Zusammensetzung

Wirkstoffe
Datopotamabum deruxtecanum besteht aus einem Antikörper (hergestellt in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters mittels rekombinanter DNA-Technologie), der über einen Linker mit dem Topoisomerase-I-Inhibitor Deruxtecan (DXd) konjugiert ist.
Hilfsstoffe
L-Histidinum, L-Histidini hydrochloridum monohydricum, Saccharum, Polysorbatum 80.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Brustkrebs
DATROWAY wird angewendet als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit inoperablem oder metastasiertem Hormonrezeptor-positivem (HR+), HER2-negativem (IHC 0, IHC 1+ oder IHC 2+/ISH-) Brustkrebs, die bereits eine Endokrin-basierte Therapie erhalten haben und mindestens eine Chemotherapie im inoperablen oder metastasierten Stadium erhalten haben und die in der letzten Therapielinie eine Progression hatten (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Dosierung/Anwendung

DATROWAY sollte von einem Arzt verordnet und unter der Aufsicht eines Arztes angewendet werden, der Erfahrung mit der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs hat.
Auswahl der Patienten für HER2-negativen, metastasierten Brustkrebs
Patienten für eine Behandlung von nicht resezierbarem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Hormonrezeptor (HR)-positivem, HER2-negativem Brustkrebs sind auf Grundlage eines HER2-negativem (IHC 0, IHC 1+ oder IHC 2+/ISH-) Tumorstatus auszuwählen, beurteilt durch einen validierten Test.
Prämedikation und prophylaktische Medikationen
Vor jeder Infusion von DATROWAY wird ein Prämedikationsregime zur Prävention von infusionsbedingten Reaktionen, das ein Antihistaminikum und Paracetamol (mit oder ohne Glukokortikoide) enthält, empfohlen.
Ausserdem wird empfohlen, dass die Patienten vor der Infusion von DATROWAY und an den folgenden Tagen nach Bedarf prophylaktisch Antiemetika (Dexamethason mit 5-HT3-Antagonisten sowie anderen Arzneimitteln wie NK1-Rezeptorantagonisten) erhalten.
Zur prophylaktischen Behandlung von Keratitis und Stomatitis siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen für die Anwendung (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Dosierung
Die empfohlene Dosis DATROWAY beträgt 6 mg/kg und wird als intravenöse Infusion einmal alle drei Wochen (21-tägiger Zyklus) bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität angewendet.
Erste Infusion: Als 90-minütige intravenöse Infusion verabreichen. Die Patienten sollen während der Infusion und über mindestens 30 Minuten nach der Initialdosis auf Anzeichen oder Symptome von infusionsbedingten Reaktionen überwacht werden.
Nachfolgende Infusionen: Wenn die vorausgegangene Infusion gut vertragen wurde, können die nachfolgenden Dosen als 30-minütige Infusionen gegeben werden. Die Patienten sollen während der Infusion und über mindestens 30 Minuten nach der Infusion überwacht werden.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, DATROWAY und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Dosisanpassungen
Dosisanpassungen bei infusionsbedingten Reaktionen
Wenn der Patient eine infusionsbedingte Reaktion entwickelt, soll die Infusionsgeschwindigkeit von DATROWAY gesenkt oder die Infusion unterbrochen werden. Bei lebensbedrohlichen infusionsbedingten Reaktionen ist DATROWAY dauerhaft abzusetzen.
Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen
Das Management von Nebenwirkungen kann eine vorübergehende Behandlungsunterbrechung, eine Dosisreduktion oder den Abbruch der Behandlung mit DATROWAY erfordern, wie es die in Tabelle 1 und 2 zusammengestellten Vorgaben zeigen.
Nach einer Dosisreduktion darf die Dosis von DATROWAY nicht wieder erhöht werden.
Tabelle 1: Dosisreduktionen bei Nebenwirkungen

Tabelle 2: Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

Verspätet angewendete oder versäumte Dosis
Wenn eine vorgesehene Dosis verspätet angewendet oder versäumt wird, sollte sie sobald wie möglich gegeben werden, ohne den nächsten geplanten Behandlungszyklus abzuwarten. Der Behandlungsplan sollte entsprechend angepasst werden, um einen 3-Wochen-Abstand zwischen den Dosen aufrechtzuerhalten.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Bei Patienten von 65 Jahren oder älter ist keine Dosisanpassung von DATROWAY erforderlich.
Kinder und Jugendliche
DATROWAY ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen. Die Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht untersucht.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [ClCr] 30 bis < 90 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion wurde die empfohlene Dosierung von DATROWAY nicht untersucht.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin ≤ oberer Normwert [ULN, Upper Limit of Normal] und beliebiger Aspartat-Transaminase [AST]-Wert > ULN oder Gesamtbilirubin > 1 bis 1.5 x ULN und beliebige AST-Werte) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen nur begrenzte Daten vor, um eine Empfehlung bezüglich einer Dosisanpassung bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 1.5 bis 3 x ULN und beliebiger AST-Wert) und stark eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 3 x ULN und beliebiger AST-Wert) aussprechen zu können.
Art der Anwendung
DATROWAY ist zur intravenösen Anwendung bestimmt. Es muss von einer Fachperson rekonstituiert und verdünnt und als intravenöse Infusion gegeben werden. DATROWAY darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion gegeben werden.
Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung von DATROWAY vor der Anwendung siehe Rubrik «Hinweise und besondere Vorsichtsmassnahmen für die Handhabung und Entsorgung».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den/die Wirkstoff(e) oder einen der in Rubrik «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis
Es liegen Berichte über Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (ILD), einschliesslich Pneumonitis, unter Behandlung mit DATROWAY vor (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Es wurden tödliche Verläufe beobachtet.
Patienten mit anamnestisch bekannter, einer Behandlung mit Steroiden bedürfender ILD/Pneumonitis oder zum Zeitpunkt des Screenings bestehender oder vermuteter ILD/Pneumonitis und Patienten mit klinisch schweren pulmonalen Beeinträchtigungen wurden nicht in die pivotalen Studien eingeschlossen.
Den Patienten ist zu raten, Husten, Dyspnoe, Fieber und/oder neue oder sich verschlechternde Atemwegssymptome unverzüglich zu melden. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome von ILD/Pneumonitis zu überwachen. Anzeichen von ILD/Pneumonitis sollten umgehend untersucht werden. Bei Patienten mit Verdacht auf ILD/Pneumonitis ist eine weitergehende Untersuchung der Lunge mit bildgebenden Verfahren durchzuführen. Die Konsultation eines Pneumologen sollte in Erwägung gezogen werden. Bei asymptomatischer (Grad 1) ILD/Pneumonitis sollte eine Kortikosteroidtherapie in Betracht gezogen werden (z.B. ≥0.5 mg/kg/Tag Prednisolon oder eine gleichwertige Behandlung). DATROWAY sollte bis zur Erholung auf Grad 0 abgesetzt werden und kann anschliessend gemäss den Anweisungen in Tabelle 2 wieder aufgenommen werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Bei symptomatischer ILD/Pneumonitis (Grad 2 oder höher) ist umgehend eine systemische Kortikosteroidbehandlung zu beginnen (z.B. ≥1 mg/kg/Tag Prednisolon oder eine gleichwertige Behandlung) und mindestens 14 Tage fortzusetzen, gefolgt von allmählichem Ausschleichen über mindestens 4 Wochen. DATROWAY sollte bei Patienten, bei denen eine symptomatische (Grad 2 oder höher) ILD/Pneumonitis diagnostiziert wird, dauerhaft abgesetzt werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Patienten mit ILD/Pneumonitis in der Vorgeschichte können ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer ILD/Pneumonitis haben und sollten daher sorgfältig überwacht werden.
Keratitis
DATROWAY kann Ereignisse an der Augenoberfläche, einschliesslich Keratitis, verursachen. Die Anzeichen und Symptome einer Keratitis können trockenes Auge, erhöhter Tränenfluss, Photophobie und störende Sehveränderungen umfassen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Mehrzahl dieser Ereignisse waren von leichtem bis mässigem Schweregrad.
Den Patienten ist zu raten, zur Prophylaxe mehrmals täglich konservierungsmittelfreie benetzende Augentropfen zu verwenden. Den Patienten ist zu raten, die Verwendung von Kontaktlinsen zu vermeiden, es sei denn, diese werden von einem Augenspezialisten empfohlen. Bei neu auftretenden oder sich verschlimmernden Anzeichen und Symptomen am Auge, die auf eine Keratitis hindeuten könnten, sind die Patienten unverzüglich an einen Augenspezialisten zu überweisen. Die Patienten sind auf eine Keratitis zu überwachen, und bei bestätigter Diagnose ist DATROWAY zu unterbrechen, in reduzierter Dosis zu geben oder dauerhaft abzusetzen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Patienten mit klinisch signifikanter Hornhauterkrankung waren von den klinischen Studien ausgeschlossen.
Stomatitis
Fälle von Stomatitis, einschliesslich Mundulzera und oraler Mukositis, wurden bei Patienten unter Behandlung mit DATROWAY berichtet.
Zusätzlich zu einer guten Mundhygiene wird zu Beginn und während der gesamten Dauer der Behandlung mit DATROWAY die tägliche Anwendung einer steroidhaltigen Mundspüllösung (z.B. 4-mal täglich Dexamethason orale Lösung 0.1 mg/ml oder eine ähnliche steroidhaltige Mundspülbehandlung) zur Prophylaxe und Behandlung empfohlen. Wenn es klinisch angezeigt ist, können Antimykotika gemäss lokaler Richtlinien in Erwägung gezogen werden. Falls keine prophylaktische steroidhaltige Mundspüllösung zur Verfügung steht, wird die Anwendung von milden Mundspüllösungen (z.B. eine nichtalkoholische und/oder bikarbonathaltige Mundspüllösung) gemäss lokaler Richtlinien empfohlen. Eiswürfel oder Eiswasser während der Infusion im Mund zu behalten, kann ebenfalls in Betracht gezogen werden. Falls dennoch eine Stomatitis auftritt, kann die Häufigkeit der Mundspülungen erhöht und/oder können andere lokale Behandlungen angewendet werden. Je nach dem Schweregrad der Nebenwirkung ist DATROWAY zu unterbrechen, in reduzierter Dosis zu geben oder dauerhaft abzusetzen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Embryofetale Toxizität
Basierend auf Erkenntnissen bei Tieren und aufgrund des Wirkungsmechanismus kann die Topoisomerase-I-Inhibitor-Komponente von DATROWAY zu einer Schädigung des Embryos/Fetus führen, wenn sie einer schwangeren Frau gegeben wird (siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit»).
Vor Beginn der Behandlung mit DATROWAY sollte bei gebärfähigen Frauen der Schwangerschaftsstatus überprüft werden. Die Patientin muss über die potenziellen Risiken für den Fetus aufgeklärt werden. Gebärfähigen Frauen sollte empfohlen werden, während der Behandlung mit DATROWAY und bis mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis eine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden. Männlichen Patienten mit gebärfähigen Partnerinnen sollte empfohlen werden, während der Behandlung mit DATROWAY und bis mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis von DATROWAY eine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden (siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Interaktionen

Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von DATROWAY
Es wurden keine klinischen Arzneimittelinteraktionsstudien mit DATROWAY durchgeführt.
Basierend auf PBPK-Modellierungen ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Ritonavir, einem dualen Inhibitor von OATP1B/CYP3A, oder mit Itraconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, kein klinisch bedeutsamer Anstieg der Expositionen gegenüber Datopotamab-Deruxtecan oder dem freigesetzten DXd zu erwarten. Bei gleichzeitiger Anwendung von DATROWAY mit Arzneimitteln, die OATP1B- oder CYP3A-Inhibitoren sind, ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Es ist keine klinisch bedeutsame Wechselwirkung mit Arzneimitteln zu erwarten, die Inhibitoren von P-Glykoprotein(Pgp)-, MATE2-K-, MRP1- oder BCRP-Transportern sind.
Wirkung von DATROWAY auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
In-vitro-Studien zeigen, dass DXd die wichtigsten CYP450-Enzyme weder hemmt noch induziert.

Schwangerschaft, Stillzeit

Gebärfähige Frauen / Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
Vor Beginn der Behandlung mit DATROWAY sollte bei gebärfähigen Frauen der Schwangerschaftsstatus überprüft werden.
Gebärfähige Frauen sollten während der Behandlung mit DATROWAY und bis mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis eine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung anwenden.
Männer mit gebärfähigen Partnerinnen sollten während der Behandlung mit DATROWAY und bis mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis eine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung anwenden.
Schwangerschaft
Es liegen keine Daten zur Anwendung von DATROWAY bei schwangeren Frauen vor. Basierend auf Erkenntnissen bei Tieren und aufgrund des Wirkungsmechanismus kann die Topoisomerase-I-Inhibitor-Komponente von DATROWAY jedoch zu Schädigungen des Embryos/Fetus führen, wenn sie einer schwangeren Frau gegeben wird (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Präklinische Daten»).
DATROWAY darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Falls DATROWAY während der Schwangerschaft verabreicht wird oder eine Frau während der Behandlung oder innerhalb von 7 Monaten nach der letzten Dosis von DATROWAY schwanger wird, ist auf die Möglichkeit einer Schädigung des Fetus hinzuweisen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob DATROWAY in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und wegen des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen sollten Frauen vor Beginn der Behandlung mit DATROWAY abstillen. Frauen können 1 Monat nach Abschluss der Behandlung mit dem Stillen beginnen.
Fertilität
Es wurden keine speziellen Studien zur Fertilität mit Datopotamab-Deruxtecan durchgeführt. Aus Ergebnissen von Toxizitätsstudien an Tieren geht hervor, dass DATROWAY die männliche Fortpflanzungsfunktion und Fertilität beeinträchtigen kann (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
Es ist nicht bekannt, ob Datopotamab-Deruxtecan oder seine Metaboliten in die Samenflüssigkeit übergehen. Vor Behandlungsbeginn sollten männliche Patienten über die Möglichkeit einer Spermakonservierung aufgeklärt werden. Männliche Patienten dürfen ihr Sperma während der gesamten Behandlungsphase und bis mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis von DATROWAY weder einfrieren noch spenden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

DATROWAY kann einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, haben. Den Patienten sollte geraten werden, beim Führen eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht walten zu lassen, da es während der Behandlung mit DATROWAY zu Fatigue oder Sehstörungen kommen kann (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die gepoolte Sicherheitspopulation wurde für Patienten ausgewertet, die mindestens eine Dosis DATROWAY 6 mg/kg (n = 927) in den klinischen Studien TROPION-PanTumor01 (NCT03401385), TROPION-Lung05 (NCT04484142), TROPION-Lung01 (NCT04656652) und TROPION-Breast01 (NCT05104866) erhalten haben. Die Studien umfassten 484 Patienten mit NSCLC und 443 Patienten mit Brustkrebs. Die mediane Behandlungsdauer in diesem Pool betrug 5.5 Monate (Bereich: 0.7 bis 29.9 Monate).
Die häufigsten Nebenwirkungen waren Stomatitis (60.5%), Übelkeit (51.3%), Fatigue (44.2%), Alopezie (37.9%), Obstipation (27.3%), verminderter Appetit (22.3%) und Erbrechen (21.5%).
Die häufigsten Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher waren Stomatitis (7.2%), Fatigue (4.5%), Anämie (3.8%), Übelkeit (1.9%), verminderter Appetit (1.4%), Erbrechen (1.2%) und Keratitis (1.1%). Nebenwirkungen vom Grad 5 wurden bei 0.9% der Patienten berichtet und waren auf ILD zurückzuführen.
Die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung war ILD (2.6%).
Die Häufigkeit eines Therapieabbruchs aufgrund von Nebenwirkungen betrug 4.5% der Patienten, die mit DATROWAY behandelt wurden. Die häufigste Nebenwirkung, die zum Abbruch der Therapie führte, war ILD (2.7%). Die Häufigkeit von Dosisunterbrechungen aufgrund von Nebenwirkungen betrug 14.2%. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu Dosisunterbrechungen führten, waren Stomatitis (4.7%), Fatigue (2.5%), ILD (1.6%), infusionsbedingte Reaktionen (1.4%), Keratitis (1.3%) und Anämie (1.2%). Die Häufigkeit von Dosisreduktionen aufgrund von Nebenwirkungen betrug 16.5%. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu Dosisreduktionen führten, waren Stomatitis (10.7%), Fatigue (3%) und Übelkeit (2.4%).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
In Tabelle 3 sind die Nebenwirkungen aufgeführt, die unter DATROWAY berichtet wurden. Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeitskategorie aufgelistet.
Der Schweregrad der Nebenwirkungen wurde gemäss den Allgemeinen Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (CTCAE) mit den Definitionen Grad 1 = leicht, Grad 2 = mässig, Grad 3 = schwer, Grad 4 = lebensbedrohlich und Grad 5 = Tod beurteilt.
Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100; < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000; < 1/100), selten (≥1/10'000; < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Tabelle 3: Nebenwirkungen bei Patienten, die mit DATROWAY 6 mg/kg behandelt wurden

MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities
Die Ereignisse wurden gemäss NCI CTCAE Version 5.0 eingestuft.
a Umfasst Keratitis, Keratitis punctata, ulzeröse Keratitis
b Umfasst Konjunktivitis, Erkrankung der Bindehaut, Bindehauthyperämie, Bindehautreizung
c Umfasst visuelle Beeinträchtigung, verminderte Sehschärfe
d Interstitielle Lungenerkrankung umfasst vom Prüfarzt berichtete Ereignisse, die der arzneimittelbedingten ILD durch DATROWAY zugeordnet wurden: interstitielle Lungenerkrankung, Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie, Pneumonie, bakterielle Pneumonie, Pneumonitis, Lungentoxizität, Atemversagen
e Umfasst Stomatitis, Aphthen, Glossitis, Mundulzera, Odynophagie, schmerzhaftes Schlucken, Mundschmerzen, Schmerzen im Oropharynx, Rachenentzündung
f Umfasst Ausschlag, erythematöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag und juckender Ausschlag
g Umfasst trockene Haut, Xerosis
h Umfasst Hyperpigmentierung der Haut, Pigmentierungsstörung, Hautverfärbung
i Umfasst Fatigue, Asthenie, Lethargie, Unwohlsein
j Infusionsbedingte Reaktion umfasst jede Reaktion (infusionsbedingte Reaktion, anaphylaktische Reaktion, Bronchospasmus, Schüttelfrost, Hitzegefühl, Überempfindlichkeit, Hypotonie, infusionsbedingte Überempfindlichkeitsreaktion, Juckreiz, Fieber, Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, Urtikaria, Giemen), die am selben Tag wie die DATROWAY-Infusion auftritt.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und zusätzliche Information
Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis
In der gepoolten NSCLC-Patientenpopulation trat bei 7% der Patienten, die mit DATROWAY 6 mg/kg behandelt wurden, eine ILD auf, wie durch unabhängige Überprüfung festgestellt wurde. Die meisten ILD-Fälle waren vom Grad 1 (0.8%) und Grad 2 (3.7%). ILD-Fälle vom Grad 3 und Grad 4 traten bei 0.4% der Patienten auf. ILD-Fälle vom Grad 5 traten bei 1.7% der Patienten in der NSCLC-Gesamtpopulation und bei 1.2% der Patienten mit nicht-plattenepithelialer Histologie auf. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten betrug 1.4 Monate (Bereich: 0.2 bis 9).
In der gepoolten Brustkrebs-Patientenpopulation trat bei 2.9% der Patienten, die mit DATROWAY 6 mg/kg behandelt wurden, eine ILD auf, wie durch unabhängige Überprüfung festgestellt wurde. Die meisten ILD-Fälle waren vom Grad 1 (1.1%) und Grad 2 (0.9%). ILD-Fälle vom Grad 3 traten bei 0.7% der Patienten auf, es wurden keine ILD-Fälle vom Grad 4 beobachtet. ILD-Fälle vom Grad 5 traten bei 0.2% der Patienten auf. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten betrug 2.5 Monate (Bereich: 1.1 bis 8.3).
Keratitis
Eine Keratitis trat bei 10.7% des Patientenpools unter Behandlung mit DATROWAY 6 mg/kg auf, darunter Grad 1 bei 7.3%, Grad 2 bei 2.3% und Grad 3 bei 1.1%. Es wurden keine Keratitisfälle vom Grad 4 berichtet. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer Keratitis betrug 4.1 Monate (Bereich: 0.3 bis 19.1). Zum Abbruch der Therapie aufgrund einer Keratitis kam es bei 0.4% der Patienten.
Stomatitis
Eine Stomatitis trat bei 60.5% des Patientenpools unter Behandlung mit DATROWAY 6 mg/kg auf, darunter Grad 1 bei 29.1%, Grad 2 bei 24.2%, Grad 3 bei 7.1% und Grad 4 bei 0.1%. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten betrug 0.5 Monate (Bereich: 0.03 bis 10.3 Monate). Zum Abbruch der Therapie aufgrund einer Stomatitis kam es bei 0.5% der Patienten.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Von den 234 Patienten mit nicht-plattenepithelialem NSCLC in der Studie TROPION-Lung01, die auf DATROWAY 6 mg/kg randomisiert wurden, waren 46.2% 65 Jahre alt oder älter und 6% 75 Jahre oder älter. Von 365 Patienten in der Studie TROPION-Breast01, die auf DATROWAY 6 mg/kg randomisiert wurden, waren 24.9% 65 Jahre alt oder älter.
Von den 927 Patienten, die in den klinischen Studien mit DATROWAY 6 mg/kg behandelt wurden, waren 32.8% 65 Jahre alt oder älter. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Sicherheit zwischen Patienten im Alter von ≥65 Jahren und jüngeren Patienten beobachtet.
Immunogenität
Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für Immunogenität.
In klinischen Studien bei Patienten, die mit DATROWAY 6 mg/kg behandelt wurden, lag während der medianen 5.5-monatigen Behandlungsphase die Inzidenz von Antikörpern gegen Datopotamab-Deruxtecan bei 16% (146 von 912) und die Inzidenz neutralisierender Antikörper gegen Datopotamab-Deruxtecan bei 2.5% (23 von 912).
Es gab keine erkennbare Wirkung von Anti-Drug-Antikörpern auf die Pharmakokinetik oder die Wirksamkeit von Datopotamab-Deruxtecan. Es wurde kein klinisch bedeutsamer Einfluss auf die Sicherheit von Datopotamab-Deruxtecan beobachtet.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es liegen keine Informationen über eine Überdosierung mit Datopotamab-Deruxtecan vor. Im Falle einer Überdosierung sollten die Patienten überwacht werden, und es sollte eine angemessene unterstützende Behandlung erfolgen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01FX35
Wirkungsmechanismus
DATROWAY, Datopotamab-Deruxtecan, ist ein gegen TROP2 gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC). Der Antikörper ist ein humanisierter Anti-TROP2-IgG1-Antikörper, der über einen abspaltbaren Linker auf Tetrapeptidbasis an Deruxtecan (DXd), einen Topoisomerase-I-Inhibitor, gebunden ist. Nach der Bindung an TROP2 auf der Tumorzelloberfläche kommt es zu einer Internalisierung von Datopotamab-Deruxtecan und zur Abspaltung des Linkers in der Zelle durch lysosomale Enzyme, die in Krebszellen hochreguliert werden. Nach der Freisetzung verursacht das membrangängige DXd DNA-Schäden und führt durch Apoptose zum Tod der Tumorzelle. DXd, ein Exatecan-Derivat, ist etwa 10-mal wirksamer als SN-38, der aktive Metabolit von Irinotecan.
Pharmakodynamik
Die Anwendung mehrerer Dosen Datopotamab-Deruxtecan im Bereich von 0.27 bis 10 mg/kg in einer offenen Studie an 195 Patienten mit NSCLC zeigte keine klinisch bedeutsame Wirkung auf das QTc-Intervall.
Klinische Wirksamkeit
Brustkrebs (HR-positiver/HER2-negativer Brustkrebs)
TROPION-Breast01 (NCT 05104866)
Die Wirksamkeit von DATROWAY wurde in der Studie TROPION-Breast01 untersucht, einer multizentrischen, randomisierten, offenen Studie an 732 Patienten mit inoperablem oder metastasiertem HR-positivem, HER2-negativem (IHC 0, IHC1+ oder IHC2+/ISH-) Brustkrebs. Die Patienten mussten unter einer endokrinen Therapie progredient gewesen sein oder für eine solche Therapie nicht in Frage kommen. Die Patienten mussten zuvor 1 bis 2 vorangegangene Chemotherapie-Linien im inoperablen oder metastasierten Stadium erhalten haben.
Patienten mit klinisch inaktiven Hirnmetastasen wurden in die Studie eingeschlossen. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit ILD/Pneumonitis in der Vorgeschichte, die eine Steroidbehandlung benötigten, mit bestehender ILD/Pneumonitis oder klinisch relevanter Hornhauterkrankung beim Screening. Ebenfalls ausgeschlossen wurden Patienten mit einem ECOG-Performance Status > 1.
Insgesamt 732 Patienten erhielten im Verhältnis 1:1 randomisiert entweder DATROWAY 6 mg/kg (n = 365) als intravenöse Infusion alle 3 Wochen oder eine Chemotherapie nach Wahl des Arztes (n = 367, Eribulin 59.9%, Capecitabin 20.7%, Vinorelbin 10.4% oder Gemcitabin 9.0%) bis zum Auftreten von inakzeptabler Toxizität oder Fortschreiten der Erkrankung. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach vorherigen Chemotherapie-Linien (eine oder zwei), Vorbehandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor (ja oder nein) und geografischer Region. Eine bildgebende Untersuchung des Tumors wurde alle 6 Wochen bis zum Fortschreiten der Erkrankung durchgeführt.
Die dualen primären Wirksamkeitsendpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS), festgestellt durch verblindete unabhängige zentrale Befundung (Blinded Independent Central Review, BICR) nach den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v.1.1, sowie das Gesamtüberleben (OS).
Die demografischen Ausgangsmerkmale und die Krankheitsmerkmale waren in beiden Behandlungsarmen ähnlich. Das mediane Alter betrug 55 Jahre (Bereich: 28–86); 22.3% waren ≥65 Jahre alt und 98.8% waren weiblichen Geschlechts; 47.8% waren Weisse, 1.5% waren Schwarze oder Afroamerikaner, 40.7% waren Asiaten und 11.3% waren hispano- oder lateinamerikanischer Abstammung; 57% hatten einen ECOG-PS von 0 und 42.3% einen ECOG-PS von 1; 97.3% hatten eine viszerale Erkrankung, 71.9% hatten Lebermetastasen und 7.9% hatten stabile Hirnmetastasen zum Zeitpunkt der Randomisierung.
Der Anteil der Patienten, die eine vorherige (neo)adjuvante endokrine Therapie erhalten hatten, lag bei 60.2%, und 88.5% hatten eine vorherige endokrine Therapie im inoperablen oder metastasierten Stadium erhalten. Alle Patienten hatten zuvor Chemotherapien im inoperablen oder metastasierten Stadium erhalten. Insgesamt 80.7% der Patienten hatten zuvor Taxane erhalten und 63.8% hatten zuvor Anthrazykline erhalten. 62% der Patienten hatten zuvor 1 Chemotherapie und 37.7% der Patienten hatten zuvor 2 Chemotherapien im inoperablen oder metastasierten Stadium erhalten. 82.5% der Patienten waren zuvor mit einem CDK4/6-Inhibitor behandelt worden.
Die Studie erfüllte die Kriterien des primären Endpunkts und zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS bei den auf DATROWAY randomisierten Patienten verglichen mit Chemotherapie. Die Daten für das Gesamtüberleben (OS) erreichten in der finalen OS-Analyse keine statistische Signifikanz.
Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 4 aufgeführt.
Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse gemäss BICR in TROPION-Breast01

a Daten-Stichtag 17. Juli 2023
b Die vordefinierte Grenze für den p-Wert betrug 0.01.
c Daten-Stichtag 24. Juli 2024
d 12.3% der Patienten im Datopotamab-Deruxtecan-Arm und 24.0% der Patienten im ICC-Arm erhielten nach Beendigung eine Folgebehandlung mit Trastuzumab-Deruxtecan und/oder Sacituzumab-Govitecan.
e Die vordefinierte Grenze für den p-Wert betrug 0.0403.
Die Verbesserung des PFS gemäss BICR war unabhängig von den vordefinierten Subgruppen von Patienten, einschliesslich geografischer Region, vorheriger Anwendung eines CDK4/6-Inhibitors und vorheriger Therapielinie.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Datopotamab-Deruxtecan wurde bei 729 Patienten beurteilt.
Bei der empfohlenen Dosis von DATROWAY betrug der geometrische Mittelwert (Variationskoeffizient [VK]%) der Cmax von Datopotamab-Deruxtecan und DXd 154 µg/ml (20.3%) bzw. 2.82 ng/ml (58.1%), und die entsprechende AUC betrug 671 µg*Tag/ml (31.4%) bzw. 18.5 ng*Tag/ml (42.6%) nach der ersten Dosis in Zyklus 1.
Distribution
Das Verteilungsvolumen im Steady State von Datopotamab-Deruxtecan beträgt 3.52 l.
In vitro lag die mittlere Proteinbindung von DXd in Humanplasma über dem Konzentrationsbereich von 10 ng/ml bis 100 ng/ml bei 96.8 bis 98.0%, und das Verhältnis von Blut- zu Plasmakonzentration von DXd betrug 0.59–0.62.
Metabolismus
Datopotamab-Deruxtecan wird in der Tumorzelle durch lysosomale Enzyme gespalten, wodurch DXd freigesetzt wird.
Es ist zu erwarten, dass der humanisierte monoklonale TROP2-IgG1-Antikörper über katabole Wege auf die gleiche Weise wie endogenes IgG zu kleinen Peptiden und Aminosäuren abgebaut wird.
In-vitro-Studien zur Metabolisierung in menschlichen Lebermikrosomen zeigen, dass DXd hauptsächlich durch CYP3A4 über oxidative Wege verstoffwechselt wird und keinem wesentlichen Metabolismus durch UGT oder andere CYP-Enzyme unterliegt.
Elimination
Die Clearance von Datopotamab-Deruxtecan wurde auf 0.57 l/Tag geschätzt. Die mediane Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von Datopotamab-Deruxtecan betrug 4.82 Tage, und die scheinbare mediane t1/2 von freigesetztem DXd betrug etwa 5.50 Tage. In vitro war DXd ein Substrat von P-gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2K, MRP1 und BCRP. Bei der Dosis von 6 mg/kg wurde keine Kumulation von Datopotamab-Deruxtecan zwischen Zyklus 1 und Zyklus 3 beobachtet.
Nach intravenöser Verabreichung von DXd an Ratten und Affen war der wichtigste Ausscheidungsweg die Fäzes über die Galle. DXd war in Urin, Fäzes und Galle die vorherrschende Komponente.
Linearität/Nichtlinearität
Die Exposition gegenüber Datopotamab-Deruxtecan und freigesetztem DXd bei intravenöser Anwendung stieg im Dosisbereich von 4 mg/kg bis 10 mg/kg (etwa das 0.7- bis 1.7-Fache der empfohlenen Dosis) dosisproportional.
Spezielle Patientengruppen
Alter (26–86 Jahre), Abstammung (asiatisch, weiss, schwarz oder andere), Region/Land (Japan, Volksrepublik China, USA, Europa und Rest der Welt), Körpergewicht (35.6–156 kg) und Geschlecht hatten keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Exposition gegenüber Datopotamab-Deruxtecan oder DXd.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Es wurde keine spezielle Studie zur eingeschränkten Nierenfunktion durchgeführt. Laut einer populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [ClCr] 30 bis < 90 ml/min) wurde die Pharmakokinetik von Datopotamab-Deruxtecan oder DXd durch eine leichte bis mässige Einschränkung der Nierenfunktion im Vergleich zu einer normalen Nierenfunktion (ClCr ≥90 ml/min) nicht beeinflusst.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Es wurde keine spezielle Studie zur eingeschränkten Leberfunktion durchgeführt. Laut einer populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin ≤ ULN und beliebiger AST-Wert > ULN oder Gesamtbilirubin > 1 bis 1.5 x ULN und beliebiger AST-Wert) wurde die Pharmakokinetik von Datopotamab-Deruxtecan oder DXd durch eine leichte Einschränkung der Leberfunktion im Vergleich zu einer normalen Leberfunktion nicht beeinflusst. Es liegen limitierte Daten bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 1.5 bis 3 x ULN und beliebiger AST-Wert) oder stark eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 3 x ULN und beliebiger AST-Wert) vor, um Schlussfolgerungen über den klinischen Einfluss dieser Veränderungen zu ziehen.

Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Gabe
Bei Ratten und Cynomolgus-Affen wurden nach der Verabreichung von Datopotamab-Deruxtecan bei klinisch relevanten Expositionen Toxizitäten im Lymphsystem und den blutbildenden Organen, Darm, Lunge, Nieren, Haut und Hornhaut festgestellt. Bei Ratten wurden zusätzlich Toxizitäten in männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorganen und Schneidezähnen beobachtet, während Affen zusätzlich Toxizitäten in der Leber und im Hüftgelenksknorpel zeigten. Bei diesen Tieren entsprachen die Expositionswerte des ADC der klinischen Plasmaexposition oder lagen darüber.
Genotoxizität
DXd erwies sich sowohl in einem In-vivo-Mikronukleustest an Rattenknochenmark als auch in einem In-vitro-Aberrationstest mit Lungenchromosomen des chinesischen Hamsters als klastogen und war in einem In-vitro-Rückmutationstest an Bakterien nicht mutagen.
Karzinogenität
Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Datopotamab-Deruxtecan durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Es wurden keine speziellen Fertilitätsstudien mit Datopotamab-Deruxtecan durchgeführt. Ausgehend von den Ergebnissen einer allgemeinen Toxizitätsstudie an Ratten kann Datopotamab-Deruxtecan die männliche Fortpflanzungsfunktion und Fertilität beeinträchtigen.
Es wurden keine Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität mit Datopotamab-Deruxtecan durchgeführt.
Ausgehend von den Ergebnissen allgemeiner Toxizitätsstudien an Tieren waren Datopotamab-Deruxtecan und DXd toxisch für Zellen mit schneller Zellteilung (lymphatische/hämatopoetische Organe, Darm oder Hoden), und DXd war genotoxisch, was auf ein Potenzial für Embryotoxizität und Teratogenität schliessen lässt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Zur Rekonstitution oder Verdünnung darf keine Natriumchloridlösung für Infusionen verwendet werden, da sie zur Partikelbildung führen kann.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Rekonstituierte Lösung
Es wird empfohlen, die rekonstituierte Lösung sofort zu verwenden. Wird die rekonstituierte Lösung nicht sofort verwendet, kann sie für bis zu 24 Stunden im Kühlschrank bei 2–8 ºC lichtgeschützt aufbewahrt werden.
Verdünnte Lösung
Es wird empfohlen, die verdünnte Lösung sofort zu verwenden. Wird die verdünnte Lösung nicht sofort verwendet, kann sie für bis zu 4 Stunden bei Raumtemperatur oder für bis zu 24 Stunden im Kühlschrank bei 2–8 ºC lichtgeschützt aufbewahrt werden.
Der maximale Zeitraum von der Rekonstitution der Durchstechflasche bis zum Ende der Verabreichung darf 24 Stunden nicht überschreiten. Wenn die Aufbewahrungsdauer diese Grenze überschreitet, muss die Lösung verworfen werden.
Besondere Lagerungshinweise
Bis zur Rekonstitution: Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern.
Nicht einfrieren.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels siehe Rubriken «Sonstige Hinweise» und «Haltbarkeit nach Anbruch».
Hinweise und besondere Vorsichtsmassnahmen für die Handhabung und Entsorgung
Es sollten geeignete Verfahren für die Zubereitung von chemotherapeutischen Arzneimitteln angewendet werden. Bei den folgenden Rekonstitutions- und Verdünnungsverfahren sollte eine geeignete aseptische Technik angewendet werden.
Rekonstitution
·Unmittelbar vor der Verdünnung rekonstituieren.
·Für eine volle Dosis kann mehr als eine Durchstechflasche erforderlich sein. Berechnen Sie die Dosis (mg), das erforderliche Gesamtvolumen der rekonstituierten DATROWAY-Lösung und die benötigte Anzahl an Durchstechflaschen mit DATROWAY (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
·Rekonstituieren Sie jede 100-mg-Durchstechflasche mithilfe einer sterilen Spritze, indem Sie langsam 5 ml steriles Wasser für Injektionszwecke in jede Durchstechflasche injizieren, um eine Endkonzentration von 20 mg/ml zu erhalten.
·Schwenken Sie die Durchstechflasche behutsam, bis der Inhalt vollständig aufgelöst ist. Nicht schütteln.
·Wenn die Lösung nicht sofort verwendet wird, können Sie die rekonstituierten DATROWAY-Durchstechflaschen für bis zu 24 Stunden im Kühlschrank bei 2–8 °C lichtgeschützt aufbewahren. Nicht einfrieren.
·Das Produkt enthält kein Konservierungsmittel. Entsorgen Sie nicht verwendetes rekonstituiertes DATROWAY nach 24 Stunden gekühlter Lagerung.
Verdünnung
·Die berechnete Menge aus der/den Durchstechflasche(n) in eine sterile Spritze aufziehen. Die rekonstituierte Lösung auf Partikel und Verfärbung kontrollieren. Die Lösung muss klar und farblos bis hellgelb sein. Nicht verwenden, wenn sichtbare Partikel vorhanden sind oder wenn die Lösung trüb oder verfärbt ist.
·Verdünnen Sie das berechnete Volumen rekonstituiertes DATROWAY in einem Infusionsbeutel, der 100 ml 5%ige Glukoselösung enthält. Verwenden Sie keine Natriumchloridlösung. DATROWAY ist kompatibel mit Infusionsbeuteln aus Polyvinylchlorid (PVC) oder Polyolefin (Polypropylen (PP), Copolymer aus Ethylen und Propylen).
·Den Infusionsbeutel vorsichtig umdrehen, um die Lösung gründlich zu mischen. Nicht schütteln.
·Den Infusionsbeutel zum Schutz vor Licht abdecken.
·Wenn der Beutel nicht sofort verwendet wird, kann er bei Raumtemperatur für bis zu 4 Stunden, einschliesslich Zubereitung und Infusion, oder für bis zu 24 Stunden im Kühlschrank bei 2–8 °C lichtgeschützt aufbewahrt werden. Nicht einfrieren.
·Nicht verbrauchte Reste in der Durchstechflasche sind zu verwerfen.
Verabreichung
·Der maximale Zeitraum von der Rekonstitution der Durchstechflasche bis zum Ende der Verabreichung darf 24 Stunden nicht überschreiten. Wenn die Aufbewahrungsdauer diese Grenze überschreitet, muss die Lösung verworfen werden.
·Wenn die zubereitete Infusionslösung gekühlt (2–8 °C) gelagert wurde, wird empfohlen, die Lösung vor der Verabreichung lichtgeschützt stehen zu lassen, bis sie Raumtemperatur angenommen hat.
·Verabreichen Sie DATROWAY als intravenöse Infusion nur über ein Infusionsbesteck aus PVC, Polybutadien (PBD) oder Polyethylen niedriger Dichte (LDPE).
·Verwenden Sie zur Verabreichung von DATROWAY ein Infusionsbesteck mit einem 0.2-µm-In-Line-Filter aus Polytetrafluorethylen (PTFE), Polyethersulfon (PES) oder Nylon 66.
·Nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreichen.
·Den Infusionsbeutel zum Schutz vor Licht abdecken.
·Mischen Sie DATROWAY nicht mit anderen Arzneimitteln und verabreichen Sie andere Arzneimittel nicht über denselben intravenösen Zugang.
Entsorgung
Das rekonstituierte Arzneimittel enthält kein Konservierungsmittel und ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht verbrauchte Reste in der Durchstechflasche sind zu verwerfen.

Zulassungsnummer

69801 (Swissmedic)

Packungen

DATROWAY wird in 10-ml-Durchstechflaschen aus braunem Borosilikatglas Typ 1 geliefert, die mit einem mit Fluorharz laminierten Butylkautschuk-Stopfen und einer blauen Flip-off-Bördelkappe aus Polypropylen/Aluminium verschlossen sind.
Die Packung enthält 1 Durchstechflasche à 100 mg Datopotamab-Deruxtecan (A).

Zulassungsinhaberin

DAIICHI SANKYO (Schweiz) AG, Zürich

Stand der Information

April 2025