Zusammensetzung

Wirkstoffe
Sepiapterin
Hilfsstoffe
Cellulosum microcristallinum, Isomaltum (E953), Mannitolum (E421), Carmellosum natricum conexum, Xanthani gummi, Silicium dioxydatum colloidalis, Sucralosum, Magnesii stearas
Jeder Beutel zu 250 mg enthält 400 mg Isomaltum und maximal 0.9 mg Natrium.
Jeder Beutel zu 1000 mg enthält 1600 mg Isomaltum und maximal 3.6 mg Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Sephience ist indiziert für die Behandlung von Hyperphenylalaninämie (HPA) bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten mit Phenylketonurie (PKU), die nachweislich auf eine solche Behandlung ansprechen.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Sephience muss von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von PKU eingeleitet und überwacht werden.
Sephience ist in Verbindung mit einer Phenylalanin-(Phe-)begrenzten Diät einzuleiten. Alle Patienten, die mit Sephience behandelt werden, sollten regelmässig klinisch untersucht werden, um sie in Absprache mit dem behandelnden Arzt auf eine geeignete Ernährung einzustellen.
Dosierung
Sephience ist einmal täglich oral zu verabreichen.
Die empfohlene Sephience-Dosis (mg/kg/Tag) zur oralen Einmalgabe richtet sich nach Alter und Körpergewicht (siehe Tabelle 1).
Für Patienten ≥ 2 Jahre ist die empfohlene Dosis 60 mg/kg, dies ist auch die Höchstdosis.
Tiefere Dosierungen können nach Ermessen des Arztes eingesetzt werden (siehe auch «klinische Wirksamkeit»).
Für Patienten < 2 Jahre sind die Standarddosierungen nach Tabelle 1 vorgesehen.
Im Fall eines ungenügenden Ansprechens auf die Standarddosis kann die Dosierung schrittweise bis auf maximal 60 mg/kg erhöht werden.
Tabelle 1: Empfohlene Dosis auf der Grundlage von Alter und Körpergewicht des Patienten

*Tageshöchstdosis
Ansprechen auf die Behandlung
Die Bestimmung des Ansprechens und das Absetzen des Arzneimittels im Fall eines Nichtansprechens liegen im Ermessen des behandelnden Arztes und basieren auf einem therapeutischen Phenylalanin-Zielwert im Blut, der für jeden Patienten individuell festgelegt wird.
In der zulassungsrelevanten klinischen Phase-3-Studie wurde ein Effekt von mindestens 15% Senkung des Phenylalaninspiegels (Phe) im Blut nach 14-tägiger Sepiapterin-Behandlung als Ansprechen definiert.
Es liegen keine kontrollierten Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten vor, die diesen Schwellenwert nicht erreicht haben.
Verzögerte oder versäumte Dosen
Eine versäumte Dosis sollte am selben Tag sobald wie möglich eingenommen werden, und am folgenden Tag sollte das normale Einnahmeschema wieder aufgenommen werden. Versäumte Dosen sollten am folgenden Tag nicht mehr eingenommen werden.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sephience wurde bei Patienten ab 65 Jahren nicht untersucht. Bei einer Verschreibung für Patienten ab 65 Jahren ist Vorsicht geboten.
Nieren- oder Leberfunktionsstörung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sephience wurde bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Bei einer Verschreibung für solche Patienten ist Vorsicht geboten.
Art der Anwendung
Sephience soll einmal täglich zur gleichen Urzeit oral mit Nahrung verabreicht werden.
Da es sich bei HPA aufgrund von PKU um einen chronischen Zustand handelt, ist Sephience für die Langzeitanwendung vorgesehen.
Für Patienten mit einem Körpergewicht bis zu 16 kg
Sephience sollte in Wasser oder Apfelsaft (9 ml pro 250mg-Beutel, 36 ml pro 1000-mg-Beutel) eingemischt werden. Die zubereitete Mischung sollte 30 Sekunden oder länger gut durchmischt werden, bis sie gleichmässig und klumpenfrei ist. Das zu verabreichende Dosisvolumen gemäss Tabellen 2-5 sollte mit einer Applikationsspritze (PP/PE) oder mit einer enteralen Ernährungssonde (aus Silikon oder Polyurethan) aufgezogen werden und die aufgezogene Dosis sollte sofort verabreicht werden. Um sicherzustellen, dass die Dosis vollständig verabreicht wird, ist die Spritze mit zusätzlichem Wasser oder Saft zu spülen und der Inhalt sofort zu schlucken.
Die nachfolgenden Tabellen 2 bis 5 enthalten die Dosisvolumen der Standarddosierungen für pädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht von bis zu 16 kg.
Tabelle 2: Dosierungstabelle für Patienten von 0 bis unter 6 Monaten

Tabelle 3: Dosierungstabelle für Patienten von 6 bis unter 12 Monaten

*Ein ganzer 250-mg-Beutel kann mithilfe eines Behältnisses anstatt einer Applikationsspritze verabreicht werden.
Tabelle 4: Dosierungstabelle für Patienten von 12 Monaten bis unter 2 Jahren

Tabelle 5: Empfohlene Dosis Sephience Pulver zum Einnehmen in Beuteln nach Körpergewicht für pädiatrische Patienten ab 2 Jahren

*Vier ganze 250-mg-Beutel oder 1 ganzer Beutel mit 1000 mg können/kann mithilfe eines Behältnisses (Kunststoff- oder Glasbehälter) statt einer Spritze verabreicht werden.
Für Patienten mit einem Körpergewicht ab 16 kg
Bei Patienten ab 16 kg Körpergewicht sollte die Tagesdosis auf das nächste Vielfache von 250 mg bzw. 1000 mg auf- oder abgerundet werden. Beispielsweise sollte eine berechnete Dosis von 1251 bis 1374 mg auf 1250 mg abgerundet werden oder eine berechnete Dosis von 1375 bis 1499 mg auf 1500 mg aufgerundet werden.
Der gesamte Inhalt jedes Sephience-Beutels sollte mit Wasser oder Apfelsaft (10 ml für jeden 250-mg-Beutel, 20 ml für jeden 1000-mg-Beutel) oder mit weicher Nahrung (insgesamt 2 Esslöffel) gemischt werden. Das Pulver sollte mit Wasser oder Apfelsaft für mindestens 30 Sekunden und mit weicher Nahrung für mindestens 60 Sekunden gut durchmischt werden. Die gemischte Dosis sollte sofort verabreicht werden. Um sicherzustellen, dass die Dosis vollständig verabreicht wird, ist das Behältnis mit zusätzlichem Wasser oder Saft zu spülen und der Inhalt sofort zu schlucken.
Verabreichung über eine enterale Ernährungssonde
Sephience Pulver zum Einnehmen kann nach Einmischen in Wasser über eine enterale Ernährungssonde verabreicht werden. Zur Verabreichung des Arzneimittels sind die Anweisungen des Herstellers der Ernährungssonde zu beachten. Siehe auch Rubrik «Sonstige Hinweise».
Anweisungen zur Zubereitung von Sephience vor der Anwendung, siehe Rubrik «Sonstige Hinweise».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in der Rubrik «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Aufnahme über die Nahrung
Patienten, die mit Sephience behandelt werden, sollten regelmässigen klinischen Untersuchungen unterzogen werden (z. B. Kontrolle der Werte für Phenylalanin und Tyrosin im Blut sowie der Nährstoffaufnahme), um sie bezüglich der Aufnahme von Phenylalanin (Phe) über die Nahrung mit ihrem Arzt abzustimmen.
Die Patienten sind zu überwachen, wenn Sephience gleichzeitig mit Arzneimitteln, die bekannte Inhibitoren von Dihydrofolatreduktase sind, verabreicht wird.
Die gleichzeitige Gabe von Sephience mit Inhibitoren der Dihydrofolatreduktase (DHFR) (z. B. Trimethoprim, Methotrexat, Pemetrexed, Pralatrexat und Trimetrexat) kann eine häufigere Überwachung der Phe-Blutspiegel erfordern, weil diese Arzneimittel die enzymatische Umsetzung von Sepiapterin zu Tetrahydrobiopterin (BH4) durch Hemmung des Enzyms DHFR hemmen können.
Patienten mit der seltenen erblichen Fruktoseintoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Isomalt
Patienten mit der seltenen hereditären Fruktoseintoleranz dürfen dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) je 250-mg- und 1000-mg-Beutel und ist somit fast «natriumfrei».

Interaktionen

Arzneimittelwechselwirkungen mit Sephience
In-vitro-Studien zeigen, dass Sepiapterin und BH4 wahrscheinlich keine Inhibitoren des CYP450-vermittelten Metabolismus sind.
In-vitro zeigte Sepiapterin keine Hemmung von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4 und keine Induktion von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4.
Bei gesunden Probanden hatte die Verabreichung einer Einzeldosis von Sephience in der therapeutischen Höchstdosis von 60 mg/kg keine Wirkung auf die Pharmakokinetik (PK) einer Einzeldosis von Rosuvastatin, einem Substrat des Brustkrebsresistenzproteins (BCRP), das gleichzeitig verabreicht wurde. Nach gleichzeitiger Verabreichung mit Sepiapterin betrugen die geometrische Mittelwertverhältnisse (Geometric Mean Ratios, GMRs) für die Exposition gegenüber Rosuvastatin (beobachtete Höchstkonzentration [Cmax] und Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt Null bis zum Zeitpunkt der letzten quantifizierbaren Messung [AUC0-last]) 1.13 (1.00–1.28) bzw. 1.02 (0.93–1.13), verglichen mit Rosuvastatin alleine.
Wirkungen anderer Arzneimittel auf Sephience
Die gleichzeitige orale Verabreichung von BCRP-Inhibitoren (z. B. Curcumin [2 g]) führt zu keinem klinisch relevanten Anstieg der Exposition gegenüber Sepiapterin und BH4. Nach gleichzeitiger Verabreichung von Sepiapterin mit Curcumin betrugen die GMRs für die Exposition gegenüber BH4 (Cmax und AUC0-last) 1.24 (1.15–1.33) bzw. 1.20 (1.13–1.28), verglichen mit Sepiapterin alleine.
Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die bekannte Inhibitoren von DHFR sind (z. B. Trimethoprim, Methotrexat, Pemetrexed, Pralatrexat und Trimetrexat), kann den Metabolismus von Sepiapterin reduzieren. Vorsicht wird empfohlen, wenn solche Arzneimittel während der Einnahme von Sephience angewendet werden.
Das Potenzial für Arzneimittelinteraktionen in Gegenwart von Inhibitoren der Sepiapterin-Reduktase (SR) wurde nicht klinisch untersucht. Vorsicht ist geboten, wenn Sephience gleichzeitig mit SR-Inhibitoren, wie z. B. Sulphasalazin oder Sulphamethoxazol, verabreicht wird.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Gegenwärtig liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Sephience bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Die Anwendung von Sephience sollte nur in Erwägung gezogen werden, falls eine strenge diätetische Behandlung die Phe-Blutspiegel nicht adäquat absenkt.Bei der Verordnung an Schwangere ist Vorsicht geboten.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Sepiapterin oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge lässt sich nicht ausschliessen. Bei der Entscheidung, ob das Stillen eingestellt oder die Therapie mit Sephience abgesetzt/nicht eingeleitet werden sollte, sind der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die Mutter zu berücksichtigen.
Fertilität
Es wurden keine klinischen Studien zu den Auswirkungen auf die menschliche Fertilität mit Sephience durchgeführt. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen in Bezug auf die Fertilität (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
Gemäss dem bekannten Sicherheitsprofil ist zu erwarten, dass Sephience keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, hat.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Sicherheitsprofil von Sephience basiert auf klinischen Studien in der PKU-Population, die sowohl pädiatrische als auch erwachsene Patienten umfasste, die Sephience in Dosen im Bereich von 20 bis 60 mg/kg/Tag erhielten.
Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen
Die in Tabelle 6 aufgeführte Gesamthäufigkeit von unerwünschten Wirkungen wurde auf Basis von gepoolten Daten aus den 2 pivotalen Studien an Patienten mit PKU, PTC923-MD-003-PKU und PTC923-MD-004-PKU.
Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklassen gemäss MedDRA aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die bevorzugten Begriffe (Preferred Terms, PTs) in absteigender Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: „Sehr häufig“ (≥1/10), „häufig“ (≥1/100, <1/10), „gelegentlich“ (≥1/1000, <1/100), „selten“ (≥1/10‘000, <1/1000), „sehr selten“ (<1/10‘000) und „nicht bekannt“ (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
In den klinischen Studien an Patienten mit PKU wurden keine Nebenwirkungen mit den Häufigkeitskategorien «gelegentlich», «selten», «sehr selten» oder «nicht bekannt» für Sephience festgestellt.
Tabelle 6 Nebenwirkungen von Sephience in der Behandlung von HPA bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit PKU (gepoolte Analyse)

Abkürzungen: HPA: Hyperphenylalaninämie, PKU: Phenylketonurie
*Zusammenfassung von mehr als einem bevorzugten Begriff gemäss MedDRA.
Die meisten in Tabelle 6 für Sepiapterin aufgeführten Nebenwirkungen traten in den Altersgruppen von ≥ 18 Jahren und ≥ 12 bis < 18 Jahren auf und waren von leichter Intensität. Insgesamt war Sephience in klinischen Studien zu PKU bei pädiatrischen Patienten gut verträglich, und die Inzidenz und die Art von behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen entsprach in allen Altersgruppen von Kindern den bei Erwachsenen beobachteten Werten. Es wurden keine wesentlichen Laborbefunde, auch keine Hinweise auf eine Nieren- oder Leberfunktionsstörung, bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten, die mit Sephience in klinischen PKU-Studien behandelt wurden, beobachtet. Daten zur Langzeitsicherheit liegen nicht vor.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

In klinischen Studien wurden höhere Dosen (80 mg/kg/Tag) als die empfohlene Tageshöchstdosis untersucht. Die akuten Wirkungen einer Überdosierung wurden nicht untersucht. Die Wirkungsweise deutet nicht darauf hin, dass Sephience ein Missbrauchspotenzial hat oder eine Absetzreaktion oder einen Reboundeffekt auslösen könnte.
Es steht kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung von Sephience zur Verfügung. Die Behandlung einer Überdosierung von Sephience umfasst allgemeine unterstützende Massnahmen einschliesslich einer Überwachung der Vitalzeichen und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
A16AX28
Wirkungsmechanismus
Sepiapterin ist ein natürlicher Vorläufer des enzymatischen Cofaktors BH4, eines kritischen Cofaktors für die Phenylalaninhydroxylase (PAH). Sepiapterin wirkt als duales pharmakologisches Chaperon (Sepiapterin und BH4 jeweils mit eigener Bindungsaffinität für verschiedene PAH) einschliesslich PAH-Varianten, die bei PKU häufig anzutreffen und bekanntermassen unempfindlich gegenüber BH4 sind, darunter 10 der 15 häufigsten gegenüber BH4 nachweislich unempfindlichen PAH-Varianten und verbessert die Aktivität des defekten Enzyms PAH, wobei eine hohe intrazelluläre Konzentration von BH4 erreicht wird. Durch die Erhöhung der Konformationsstabilität des fehlgefalteten Enzyms PAH und die Steigerung der intrazellulären Konzentrationen von BH4 ist Sepiapterin in der Lage, die Phe-Spiegel im Blut wirksam zu reduzieren.
Pharmakodynamik
Kardiale Elektrophysiologie
Es wurde eine klinische Studie durchgeführt, um die Risiken für eine Verlängerung des QT-Intervalls bei gesunden Erwachsenen zu beurteilen. Die Ergebnisse zeigten, dass eine vernachlässigbare zentrale Tendenz mit Zunahme der Placebo-adjustierten QTcF-Veränderung gegenüber dem Ausgangswert mit den Sepiapterin- oder BH4-Konzentrationen bestand und dass Sepiapterin in Dosen bis zu 120 mg/kg, die mit einer fettreichen Ernährung verabreicht wurden, gut verträglich und nicht mit einer QT-Verlängerung verbunden war. Mit steigender BH4-Konzentration wurde ein verkürztes QT-Intervall beobachtet. Dies wurde jedoch nicht als klinisch bedeutsam erachtet, da die maximale Reduktion des QTcF -2.13 ms (90%-KI: -3.47-0.79 ms) beim geometrischen Mittel der Baseline-korrigierten Cmax von BH4 von 732.38 ng/ml betrug, d. h. weniger als die postprandiale QTcF-Verkürzung von -5.78 ms.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Sephience wurde in drei klinischen Studien an Patienten mit PKU untersucht.
Studie 1 (PTC923-MD-003-PKU) war eine 2-teilige, weltweite, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie an 157 Patienten mit PKU aller Alterstufen.
Teil 1 der Studie untersuchte das Ansprechen auf Sepiapterin durch eine 14-tägige offene Behandlung mit Sepiapterin, gefolgt von einer mindestens 14-tägigen Sepiapterin-Auswaschphase. 73.1% (114/156) der Studienteilnehmer zeigten eine Senkung des Phe-Spiegels im Blut um ≥ 15% als Reaktion auf Sepiapterin. Die Dosis von Sepiapterin bei Patienten ab 2 Jahren betrug 60 mg/kg/Tag. Die Patienten wurden angewiesen, ihre übliche Ernährung ohne Modifikation weiter beizubehalten.
Patienten im Alter von ≥ 2 Jahren mit einer Reduktion des Phe-Spiegels im Blut um ≥ 15% wurden als Responder eingestuft und weiter in Teil 2 der Studie aufgenommen (n = 110). Nach der Auswaschphase von Teil 1 der Studie wurden die Patienten zu gleichen Teilen für die Behandlung mit Sepiapterin 20 mg/kg täglich für die Wochen 1 und 2, 40 mg/kg/day täglich für die Wochen 3 und 4, 60 mg/kg täglich für die Wochen 5 und 6 (n = 56) oder Placebo (n = 54) für 6 Wochen randomisiert. Die primäre Wirksamkeit wurde anhand der mittleren Veränderung des Phe-Blutspiegels vom Ausgangswert bis Woche 5 und 6 in der mit Sepiapterin behandelten Gruppe im Vergleich zur mittleren Veränderung in der Placebogruppe bei Patienten beurteilt, die während Teil 1 der Studie eine Reduktion des Phe-Blutspiegels um ≥ 30% zeigten. In Teil 2 waren die demografischen Merkmale zwischen den beiden Behandlungsarmen gut ausgeglichen. Das mediane Alter zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung lag bei 14 Jahren (Spanne: 2–54 Jahre), und die Patienten waren überwiegend weiss (91.8%). Bei mehr als der Hälfte (65.5%) der 110 Teilnehmer wurde die PKU bei der Geburt diagnostiziert, und die Mehrzahl (82.7%) hatte eine «biochemisch definierte» nichtklassische PKU.
Der Unterschied zwischen den 2 Behandlungsgruppen war statistisch signifikant (p < 0,0001) (Tabelle 7).
Die Ausgangswerte (Baseline) des mittleren Phe-Blutspiegels waren für die Sepiapterin- und die Placebogruppe vergleichbar (Tabelle 7; Abbildung 1).
Tabelle 7: Mittlere Veränderung der Phe-Blutspiegel von Baseline bis Woche 5 und Woche 6 in Teil 2 (primäres Analysekollektiv mit Phe-Reduktion vs. Baseline von ≥ 30% in Teil 1)

Abkürzungen: KI: Konfidenzintervall, LS: Least Squares (kleinste Quadrate), MMRM: Mixed Model for Repeated Measures (gemischtes Modell für wiederholte Messungen), Phe: Phenylalanin, SD: Standardabweichung, SE: Standardfehler
*Baseline sind die durchschnittlichen Phe-Blutspiegel an Tag -1 und Tag 1 in Teil 2 der Studie.
**Die Phe-Konzentration im Blut basierten auf den Durchschnittswerten in den Wochen 5 und 6.
LS-Mittelwerte, Standardfehler, Konfidenzintervalle und p-Werte basieren auf einem MMRM mit der Veränderung des Phe-Spiegels im Blut gegenüber dem Ausgangswert zu den Beurteilungszeitpunkten nach Baseline als Response-Variable und festen Effekten für Behandlung, Phe-Ausgangswert im Blut, Baseline-Phe-Stratum, Besuchstermin und Interaktion zwischen Besuchstermin und Behandlung.
Ähnliche Reaktionen wurden bei Patienten mit klassischer PKU (cPKU) beobachtet, bei denen nach 6 Wochen unter Sepiapterin eine Senkung des Phe-Spiegels im Blut um 69% (n = 6) gegenüber einem Anstieg um 3% unter Placebo (n = 9) festgestellt wurde.
Abbildung 1: Mittlere Veränderung der Phe-Blutspiegel von Baseline bis Woche 5 und Woche 6 in Teil 2 (primäres Analysekollektiv mit Phe-Reduktion vs. Baseline von ≥ 30% in Teil 1)

Abkürzungen: Phe: phenylalanine; SD: standard deviation (Standardabweichung).
Studie 3 (PTC923-MD-004-PKU) ist eine laufende, multizentrische, offene Phase-3-Studie zur Beurteilung der Sicherheit und der ernährungsbezogenen Phe-Toleranz während der Langzeitbehandlung mit Sepiapterin bei Patienten mit PKU. Interimsdaten von 169 Patienten, die mit Sephience behandelt wurden: 7.5 mg/kg für Teilnehmer im Alter von 0 bis < 6 Monaten, 15 mg/kg für Teilnehmer im Alter von 6 bis < 12 Monaten, 30 mg/kg für Teilnehmer im Alter von 12 Monaten bis < 2 Jahren oder 60 mg/kg für Teilnehmer im Alter von ≥ 2 Jahren täglich. Interimsdaten zeigen, dass die tägliche Verabreichung von Sepiapterin mit einer etwa 2.3-fachen Zunahme der mittleren täglichen Phe-Aufnahme (27.1 mg/kg/Tag zu Beginn der Studie gegenüber 62.5 mg/kg/Tag in Woche 26) verbunden war.
Abbildung 2: Mittlere (SD) Phe-Aufnahme über die Nahrung und Phe-Blutspiegel im Verlauf der Zeit während der Beurteilung der ernährungsbezogenen Phe-Toleranz (Analysekollektiv der ernährungsbezogenen Phe-Toleranz)

Abkürzungen: Phe: Phenylalanin, RDA: empfohlene Tagesmenge, SD: Standardabweichungg, W: Woche
Hinweis: Die Baseline ist definiert als durchschnittliche tägliche Phe-Aufnahme (mg/kg/Tag) in Monat 1. Diese Abbildung fasst die Daten zusammen, die im Rahmen der Beurteilung der ernährungsbezogenen Phe-Toleranz erhoben wurden. Die untere gepunktete Linie entspricht der RDA für einen Erwachsenen mit PKU, die 0.8 g Protein/kg (entsprechend etwa 40 mg Phe pro kg/Tag) beträgt. Die obere gepunktete Linie zeigt die empfohlenen Phe-Konzentration im Blut.
Diese Daten deuten darauf hin, dass die Behandlung mit Sepiapterin möglicherweise eine Liberalisierung der hochrestriktiven Diät erlaubt, die Patienten mit PKU einhalten müssen. Zum Zeitpunkt des Datenschnitts standen keine Analysen der Lebensqualität zur Verfügung.

Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Verabreichung wird Sepiapterin rasch resorbiert; die maximalen Plasmakonzentrationen werden nach ca. 1 bis 3 Stunden erreicht. Die Cmax betrug etwa 2.80 ng/ml nach einer Dosis von 60 mg/kg mit einer fettreichen hochkalorischen Ernährung. Nach wiederholter Gabe wurde keine Akkumulation von Sepiapterin beobachtet.
Sepiapterin im Plasma wird in hohem Masse zum pharmakologisch aktiven Metaboliten BH4 verstoffwechselt und die Zeit bis zur beobachteten Höchstkonzentration (Tmax) betrug etwa 4 Stunden. Sowohl Cmax als auch AUC0-24h von BH4 nahmen mit der Dosis zu, während die Zunahme weniger als dosisproportional war, wenn die Dosis von Sepiapterin über 20 mg/kg lag. Nach wiederholten Dosen von Sepiapterin bis zu 60 mg/kg ist keine Akkumulation von BH4 zu beobachten.
Nahrungseinfluss
Wenn 60 mg/kg Sepiapterin mit einer fettarmen Mahlzeit verabreicht wurde, waren die BH4-Expositionen in Bezug auf Cmax 1.72-fach höher und in Bezug auf AUC0-24h 1.73-fach höher als bei Verabreichung unter Nüchternbedingungen. Wurde Sepiapterin mit einer fettreichen, hochkalorischen Mahlzeit verabreicht, so waren die BH4-Expositionen in Bezug auf Cmax 2.21fach höher und in Bezug auf AUC0-24h 2.84-fach höher als bei Verabreichung unter Nüchternbedingungen.
Distribution
In-vitro-Studien zeigen, dass Sepiapterin in Gegenwart von 0.1% Dithiothreitol im im Mittel zu 15.4% an Plasmaprotein gebunden wird . BH4 war in Humanplasma zu 41.3% (bei 2 μM), 33.0% (bei 5 μM) und 24.1% (bei 15 μM) in Gegenwart von 0.5% β-Mercaptoethanol an Protein gebunden.
Bei gesunden Probanden wurde nach wiederholter oraler Gabe von Sepiapterin eine etwa 2fach erhöhte BH4-Konzentration im Liquor beobachtet.
Metabolismus
Sepiapterin wird durch SR/-Carbonylreduktase und DHFR in einem zweistufigen unidirektionalen Prozess zu BH4 verstoffwechselt. Der Metabolismus von BH4 erfolgt vermutlich auf demselben Weg wie endogenes BH4, das oxidiert wird, während es als Coenzym für aromatische Aminosäure-Hydroxylasen wie Phenylalanin-Hydroxylase, Tyrosin-Hydroxylase, Tryptophan-Hydroxylase, Alkylglycerol-Monooxygenase und Stickoxid-Synthase fungiert, und einige Metaboliten, wie 4α-Hydroxy-Tetrahydrobiopterin und Chinoid-Dihydropteridin, könnten wieder aufbereitet und durch Pterin-4α-Carbinolamin-Dehydratase und Dihydropteridin-Reduktase zu BH4 regeneriert werden.
Nach einer oralen Einzeldosis von 14C-Sepiapterin wurde eine umfassende Verstoffwechslung von Sepiapterin beobachtet. Der Hauptstoffwechselweg war die Oxidation/Dehydrogenierung, Reduktion/Oxidation, oxidative Deaminierung, Dehydrierung, Seitenkettenspaltung und Methylierung etc. allein oder in Kombination.
Elimination
Die Plasmakonzentration von Sepiapterin nahm nach Erreichen von Cmax rasch auf Werte unter der Bestimmungsgrenze ab, im Allgemeinen innerhalb von 12 Stunden nach der Gabe. Die Plasmakonzentration von BH4 nahm nach Erreichen von Cmax monoexponentiell ab. Die terminale Halbwertszeit betrug etwa 5 Stunden.
Nach oraler Verabreichung an gesunde Probanden wurde Sepiapterin in hohem Masse metabolisiert, und die Metaboliten wurden hauptsächlich in den Fäzes ausgeschieden. Nach einer oralen Einzeldosis von 14C-Sepiapterin an gesunde Erwachsene wurden im Mittel 6.7% der verabreichten Radioaktivität im Urin und 26.2% in den Fäzes wiedergefunden, wobei die kombinierte Gesamtwiederfindung nach 240 Stunden 32.9% betrug. Der grösste Teil (28.2%) dieser Radioaktivität wurde innerhalb der ersten 48 Stunden nach der Gabe wiedergefunden. Die renale Gesamtclearance der Radioaktivität aus 14C-Sepiapterin betrug 1.536 l/h (25.6 ml/min).
Eine In-vitro-Studie in menschlicher Darmmikrobiota zeigte, dass flüchtige Metaboliten gebildet wurden. Die geringe Gesamtmasse-Wiederfindung (Mittelwert 32.9%) bei Menschen nach einer Einzeldosis von 14C-Sepiapterin könnte auf die Bildung von flüchtigen Metaboliten im menschlichen Darm zurückzuführen sein.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Die PK von Sepiapterin wurden bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht.
Patienten mit Leberfunktionsstörung
Die PK von Sepiapterin wurden bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht.
Pädiatrische Patienten
Die Pharmakokinetik von Sepiapterin wurde in Patienten aller Altersgruppen untersucht, wobei die Datenlage bei Patienten <1 Jahr limitiert ist. Abgesehen von gewichtsbasierten allometrischen Effekten auf die Clearance und das Verteilungsvolumen wurden in der Populations-PK Analyse keine weiteren altersbedingten Effekte nachgewiesen. Die simulierten BH4-Spiegel in pädiatrischen Patienten im Vergleich mit Patienten über 16 Jahre (Median und 90%-Konfidenzintervall AUC bei Steady State) bei der Standarddosierung sind in Tabelle 8 angegeben:
Tabelle 8: Zusammenfassung der Sepiapterin Exposition nach Altersgruppe

Besondere Patientengruppen
Bei asiatischen Teilnehmern wurden höhere Expositionen von BH4 beobachtet. Bei der Populations-PK Analyse wurden bei asiatischen Patienten eine im Schnitt um 33% höhere AUCss und einen um 36% höheren Cmax beobachtet. Es wurden keine signifikanten Unterschiede in der BH4 Exposition in der hispanischen Population beobachtet. Es wurden keine Unterschiede zwischen Frauen und Männer beobachtet.

Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Gabe
Bei Ratten wurden nach wiederholter oraler Verabreichung durch Sepiapterin bedingte Degeneration/Regeneration von Nierentubuli, interstitielle Entzündung und Fibrose infolge von Kristallablagerungen in den papillären Sammelröhrchen festgestellt.
Bei BH4-Expositionen, die dem 2-Fachen der Exposition des Menschen gegenüber BH4 in der empfohlenen maximalen Humandosis (MRHD) entsprachen, ergaben sich keine Befunde.
Gentoxizität und Kanzerogenität
Sepiapterin erwies sich in Untersuchungen zur Mutagenität in Bakterien als nicht mutagen, zeigte jedoch in einem in-vitro-Chromosomenaberrationstest ohne metabolische Aktivierung klastogenes Potenzial. In einem in-vivo-Mikrokerntest und Comet-Assay in Ratten war Sepiapterin nicht genotoxisch.
In der 26-wöchigen oralen Kanzerogenitätsstudie an transgenen Mäusen wurde bei einer BH4-Exposition, die 11-15fach über der menschlichen BH4-Exposition bei der 60 mg/kg/Tag lag, keine kanzerogene Wirkung beobachtet.
Reproduktionstoxizität
Bei BH4-Expositionen, die das 7-Fache der humanen BH4-Expositionen bei der MRHD betrugen, wurden keine durch Sepiapterin bedingten Wirkungen auf die Fertilität, die frühe Embryonalentwicklung oder die prä- und postnatale Entwicklung beobachtet.
Bei trächtigen Ratten und Kaninchen wurden bei BH4-Expositionen, die 9- bzw. 6-mal so hoch wie die BH4-Expositionen bei der MRHD waren, keine durch Sepiapterin bedingten unerwünschten Wirkungen auf die embryofetale Entwicklung festgestellt.
In der toxikologischen Studien mit juvenilen Tieren wurden bei Ratten bei BH4-Expositionen in Höhe des 4-Fachen der humanen BH4-Exposition bei der MRHD in Erwachsenen keine durch Sepiapterin bedingten Wirkungen beobachtet.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Zubereitung
Die Flüssigkeitsmischung ist nicht konserviert. Aus mikrobiologischen Gründen wird jede zubereitete Dosis am besten unmittelbar nach der Zubereitung verabreicht. Die zubereitete Dosis sollte verworfen werden, wenn sie nicht innerhalb von 24 Stunden nach der Zubereitung, in denen sie gekühlt (2°C bis 8°C) gelagert wird, oder innerhalb von 6 Stunden bei Lagerung unter 25°C angewendet wird. Die Mischung muss vom Zeitpunkt der Zubereitung bis zum Zeitpunkt der Einnahme lichtgeschützt aufbewahrt werden.
Besondere Lagerungshinweise
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren und nicht über 25°C lagern.
In der Originalverpackung (Beutel) aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
Hinweise für die Handhabung
Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
Für Patienten mit einem Gewicht von 16 kg oder weniger
Sephience sollte mit Wasser oder Apfelsaft (9 ml pro 250mg-Beutel) gemischt werden, und ein Teil dieser Mischung entsprechend einer benötigten Dosis sollte mit einer Applikationsspritze (PE oder PP) für Zubereitungen zum Einnehmen oral verabreicht werden. Falls die Flüssigkeitsmischung nicht sofort verabreicht wird, kann sie innerhalb von 6 Stunden (wenn bei Raumtemperatur gelagert) oder 24 Stunden (wenn im Kühlschrank gelagert) verabreicht werden (jeden Tag zur gleichen Uhrzeit einzunehmen). Die Zubereitung sollte 30 Sekunden oder länger gut durchmischt werden, bis sie gleichmässig und klumpenfrei ist, bevor sie in die Applikationsspritze aufgezogen wird. Die in die Applikationsspritze aufgezogene Dosis sollte sofort verabreicht werden. Um sicherzustellen, dass die Dosis vollständig verabreicht wird, ist die Spritze mit zusätzlichem Wasser oder Saft zu spülen und der Inhalt sofort zu schlucken.
Für Patienten mit einem Körpergewicht ab 16 kg
Die Sephience-Beutel sollten erst zum Zeitpunkt der Zubereitung der Dosis geöffnet werden. Der vollständige Inhalt jedes Beutels sollte mit Wasser oder Apfelsaft (10 ml für jeden 250mg-Beutel; 20 ml für jeden 1000mg-Beutel) oder mit weicher Nahrung (2 Esslöffel) gemischt werden. Das Pulver sollte mit Wasser oder Apfelsaft mindestens 30 Sekunden lang und mit weicher Nahrung mindestens 60 Sekunden lang gut durchmischt werden. Die gemischte Dosis sollte sofort verabreicht werden.
Falls die Flüssigkeitsmischung nicht sofort verabreicht wird, kann sie innerhalb von 6 Stunden (wenn bei Raumtemperatur gelagert) oder 24 Stunden (wenn im Kühlschrank gelagert) verabreicht werden (jeden Tag zur gleichen Uhrzeit einzunehmen). Falls sie nicht sofort verabreicht wird, sollte die Flüssigkeitsmischung bzw. die Mischung mit weicher Nahrung vor der Verabreichung nochmals mindestens 30 Sekunden bzw. 60 Sekunden lang durchmischt werden. Um sicherzustellen, dass die Dosis vollständig verabreicht wird, ist das Behältnis mit zusätzlichem Wasser oder Saft zu spülen und der Inhalt sofort zu schlucken.
Verabreichung über eine enterale Ernährungssonde
1) Stellen Sie vor der Verabreichung sicher, dass die enterale Ernährungssonde (Grösse 6 Fr oder 8 Fr) frei von Verstopfungen ist.
2) Spülen Sie die enterale Ernährungssonde mit 10 ml Wasser.
3) Verabreichen Sie die erforderliche Dosis Sephience-Pulver zum Einnehmen innerhalb von 30 Minuten nach dem Anmischen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
4) Spülen Sie die enterale Ernährungssonde mit mindestens 5 ml (6-Fr-Sonde) oder 15 ml (8-Fr-Sonde) Wasser und verabreichen Sie die Spülung.
Dieses Arzneimittel ist mit enterale Ernährungssonden aus Silikon und Polyurethan kompatibel.

Zulassungsnummer

69810

Packungen

Sephience 250 mg: Jede Faltschachtel enthält 30 Einzeldosisbeutel [B].
Sephience 1000 mg: Jede Faltschachtel enthält 30 Einzeldosisbeutel [B].

Zulassungsinhaberin

PTC Therapeutics Switzerland GmbH, Steinhausen

Stand der Information

Juni 2025