Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Xbryk enthält als Wirkstoff Denosumab, das auch bei Osteoporose eingesetzt wird. Patienten, die mit Xbryk behandelt werden, sollten nicht gleichzeitig mit anderen Denosumab-enthaltenden Arzneimitteln behandelt werden.
Vitamin-Supplementation und Hypokalzämie
Der Kalziumspiegel muss bestimmt werden und eine vorbestehende Hypokalzämie muss vor Beginn der Behandlung mit Xbryk korrigiert werden. Eine Supplementation von Kalzium und Vitamin D ist bei allen Patienten notwendig, ausser bei Hyperkalzämie.
Während der Xbryk-Therapie kann Hypokalzämie zu jeder Zeit auftreten. Die Kalziumspiegel sollten vor der initialen Xbryk-Dosis, innerhalb von 2 Wochen nach der initialen Dosis und wenn verdächtige Symptome einer Hypokalzämie auftreten, kontrolliert werden. Zusätzliche Kontrollen des Kalziumspiegels sollten in Betracht gezogen werden bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Hypokalzämie oder sofern aufgrund des klinischen Zustands des Patienten indiziert. Die Patienten sollten dazu aufgefordert werden, Symptome zu berichten, die auf eine Hypokalzämie hindeuten. In klinischen Studien schlossen die Symptome einer Hypokalzämie Parästhesien oder Muskelsteifheit, Zuckungen, Spasmen und Muskelkrämpfe ein. Falls eine Hypokalzämie während der Behandlung mit Xbryk auftritt, können eine kurzzeitige zusätzliche Kalzium-Supplementation sowie zusätzliche Kontrollen erforderlich werden.
Nach Marktzulassung wurde über schwere symptomatische Hypokalzämie, einschliesslich tödlich verlaufende Fälle, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten Fälle traten in den ersten Wochen nach Therapiebeginn auf, sie können jedoch auch später auftreten. Beispiele klinischer Manifestationen einer schweren symptomatischen Hypokalzämie schlossen QT-Intervallverlängerungen, Tetanie, Krampfanfälle und veränderte mentale Zustände (einschliesslich Koma) ein.
Im Falle von rezidivierenden oder klinisch relevanten Hypokalzämien sollte der Nutzen einer Fortsetzung der Therapie gegen das Behandlungsrisiko abgewogen werden.
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) oder bei Dialysepatienten besteht ein grösseres Risiko, eine Hypokalzämie zu entwickeln. Das Risiko, eine Hypokalzämie und damit einhergehende Parathormon-Erhöhungen zu entwickeln, steigt mit zunehmendem Schweregrad der Nierenfunktionsstörung. Eine regelmässige Kontrolle der Kalziumspiegel ist bei diesen Patienten besonders wichtig.
Kieferosteonekrose
Osteonekrose im Kieferbereich trat häufig bei Patienten auf, die mit Denosumab behandelt wurden.
Kieferosteonekrose wurde bei 1.8% der Patienten nach einer medianen Gesamtexposition von 12 Monaten beobachtet. Die Inzidenz einer Kieferosteonekrose nahm mit steigender Expositionsdauer zu. Die Inzidenz einer bestätigten Kieferosteonekrose betrug insgesamt 1.1 pro 100 Patientenjahre während dem ersten Behandlungsjahr, 3.7 während dem zweiten Jahr und danach 4.6. Die mediane Zeit bis zu einer Kieferosteonekrose betrug 20.6 Monate.
In einer Placebo-kontrollierten klinischen Studie bei Patienten mit einem Krankheitsstadium, für welches Denosumab nicht indiziert ist, und mit einer längeren Behandlungsexposition von bis zu 7 Jahren betrug die Inzidenz einer bestätigten Kieferosteonekrose 1.1 pro 100 Patientenjahre während dem ersten Behandlungsjahr, 3.0 im zweiten Jahr und danach 7.1 pro Jahr.
In einer offenen klinischen Phase II-Studie bei Patienten mit Riesenzelltumor des Knochens wurde bei 6.8% der Patienten eine Kieferosteonekrose bestätigt (mediane Anzahl von 34 Dosen; Bereich: 4-116). Am Ende der Studie betrug die mediane Zeit in der Studie, einschliesslich der Sicherheitsnachbeobachtungsphase, 60.9 Monate (Bereich: 0-112.6). Die Inzidenz bestätigter Kieferosteonekrose pro Patientenjahr betrug insgesamt 1.5 pro 100 Patientenjahre (0.2 pro 100 Patientenjahre während des ersten Behandlungsjahres, 1.5 im zweiten Jahr, 1.8 im dritten Jahr, 2.1 im vierten Jahr, 1.4 im fünften Jahr und 2.2 danach). Die mediane Zeit bis zu einer Kieferosteonekrose betrug 41 Monate (Bereich: 11-96).
Zu den bekannten Risikofaktoren für eine Kieferosteonekrose gehören invasive dentale Eingriffe (z.B. Zahnextraktion, Zahnimplantate, oraler Eingriff), schlechte Mundhygiene oder vorbestehende Zahnerkrankungen, Infektionen, fortgeschrittenes Alter, Rauchen, eine vorangegangene Behandlung mit Bisphosphonaten oder Begleittherapien (z.B. Chemotherapie, Kortikosteroide, Angiogenese-Inhibitoren). Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Kieferosteonekrose sollte vor Beginn der Xbryk-Therapie eine individuelle Nutzen-Risiko-Analyse durchgeführt werden.
Vor Beginn der Behandlung mit Xbryk wird eine Untersuchung des Mundes durch den verschreibenden Arzt sowie eine zahnärztliche Untersuchung mit angemessenen prophylaktischen zahnmedizinischen Massnahmen empfohlen. Eine Xbryk-Therapie sollte nicht eingeleitet werden bei Patienten mit bestehenden Zahn- oder Kieferbefunden, die eine Operation erfordern oder bei Patienten, welche sich noch nicht von einem oralchirurgischen Eingriff erholt haben.
Alle Patienten sollten dazu angehalten werden, während der Behandlung mit Xbryk eine gute Mundhygiene beizubehalten, sich regelmässig zahnärztlich untersuchen zu lassen und alle Symptome im Mundraum wie Zahnlockerung, Schmerzen oder Schwellungen unverzüglich zu melden.
Während der Behandlung sollten bei den Patienten invasive Zahnbehandlungen möglichst vermieden werden. Bei Patienten, die während der Behandlung mit Xbryk eine Kieferosteonekrose entwickeln, könnte ein zahnchirurgischer Eingriff den Zustand verschlechtern. Der Behandlungsplan für jeden Patienten, der eine Kieferosteonekrose entwickelt, sollte durch enge Zusammenarbeit zwischen dem behandelnden Arzt und einem Kieferosteonekrose-erfahrenen Zahnarzt oder Kieferchirurgen festgelegt werden. Ein vorübergehender Behandlungsunterbruch sollte in Betracht gezogen werden bis sich der Zustand gebessert hat und die beitragenden Risikofaktoren falls möglich abgeschwächt wurden.
Multiple vertebrale Frakturen nach Absetzen der Behandlung
Nach dem Absetzen der Behandlung mit Xbryk können multiple vertebrale Frakturen auftreten, welche nicht auf Knochenmetastasen zurückzuführen sind, vor allem bei Patienten mit Risikofaktoren wie Osteoporose oder vorangegangene Frakturen.
Die erwünschten Effekte von Xbryk auf den Knochenumbau sind reversibel. Nach Absetzen der Behandlung kann es zu einem Anstieg der Knochenumsatzmarker und zu einem Schwund der Knochenmineraldichte (BMD) auch unterhalb des Ausgangsniveaus kommen (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“, Pharmakodynamik). Bevor die Behandlung mit Xbryk begonnen wird und bevor sie abgesetzt wird, sollte eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung vor dem Hintergrund dieser Risiken erfolgen.
Den Patienten sollte geraten werden, die Xbryk-Therapie nicht ohne den Rat ihres Arztes zu unterbrechen.
Hautinfektionen
Hautinfektionen (hauptsächlich bakterielle Entzündung des Unterhautgewebes), die zu einer Hospitalisation führten, wurden in klinischen Studien beobachtet. Die Patienten sollten angewiesen werden, sofort einen Arzt aufzusuchen, falls eine bakterielle Entzündung des Unterhautgewebes auftritt.
Atypische Femurfrakturen
Im Zusammenhang mit Denosumab wurde über atypische Femurfrakturen berichtet. Atypische Femurfrakturen können nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma im subtrochanterischen und diaphysären Bereich des Femurs auftreten und können bilateral sein. Diese Ereignisse sind durch spezifische radiographische Befunde gekennzeichnet. Über atypische Femurfrakturen wurde auch bei Patienten mit gewissen Begleiterkrankungen berichtet (z.B. Vitamin-D-Mangel, rheumatoide Arthritis, Hypophosphatasie) und bei Anwendung von bestimmten pharmazeutischen Wirkstoffen (z.B. Bisphosphonate, Glukokortikoide, Protonenpumpenhemmer). Diese Ereignisse traten auch ohne antiresorptive Therapie auf. Während der Behandlung mit Denosumab sollte den Patienten geraten werden, über neu auftretende oder ungewöhnliche Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten. Patienten mit diesen Symptomen sollten auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden; der kontralaterale Femur sollte ebenfalls untersucht werden.
Hyperkalzämie nach Behandlungsabschluss bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens und bei Patienten mit nicht abgeschlossenem Skelettwachstum
Bei mit Denosumab behandelten Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens und bei Patienten, deren Skelettwachstum noch nicht abgeschlossen war, wurde Wochen bis Monate nach Behandlungsabschluss über klinisch signifikante Hyperkalzämie berichtet, die eine Hospitalisierung erforderte und mit einer akuten Nierenschädigung einherging. Nach Behandlungsabschluss sollten die Patienten auf Zeichen und Symptome einer Hyperkalzämie hin überwacht werden; wo klinisch angezeigt sollte eine periodische Überprüfung des Serumkalziums in Betracht gezogen werden, und die für den Patienten erfordliche Supplementation von Kalzium und Vitamin D sollte überprüft werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Metastasierender kastrationsempfindlicher Prostatakrebs (mCSPC)
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Denosumab wurde bei Patienten mit mCSPC nicht untersucht.
Warnhinweise bezüglich der Hilfsstoffe
Dieses Arzneimittel enthält 74.8 mg Sorbitol pro 1.7 ml. Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol (oder Fructose)-haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung ist zu berücksichtigen. Patienten mit seltener hereditärer Fructoseintoleranz sollten Xbryk nicht anwenden.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 1.7 ml, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».