Zusammensetzung

Wirkstoffe
Teprotumumab.
Teprotumumab ist ein rein humaner monoklonaler IgG1-Antikörper, der mittels rekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters produziert wird.
Hilfsstoffe
L-Histidin, L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Polysorbat 20 (E 432), Trehalose-Dihydrat.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

TEPEZZA ist indiziert für die Behandlung von Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer aktiver TED (Thyroid Eye Disease; schilddrüsenbedingte Augenerkrankung) (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Dosierung/Anwendung

TEPEZZA muss unter ärztlicher Aufsicht durch medizinisches Fachpersonal verabreicht werden, das Zugriff auf geeignete medizinische Notfallmassnahmen hat, um infusionsbedingte Reaktionen zu behandeln.
Dosierung
TEPEZZA wird basierend auf dem tatsächlichen Körpergewicht des Patienten dosiert. Die empfohlene Dosis TEPEZZA beträgt 10 mg/kg Körpergewicht für die Initialdosis. Hiernach werden 20 mg/kg Körpergewicht für 7 weitere Dosen einmal alle drei Wochen als intravenöse Infusion verabreicht.
Bei den ersten 2 Infusionen wird die verdünnte Lösung als intravenöse Infusion über mindestens 90 Minuten verabreicht. Wenn diese gut vertragen werden, können die Infusionen 3 bis 8 alle drei Wochen über 60 Minuten verabreicht werden. Die vorliegenden Daten deuten darauf hin, dass ein klinisches Ansprechen normalerweise innerhalb von 8 Behandlungsdosen erreicht wird. Bei Patienten mit einem unzureichenden Ansprechen innerhalb des ersten Behandlungszyklus mit 8 Dosen kann ein weiterer Behandlungszyklus mit 8 Dosen in Betracht gezogen werden. Es wurde keine Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von TEPEZZA über den zweiten Behandlungszyklus hinaus durchgeführt.
Empfohlene Prämedikation
Wenn bei Patienten während der ersten 2 Infusionen von TEPEZZA sofort Überempfindlichkeitsreaktionen oder infusionsbedingte Reaktionen auftreten, ist die Prämedikation mit einem Antihistaminikum, Antipyretikum, Kortikosteroid und/oder eine langsamere Infusionsrate bei der Verabreichung aller nachfolgenden Infusionen empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Spezielle Patientengruppen
Ältere Patienten
Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Nach Anwendung von TEPEZZA bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von TEPEZZA beobachtet (siehe «Pharmakokinetik»).
Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine Daten zu Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vor.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Die Auswirkung einer mässig bis schwer eingeschränkten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von TEPEZZA ist nicht bekannt. Nach Anwendung von TEPEZZA bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wurden jedoch keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von TEPEZZA beobachtet (siehe «Pharmakokinetik»).
Pädiatrische Population
Die Sicherheit und Wirksamkeit von TEPEZZA bei Kindern und Jugendlichen im Alter von < 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
·TEPEZZA muss als intravenöse Infusion mittels einer Infusionspumpe verabreicht werden.
·Vor der Infusion:
·TEPEZZA muss mit Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden.
·Vor der Infusion muss die rekonstituierte TEPEZZA-Lösung mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung für Infusionszwecke weiter verdünnt werden.
·TEPEZZA darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln über dieselbe Infusionsleitung infundiert werden.
·TEPEZZA darf nicht als intravenöse Druckinfusion oder Bolusinjektion verabreicht werden.
·Bei den ersten 2 Infusionen wird die verdünnte Lösung intravenös über mindestens 90 Minuten verabreicht. Wenn diese gut vertragen werden, kann die Mindestdauer bei den nachfolgenden Infusionen auf 60 Minuten reduziert werden.
·Wenn diese nicht gut vertragen werden, ist die Mindestdauer von 90 Minuten bei den nachfolgenden Infusionen beizubehalten und die Infusionsrate zu reduzieren, und für die nachfolgenden Infusionen wird eine Prämedikation empfohlen.
Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Rubrik «Hinweise für die Handhabung».

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe, die unter «Zusammensetzung» aufgeführt sind.
·Schwangerschaft (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln zu verbessern, müssen der Name und die Chargennummer bei der Anwendung eindeutig dokumentiert werden.
Infusionsbedingte Reaktionen
TEPEZZA kann zu Infusionsreaktionen führen. Infusionsreaktionen wurden bei etwa 4 % der mit TEPEZZA behandelten Patienten gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sind anzuweisen, sich an ihr medizinisches Fachpersonal zu wenden, wenn bei ihnen Anzeichen und Symptome von infusionsbedingten Reaktionen auftreten. Dazu gehören unter anderem vorübergehender Blutdruckanstieg, Wärmegefühl, Tachykardie, Dyspnoe, Kopfschmerzen und Muskelschmerzen. Während der Infusion und 90 Minuten lang nach Abschluss der Infusion sind Patienten engmaschig zu überwachen. Basierend auf der Schwere der infusionsbedingten Reaktion ist die TEPEZZA-Infusion zu unterbrechen oder abzubrechen, und eine geeignete medizinische Behandlung ist einzuleiten. Für Patienten, bei denen eine Infusionsreaktion auftritt, ist eine Prämedikation mit einem Antihistaminikum, Antipyretikum oder Kortikosteroid und/oder die Verabreichung aller nachfolgenden Infusionen mit einer langsameren Infusionsrate in Erwägung zu ziehen. Bei Patienten mit einer anaphylaktischen Reaktion ist TEPEZZA sofort und dauerhaft abzusetzen.
Hyperglykämie
Bei mit TEPEZZA behandelten Patienten können Hyperglykämie oder erhöhte Glukosewerte im Blut auftreten. Hyperglykämie trat in doppelblinden klinischen TED-Studien bei 10 % der Patienten auf (zwei Drittel davon mit vorbestehendem Diabetes oder eingeschränkter Glukosetoleranz). Hyperglykämische Ereignisse sind bei Bedarf mit Arzneimitteln zur glykämischen Kontrolle zu behandeln.
Die Patienten sind vor der Infusion auf erhöhte Glukosewerte im Blut und Symptome einer Hyperglykämie zu untersuchen und während der Behandlung mit TEPEZZA weiterhin zu überwachen. Bei Patienten mit Hyperglykämie oder vorbestehendem Diabetes ist vor und während der Behandlung mit TEPEZZA eine angemessene glykämische Kontrolle sicherzustellen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Hörstörung
TEPEZZA kann zu einer schweren Hörstörung einschliesslich Gehörverlust führen, die in manchen Fällen dauerhaft sein kann. Mit einer Hörstörung einschliesslich Gehörverlust assoziierte Ereignisse (gemeldet als Taubheit, einschliesslich sensorineuraler Taubheit, Funktionsstörung der Tuba eustachii, Erweiterung der Tuba eustachii, Hyperakusis, Hypakusis, Autophonie und Tinnitus sowie Erkrankung des Trommelfells) wurden in klinischen Studien mit TEPEZZA beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Das Hörvermögen der Patienten ist vor, während und nach der Behandlung mit TEPEZZA zu untersuchen. Bei Patienten mit einer vorbestehenden Hörstörung kann eine Verschlechterung der Symptome der Hörstörung während oder nach Abschluss der Behandlung mit TEPEZZA nicht ausgeschlossen werden. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Behandlung ist bei diesen Patienten abzuwägen.
Das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Weiterführung der Behandlung mit TEPEZZA ist bei Patienten, bei denen während der Behandlung eine hochgradige Hörstörung auftritt, abzuwägen. Die Patienten sind anzuweisen, während der Behandlung mit TEPEZZA das Rauchen zu unterlassen und hochintensiven Lärm zu meiden. Überdies sollen Blutdruck und Blutzucker vor und während der Behandlung mit TEPEZZA angemessen kontrolliert werden.
Patienten sind anzuweisen, Symptome in Bezug auf ein verändertes Hörvermögen umgehend an das medizinische Fachpersonal zu melden.
Verschlechterung einer vorbestehenden entzündlichen Darmerkrankung (CED)
TEPEZZA kann zur Verschlechterung einer vorbestehenden entzündlichen Darmerkrankung (CED) führen. Patienten mit CED sind auf einen Schub der Erkrankung zu überwachen. Bei Verdacht auf eine Verschlechterung der CED ist ein Absetzen von TEPEZZA in Erwägung zu ziehen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Interaktionen

Formale Studien zu Interaktionen mit anderen Arzneimitteln wurden nicht durchgeführt.
Da TEPEZZA durch proteolytischen Katabolismus aus dem Kreislauf entfernt wird, werden keine metabolischen Arzneimittelinteraktionen erwartet.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung
Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn, während der Behandlung und 6 Monate lang nach der letzten Anwendung von TEPEZZA eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (Methoden, die zu Schwangerschaftsraten von weniger als 1 % führen).
Schwangerschaft
Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Teprotumumab bei Schwangeren vor. Studien zur menschlichen Entwicklung und Reproduktionsstudien wurden mit Teprotumumab nicht durchgeführt.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
Basierend auf dem IGF-1R-hemmenden Wirkungsmechanismus und der Reproduktionstoxizität in Tieren kann eine Anwendung von TEPEZZA während der Schwangerschaft kongenitale Fehlbildungen wie eine fetale Wachstumsretardierung und Entwicklungsanomalien verursachen (siehe «Präklinische Daten»). Daher ist TEPEZZA während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Wenn eine Patientin während der Anwendung von TEPEZZA schwanger wird, ist die Therapie abzubrechen und die Patientin über das mögliche Risiko für den Fötus zu informieren.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Teprotumumab in die Muttermilch übergeht. Teprotumumab führt zu Reproduktionstoxizität in Tieren (siehe «Präklinische Daten»). Als Vorsichtsmassnahme soll TEPEZZA deshalb während der Stillzeit nicht eingenommen werden.
Fertilität
Die Wirkungen von TEPEZZA bei Menschen sind nicht bekannt. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

TEPEZZA kann einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen haben, da Ermüdung und Kopfschmerzen bei der Anwendung von TEPEZZA gemeldet wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten in klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen sind: Muskelspasmen, Diarrhoe, Hörstörung, Alopezie, Hyperglykämie, Müdigkeit, Übelkeit, Kopfschmerzen, trockene Haut, Dysgeusie, COVID-19, Ohrenbeschwerden und Nagelerkrankung.
Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen sind: Diarrhoe, entzündliche Darmerkrankung, infusionsbedingte Reaktion.
Geordnete Liste der Nebenwirkungen
Die Häufigkeit von Nebenwirkungen aus klinischen Studien basiert auf den Häufigkeiten der Nebenwirkungen aller Ursachen, wobei ein Teil der Nebenwirkungen andere Ursachen als das Arzneimittel haben kann, wie beispielsweise die Erkrankung, andere Arzneimittel oder in keinem Zusammenhang stehende Ursachen.
Die in klinischen Studien und aus Spontanberichten abgeleiteten Nebenwirkungen sind unten in Tabelle 1 angegeben. Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen basiert auf 4 placebokontrollierten Studien mit 285 Patienten. Die mediane Expositionsdauer der Patienten gegenüber Teprotumumab betrug 148 Tage.
Die Häufigkeiten sind gemäss folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100); selten (≥1/10'000, < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Tabelle 1. Nebenwirkungen

1 Hörstörung umfasst Gehörverlust (Taubheit, einschliesslich sensorineuraler Taubheit, Funktionsstörung der Tuba eustachii, Erweiterung der Tuba eustachii, Hyperakusis, Hypakusis, Autophonie, Tinnitus und Erkrankung des Trommelfells).
2 Menstruationsstörungen umfasst Amenorrhoe, Hypomenorrhoe, Dysmenorrhoe, unregelmässige Menstruation, starke Menstruationsblutung.
3 Beobachtet bei Anwendung nach der Markteinführung – Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Infusionsbedingte Reaktionen
Infusionsbedingte Reaktionen waren normalerweise leicht oder mässig intensiv und konnten bei Bedarf erfolgreich mit Antihistaminika und/oder Kortikosteroiden behandelt werden. In TED-Studien wurden keine infusionsbedingten Reaktionen als anaphylaktische Reaktionen gemeldet. Massnahmen, die im Fall infusionsbedingter Reaktionen zu ergreifen sind, siehe die Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Entzündliche Darmerkrankung (CED)
In Studie 1 meldeten zwei mit Teprotumumab behandelte Teilnehmende mit CED in der Vorgeschichte schwerwiegende, unter der Behandlung auftretende unerwünschte Ereignisse (Treatment-Emergent Adverse Events, TEAEs), die zum Absetzen des Prüfpräparats führten. In den TED-Studien wurden keine Ereignisse einer neu aufgetretenen CED beobachtet, siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Hyperglykämie
In klinischen Studien waren Hyperglykämie (5,3 %) und Ereignisse im Zusammenhang mit Hyperglykämie, einschliesslich Glukose im Blut erhöht (3,3 %), Diabetes mellitus (2,6 %), eingeschränkte Glukosetoleranz (1,3 %) und glykosyliertes Hämoglobin erhöht (2,0 %) leichter oder mittelschwerer Natur und wurden nach Bedarf mit Arzneimitteln, die zur glykämischen Kontrolle angewendet werden, behandelt. In klinischen Studien wurde ein Ereignis einer diabetischen Ketoazidose (0,7 %) bei einem Patienten gemeldet, der eine Einzeldosis Teprotumumab erhalten hatte. Nach dem Inverkehrbringen wurden Fälle eines hyperosmolaren hyperglykämischen Zustands gemeldet. Alle Ereignisse von Diabetes mellitus, diabetischer Ketoazidose und hyperosmolarem hyperglykämischem Zustand traten bei Patienten mit zuvor bestehendem Diabetes und Prädiabetes und anderen Begleiterkrankungen auf. Bei Teilnehmenden mit Diabetes oder Prädiabetes bei Baseline können im Rahmen einer Hyperglykämie höhere Anstiege verzeichnet werden, da Insulin- und IGF-1-Rezeptoren homolog sind und gemeinsame nachgeschaltete Signalwege haben.
Empfehlungen zum Umgang mit Hyperglykämie werden unter der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» gegeben.
Hörstörung
In klinischen Studien traten Hörstörungen bei 21 (13,8 %) Teilnehmenden der Teprotumumab-Gruppe und bei 3 (2,3 %) Teilnehmenden der Placebo-Gruppe auf. Hörstörung umfasst Gehörverlust [Hypoakusis (5,3 %), Tinnitus (3,3 %), Taubheit (1,3 %), neurosensorische Hypoakusis (1,3 %) und einseitige Taubheit (0,7 %), Funktionsstörung der Tuba eustachii (1,3 %), Erweiterung der Tuba eustachii (1,3 %), Autophonie (1,3 %), Hyperakusis (0,7 %) und Erkrankung des Trommelfells (0,7 %)]. Ein Patient (0,7 %) mit zuvor bestehender Hörstörung meldete ein Ereignis von neurosensorischer Hypoakusis, das zum Absetzen von Teprotumumab führte. Darüber hinaus meldete ein Patient (0,7 %) mit zuvor bestehender Hörstörung ein schwerwiegendes Ereignis von Schallleitungsschwerhörigkeit, das ebenfalls zum Absetzen von Teprotumumab führte. Zehn von 21 Teilnehmenden in der Teprotumumab-Gruppe berichteten über ein Abklingen ihrer Hörstörungen; die mittlere Dauer der Ereignisse betrug 108,6 Tage (Bereich 1 bis 204, Mittelwert 141 Tage).
Bei den Teilnehmenden, die mit Teprotumumab behandelt wurden, betrug die mittlere Dauer bis zum Auftreten der ersten Hörstörung nach der ersten Dosis 77,9 Tage (Bereich: 3 bis 153 Tage). Die durchschnittliche Anzahl der vor Einsetzen des Ereignisses verabreichten Teprotumumab-Infusionen betrug 4,2. Für die medizinische Behandlung einer Hörstörung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Immunogenität
Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für Immunogenität. Der Nachweis der Antikörperbildung hängt stark von der Sensitivität und Spezifität des Assays ab. Ausserdem kann die beobachtete Inzidenz von Antikörper-Positivität (einschliesslich neutralisierender Antikörper) bei einem Assay durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden. Dazu gehören Testmethodik, Probenhandhabung, Zeitpunkt der Probenentnahme, Begleitmedikation und zugrundeliegende Erkrankungen.
In randomisierten, placebokontrollierten Studien (OPTIC und OPTIC-J) mit Teprotumumab bei Patienten mit aktiver TED hatten 3,0 % der Patienten (2 von 67), die eine Teprotumumab-Behandlung erhielten, nachweisbare Spiegel von Anti-Drug-Antikörpern (ADAs) mit niedrigen Titerwerten bei den Terminen nach Baseline. Es gab keine nachweisbaren Auswirkungen der ADAs auf Wirksamkeit, Sicherheit oder Pharmakokinetik.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es ist kein Antidot bei Teprotumumab-Überdosierung bekannt. Die Behandlung besteht aus einem Absetzen des Arzneimittels und einer unterstützenden Therapie.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L04AG13
Wirkungsmechanismus
Der Teprotumumab-Wirkungsmechanismus bei Patienten mit TED wurde nicht vollständig charakterisiert. Teprotumumab bindet an den Rezeptor des Insulin-like Growth Factor-1 (IGF-1R) und blockiert seine Aktivierung und Signalübertragung.
Klinische Wirksamkeit
TED01RV war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie an Patienten mit akuter TED. Die Patienten erhielten alle 3 Wochen insgesamt 8 intravenöse Infusionen (10 mg/kg bei der ersten Infusion und 20 mg/kg bei den restlichen 7 Infusionen). Bei Patienten mit aktiver schilddrüsenbedingter Augenerkrankung betrug die mediane Zeit seit der TED-Diagnose 5,76 Monate, die mittlere Proptosis für das Studienauge 23 mm und der mediane klinische Aktivitäts-Score (CAS, Clinical Activity Score) für das Studienauge bei Baseline 5.
Insgesamt wurden 43 Patienten auf TEPEZZA und 45 Patienten auf Placebo randomisiert. Das mediane Alter betrug 52,9 Jahre (Bereich 20,4 bis 77,0); 73,6 % der Teilnehmenden waren weiblich und 66,7 % waren Nichtraucher. 86,2 % waren Weisse, 9,2 % waren Schwarze, 9,2 % waren Asiaten und 1,1 % waren Ureinwohner Hawaiis oder anderer pazifischer Inseln.
Der primäre Endpunkt in der Phase-II-Studie TED01RV war die Gesamtansprechrate, definiert als der prozentuale Anteil der Teilnehmenden mit einer Reduktion des CAS um ≥2 Punkte und einer Reduktion der Proptosis am Studienauge um ≥2 mm gegenüber Baseline, vorausgesetzt, es liegt in Woche 24 keine entsprechende Verschlechterung (Zunahme des CAS um ≥2 Punkte oder Zunahme der Proptosis am Partnerauge) vor.
Die Wirksamkeitsergebnisse der Studie TED01RV sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
Tabelle 2. Übersicht über die Wirksamkeitsparameter in Studie TED01RV in Woche 24 (ITT-Population)

CAS = Klinischer Aktivitäts-Score; KI = Konfidenzintervall; ITT = Intent-to-treat; LS = kleinste Quadrate
Hinweis: Die gezeigten Ergebnisse beziehen sich auf das Studienauge für die Gesamtansprechrate und die Veränderung der Proptosis gegenüber Baseline.
a Der p-Wert wurde mithilfe eines logistischen Regressionsmodells mit Behandlung und Rauchstatus als Kovariaten ermittelt. Die Odds Ratio von Teprotumumab zu Placebo betrug 8,86 (95 %-KI [3,29; 23,83]).
b Für sekundäre Endpunkte wurden die Analyseergebnisse mittels eines gemischten Modells mit wiederholten Messungen (MMRM) mit unstrukturierter Kovarianz-Matrix mit Behandlung, Raucherstatus, Ausgangswert, Termin, Treatment-by-Visit- und Visit-by-Ausgangswert-Interaktion als festen Effekten ermittelt. Für Patienten, die nach Baseline keine Untersuchung hatten, wurde eine Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von Null beim ersten Termin nach Baseline imputiert.
Nach 48 Wochen ohne Behandlung hatten 14 von 29 Proptosis-Respondern (48,3 %) in der Teprotumumab-Gruppe ihren Responder-Status beibehalten, und bei 11 von 29 (37,9 %) ist ein Rezidiv aufgetreten. Ein Rezidiv war definiert als eine Zunahme von ≥2 mm gegenüber Woche 24 am Studienauge.
OPTIC war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie an Patienten mit akuter TED. Die Patienten erhielten alle 3 Wochen insgesamt 8 intravenöse Infusionen (10 mg/kg bei der ersten Infusion und 20 mg/kg bei den restlichen 7 Infusionen). Bei Patienten mit aktiver schilddrüsenbedingter Augenerkrankung betrug die mediane Zeit seit der TED-Diagnose 6,78 Monate, die mediane Proptosis für das Studienauge 23 mm und der mediane klinische Aktivitäts-Score CAS für das Studienauge bei Baseline 5,0.
Insgesamt wurden 41 Patienten in die TEPEZZA-Gruppe und 42 Patienten in die Placebo-Gruppe randomisiert. Das mediane Alter betrug 52,0 Jahre (Bereich 20 bis 79); 72,3 % der Teilnehmenden waren weiblich und 79,5 % waren Nichtraucher. 86,7 % waren Weisse, 7,2 % waren Schwarze, 3,6 % waren Asiaten und 2,4 % waren als andere eingestuft.
Der primäre Endpunkt in der Phase-III-Studie OPTIC war die Ansprechrate im Hinblick auf die Proptosis in Woche 24 (definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einer Reduktion der Proptosis um ≥2 Punkte gegenüber Baseline am Studienauge, ohne Verschlechterung (Zunahme um ≥2 mm) der Proptosis am Partnerauge).
Die Wirksamkeitsergebnisse der Studie OPTIC sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
Tabelle 3. Übersicht über die Wirksamkeitsparameter in Studie OPTIC in Woche 24 (ITT-Population)

CAS = Klinischer Aktivitäts-Score; KI = Konfidenzintervall; ITT = Intent-to-treat; LS = kleinste Quadrate
Hinweis: Die gezeigten Ergebnisse beziehen sich auf das Studienauge für die Proptosis-Ansprechrate, die Gesamtansprechrate, die CAS-Ansprechrate und die Diplopie-Ansprechrate.
Gesamtansprechrate = Gesamtansprechen ist definiert als Erreichen einer Reduktion des CAS um ≥2 Punkte und einer Reduktion der Proptosis um ≥2 mm gegenüber Baseline, vorausgesetzt, in Woche 24 lag im Partnerauge keine entsprechende Verschlechterung (≥2 Punkte-/-mm-Zunahme) von CAS oder Proptosis vor.
CAS-Ansprechrate = CAS-Ansprechen ist definiert als Erreichen einer Reduktion des CAS auf 0 oder 1 in Woche 24.
Diplopie-Ansprechrate = Diplopie-Ansprechen ist definiert als Erreichen einer Reduktion der Diplopie im Studienauge um ≥1 Grad ohne Verschlechterung im Partnerauge um mindestens einen Grad in Woche 24.
a Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)-Test, stratifiziert nach Raucherstatus (Raucher vs. Nichtraucher).
b Die Ergebnisse wurden mittels eines gemischten Modells mit wiederholten Messungen (MMRM) mit unstrukturierter Kovarianz-Matrix, einschliesslich Ausgangswert, Raucherstatus, Behandlungsgruppe, Termin, Visit-by-Treatment- und Visit-by-Ausgangswert-Interaktionen ermittelt. Für alle Patienten, für die nach Baseline keine Werte vorlagen, wurde eine Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von Null beim ersten Termin nach Baseline imputiert.
c Nur anhand jener Patienten bewertet, die bei Baseline eine Diplopie aufwiesen.
Von 34 Proptosis-Respondern trat bei 10 (29,4 %) während der 48-wöchigen Nachbeobachtung ohne Behandlung ein Rezidiv auf. Von den 21, die in Woche 48 eine Untersuchung hatten, behielten 19 (90,5 %) ihren Responder-Status bei.
OPTIC-J war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie an japanischen Patienten (100 % Asiaten) mit akuter TED (27 Patienten randomisiert auf TEPEZZA und 27 Patienten auf Placebo). TEPEZZA zeigte statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserungen in Bezug auf den primären Wirksamkeitsendpunkt (Proptosis-Ansprechrate in Woche 24, definiert als Reduktion des Proptosis am Studienauge um ≥2 mm gegenüber dem Ausgangswert ohne Verschlechterung des Proptosis [Zunahme um ≥2 mm] am Partnerauge).

Pharmakokinetik

Absorption
Die Pharmakokinetik von Teprotumumab wurde anhand eines Populationsmodells für eine Zwei-Kompartiment-Pharmakokinetik (PK) beschrieben, das auf Daten von 10 gesunden Probanden (Dosis von 1500 mg, einmal i.v.) und 176 Patienten mit TED (Initialdosis 10 mg/kg, gefolgt von 7 wiederholten Dosen von 20 mg/kg q3w) basiert. Nach dem empfohlenen Dosierungsschema (Initialdosis 10 mg/kg, gefolgt von 7 wiederholten Dosen von 20 mg/kg q3w) betrugen die mittleren Schätzwerte (± SD) für die AUCss-, Peak Cmax, ss- und Cmin, ss-Konzentrationen von Teprotumumab 139 (± 27) mg*hr/ml, 675 (± 147) µg/ml bzw. 159 (± 38) µg/ml. Teprotumumab zeigte eine lineare PK bei der Dosis von 3 mg/kg und bei der Dosis von 20 mg/kg.
Distribution
Nach dem empfohlenen Teprotumumab-Dosierungsschema lag der geschätzte Mittelwert (± Standardabweichung) der Populations-PK für das Gesamtvolumen der Distribution von Teprotumumab bei 6,76 (± 1,17) l.
Metabolismus
Der Metabolismus von Teprotumumab wurde nicht vollständig charakterisiert. Es wird jedoch erwartet, dass der Metabolismus von Teprotumumab über Proteolyse erfolgt.
Elimination
Nach dem empfohlenen Teprotumumab-Dosierungsschema lag der geschätzte Mittelwert (± Standardabweichung) für die Clearance von Teprotumumab basierend auf individuellen Post-hoc-Parameterschätzungen von 176 Teilnehmenden mit TED bei 0,27 (± 0,07) l/Tag und für die Eliminations-Halbwertszeit bei 22 (± 4) Tagen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Nach der Verabreichung von Teprotumumab wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Teprotumumab in Abhängigkeit von Alter (18-80 Jahre), Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit (Weisse, Asiaten und Schwarze), Gewicht (43-169 kg), leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance 30 bis 89 ml/min, berechnet mittels Cockcroft-Gault-Formel), Bilirubinspiegel (2,60-24,5 μmol/l), Aspartataminotransferase (AST)-Spiegel (8-73 U/l) oder Alaninaminotransferase (ALT)-Spiegel (7-174 U/l) beobachtet. Nach der Verabreichung von TEPEZZA bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von TEPEZZA beobachtet.

Präklinische Daten

Nichtklinische Daten zeigen basierend auf den Studien zur Toxizität bei wiederholter Aufnahme keine besondere Gefährdung für den erwachsenen Menschen.
Adverse Effekte wurden in präklinischen Studien nur bei Expositionen beobachtet, die als ausreichend über der maximalen Exposition des Menschen liegend angesehen wurden, was auf eine geringe Relevanz für die klinische Anwendung hinweist.
Mutagenität und Karzinogenität
Studien zur Beurteilung des karzinogenen und mutagenen Potenzials von Teprotumumab wurden nicht durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
In wiederholten Studien zur Dosistoxizität bei männlichen oder weiblichen Makaken wurden keine Toxizität für die Geschlechtsorgane und keine histopathologischen Befunde beobachtet.
In einer Studie zur embryofötalen Entwicklung erhielten sieben trächtige Makaken einmal wöchentlich von Gestationstag 20 bis zum Ende der Gestation intravenös ein Teprotumumab-Dosisniveau von 75 mg/kg (das 2,8-Fache der empfohlenen Maximaldosis beim Menschen basierend auf dem AUC-Wert). Die Inzidenz eines Aborts war bei der mit Teprotumumab behandelten Gruppe (2 von 7 Föten, 28,6 %) im Vergleich zur Kontrollgruppe (1/6, 16,7 %) höher. Teprotumumab führte zu einem verminderten fötalen Wachstum während der Trächtigkeit, zu einer Abnahme von Grösse und Gewicht des Fötus bei einem Kaiserschnitt, zu einer Abnahme von Gewicht und Grösse der Plazenta sowie zu einem verminderten Fruchtwasservolumen. Mehrere äussere und skelettale Anomalien wurden bei jedem exponierten Fötus beobachtet, u. a.: unförmiger Schädel, eng stehende Augen, Mikrognathie, spitze und verengte Nase sowie Ossifikationsanomalien bei Schädelknochen, Sternebrae, Handwurzelknochen, Hinterfusswurzelknochen und Zähnen. Die Testdosis von Teprotumumab, 75 mg/kg/Woche, war die höchste Dosis, die auch bei andauernder Aufnahme keine erkennbaren maternalen Nebenwirkungen verursachte.
Aufgrund des Wirkungsmechanismus von Teprotumumab, der in der Hemmung der IGF-1R-Signalübertragung besteht, kann die Exposition gegenüber Teprotumumab dem Fötus schaden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Davon ausgenommen sind die unter der Rubrik «Hinweise für die Handhabung» genannten Arzneimittel.
Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Teprotumumab und Infusionsbeuteln und Sets für die intravenöse Anwendung aus Polyethylen (PE), Polyvinylchlorid (PVC), Polyurethan (PUR) oder Polyolefin (PO) beobachtet.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Rekonstitution und Verdünnung
Das Produkt enthält kein Konservierungsmittel. Die verdünnte Infusionslösung muss sofort verwendet werden.
Chemische und physikalische Gebrauchsstabilität der rekonstituierten Lösung in der Durchstechflasche wurde für ≤4 Stunden bei Raumtemperatur (20 - 25°C) oder ≤48 Stunden bei 2 bis 8°C nachgewiesen.
Die kombinierte Lagerungsdauer der rekonstituierten Lösung in der Durchstechflasche und der verdünnten Lösung im Infusionsbeutel, der 0,9 % Natriumchlorid für Injektionszwecke enthält, beträgt insgesamt 4 Stunden bei Raumtemperatur von 20° bis 25°C oder bis zu 48 Stunden bei 2° bis 8°C und lichtgeschützt.
Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung/Rekonstitution verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten nicht länger als 24 Stunden bei 2-8°C betragen, ausser wenn die Verdünnung/Rekonstitution unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.
Die verdünnte Lösung vor der Infusion Raumtemperatur erreichen lassen, wenn sie vor der Anwendung gekühlt wurde.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
Nicht einfrieren.
Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Lagerungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels siehe Rubrik «Haltbarkeit nach Rekonstitution und Verdünnung».
Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
TEPEZZA darf nur von medizinischem Fachpersonal unter aseptischen Bedingungen zubereitet werden, um die Sterilität der zubereiteten Lösung sicherzustellen.
Nach der Rekonstitution ist Teprotumumab eine fast farblose oder leicht braune, klare bis opaleszierende Lösung, die frei von Fremdpartikeln ist. Vor der Anwendung muss die rekonstituierte Lösung auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden. Die Lösung ist zu entsorgen, wenn Partikel vorhanden sind oder eine Verfärbung beobachtet wird. Siehe Rubrik «Haltbarkeit» für Informationen zur Stabilität nach der Rekonstitution.
Zubereitung des Arzneimittels vor der Anwendung
Schritt 1: Die Dosis (mg) berechnen und die Anzahl der Durchstechflaschen ermitteln, die für die Dosierung von 10 oder 20 mg/kg basierend auf dem Gewicht des Patienten erforderlich ist. Jede TEPEZZA-Durchstechflasche enthält 500 mg des Antikörpers Teprotumumab.
Schritt 2: Mittels angemessener aseptischer Technik jede TEPEZZA-Durchstechflasche mit 10 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituieren. Sicherstellen, dass der Strom des Verdünnungsmittels nicht direkt auf das lyophilisierte Pulver gerichtet ist, das kuchenähnlich aussieht. Nicht schütteln, sondern die Lösung durch Drehen des Fläschchens vorsichtig durchschwenken, bis sich das lyophilisierte Pulver aufgelöst hat. Die rekonstituierte Lösung hat ein Gesamtvolumen von 10,5 ml. 10,5 ml der rekonstituierten Lösung aufziehen, um 500 mg zu erhalten. Nach Rekonstitution beträgt die Endkonzentration 47,6 mg/ml.
Schritt 3: Vor der Infusion muss die rekonstituierte TEPEZZA-Lösung in 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung für Infusionszwecke weiter verdünnt werden. Für eine Dosis von weniger als 1'800 mg sind 100 ml-Infusionsbeutel und für eine Dosis von 1'800 mg oder mehr sind 250 ml-Infusionsbeutel zu verwenden, um die verdünnte Lösung zuzubereiten. Damit ein konstantes Volumen im Infusionsbeutel beibehalten wird, müssen eine sterile Spritze und Nadel verwendet werden, um das berechnete Volumen zu entnehmen, das der Menge an rekonstituierter TEPEZZA-Lösung entspricht, die in den Infusionsbeutel eingebracht wird. Das aufgezogene Volumen an 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung für Infusionszwecke entsorgen.
Schritt 4: Das erforderliche Volumen basierend auf dem Gewicht des Patienten (in kg) aus der bzw. den rekonstituierten TEPEZZA-Durchstechflasche(n) aufziehen und in einen Infusionsbeutel überführen, der 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung für Infusionszwecke enthält. Die verdünnte Lösung durch vorsichtiges Umdrehen mischen. Nicht schütteln. Die verdünnte Lösung vor der Infusion Raumtemperatur erreichen lassen, wenn sie vor der Anwendung gekühlt wurde.
Vorsicht walten lassen, um die Sterilität der zubereiteten Lösung sicherzustellen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial muss nach den geltenden lokalen Vorschriften entsorgt werden.

Zulassungsnummer

69795 (Swissmedic)

Packungen

Jeder Karton enthält 1 Durchstechflasche. [A]

Zulassungsinhaberin

Amgen Switzerland AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz

Stand der Information

Januar 2025
Versionsnummer 160425