden war die Muttersubstanz die primäre Wirkstoffverbindung im Plasma und Urin. Die Metaboliten in den Ausscheidungen machten insgesamt 42 % der Dosis aus (35 % im Fäzes und 7 % im Urin). Der hauptsächliche Stoffwechselweg war die Hydrolyse.
Elimination
Nach Einnahme einer radioaktiv markierten Einzeldosis von 9 mg Inavolisib durch gesunde Probanden wurden 48,5 % der eingenommenen Dosis im Urin (40,4 % unverändert) und 48 % im Fäzes (10,8 % unverändert) wiedergefunden.
In klinischen Studien betrug der geometrische Mittelwert der einzelnen Schätzung der Eliminationshalbwertszeit von Inavolisib nach einer Einzeldosis von 9 mg 16,4 Stunden. Die geschätzte Gesamtclearance von Inavolisib beträgt 8,83 l/h.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Pädiatrische Population
Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Inavolisib bei pädiatrischen Patienten durchgeführt.
Ältere Patienten
Bei Patienten ab 65 Jahren und solchen unter 65 Jahren wurden basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse keine Unterschiede bezüglich der Inavolisib-Pharmakokinetik festgestellt.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Populationspharmakokinetische Analysen deuteten darauf hin, dass eine leichte Nierenfunktionsstörung keine signifikante Kovariate bei einer Itovebi Exposition darstellt. Die Pharmakokinetik von Inavolisib war bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (CrCl 60 bis < 90 ml/min) ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
Die Pharmakokinetik von Inavolisib wurde bei Probanden mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (N = 7), entsprechend einer CrCL zwischen 30 und 59 ml/min, sowie bei 7 Kontrollprobanden mit normaler Nierenfunktion untersucht. Nach einmaliger Verabreichung einer oralen Dosis von 9 mg Inavolisib waren AUC und Cmax von Inavolisib in Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz um 64% respektive um 11% erhöht im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden.
Die Auswirkungen einer schweren Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Itovebi sind nicht belegt.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Populationspharmakokinetische Analysen deuteten darauf hin, dass eine leichte Leberfunktionsstörung keine signifikante Kovariate bei Itovebi Exposition darstellt. Die Pharmakokinetik von Inavolisib bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > ULN bis ≤1,5 × ULN oder AST > ULN und Gesamtbilirubin ≤ ULN) war ähnlich wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Die Auswirkungen einer mittelschweren bis schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Itovebi wurden nicht untersucht.