Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01FX15
Wirkungsmechanismus
Belantamab mafodotin ist ein an den zytotoxischen Wirkstoff Maleimidocaproyl-Monomethyl-Auristatin F (mcMMAF) konjugierter humanisierter monoklonaler IgG1-kappa-Antikörper. Belantamab mafodotin bindet an das BCMA auf der Zelloberfläche und wird zügig internalisiert. In der Tumorzelle wird der zytotoxische Wirkstoff (cys-mcMMAF) freigesetzt und zerstört das Mikrotubuli-Netzwerk. Dies führt zum Zellzyklus-Arrest und zur Apoptose. Der Antikörper verbessert die Rekrutierung und Aktivierung von Immuneffektorzellen, die Krebszellen mittels antikörperabhängiger zellulärer Zytotoxizität und Phagozytose zerstören. Die durch Belantamab mafodotin induzierte Apoptose geht mit der Freisetzung von immunogenen Zelltodmarkern einher, die zu einer adaptiven Immunantwort auf die Tumorzellen beitragen können.
Pharmakodynamik
Dosis-Wirkungs-Beziehung
Bei den BVd- und BPd-Kombinationstherapien ging eine höhere Belantamab mafodotin-Exposition in Zyklus 1 mit einer höheren Wahrscheinlichkeit des Ansprechens (z.B. sehr gute partielle Remission [VGPR+]) und einer höheren Inzidenz von bestimmten sicherheitsrelevanten unerwünschten Wirkungen einher (z.B. Befunde der Korneauntersuchung des Grads ≥2). Für den grössten Teil des Belantamab mafodotin-Expositionsbereichs in Zyklus 1 war die Wahrscheinlichkeit einer VGPR oder besser höher als die Wahrscheinlichkeit von okulären unerwünschten Wirkungen und BCVA-bezogenen Endpunkten.
Kardiale Elektrophysiologie
Belantamab mafodotin oder cys-mcMMAF bewirkte bei Dosen von bis zu 3,4 mg/kg einmal alle 3 Wochen keine relevante QTc-Verlängerung (>10 ms).
Immunogenität
Die Inzidenz von Anti-Belantamab mafodotin-Antikörpern (ADA) war bei Patienten, die mit Belantamab mafodotin in Kombinationstherapien behandelt wurden, durchweg niedrig, wobei keine klinischen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit beobachtet wurden.
In den Pivot-Studien zur Kombinationstherapie (DREAMM-7 und DREAMM-8) sowie in der unterstützenden Kombinationstherapie-Studie (DREAMM-6) wurden 3% der Patienten (15/515) positiv auf therapieassoziierte ADA getestet. Zwei Patienten wurden positiv auf neutralisierende Antikörper (NAb) gegen Belantamab mafodotin getestet.
Klinische Wirksamkeit
DREAMM.7: Kombination mit Bortezomib und Dexamethason
DREAMM-7 war eine offene, multizentrische Phase-III-Studie, in der Belantamab mafodotin in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (BVd) mit Daratumumab, Bortezomib und Dexamethason (DVd) bei Patienten mit einem rezidivierten oder refraktären multiplen Myelom (MM) verglichen wurde.
Für die Teilnahme geeignet waren Patienten mit einer bestätigten MM-Diagnose gemäss den Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG), die zuvor mindestens 1 MM-Therapielinie erhalten hatten und bei denen während oder nach der zuletzt verabreichten Therapie eine Krankheitsprogression dokumentiert wurde.
Gemäss Protokoll durften nicht mehr als 50% der eingeschlossenen Patienten ≥2 vorgängige Therapielinien haben. Zudem mussten die Patienten für eine vorherige ASCT als nicht geeignet erachtet worden sein oder mindestens 100 Tage vor der ersten Blenrep-Dosis eine ASCT erhalten haben, um als geeignet zu gelten. Patienten mit einer Unverträglichkeit oder Resistenz gegen Bortezomib wurden ausgeschlossen.
Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert. Im BVd-Arm (N=243) erhielten die Patienten Belantamab mafodotin 2,5 mg/kg als intravenöse (i.v.) Infusion alle 3 Wochen an Tag 1 jedes Zyklus, Bortezomib 1,3 mg/m2 (subkutan) an den Tagen 1, 4, 8 und 11 der Zyklen 1 bis 8 (21-tägige Zyklen) sowie Dexamethason 20 mg (i.v. oder oral) am Tag der Bortezomib-Gabe und am Tag danach. Im DVd-Arm (N=251) erhielten die Patienten Daratumumab 16 mg/kg (i.v.) in 21-tägigen Zyklen: wöchentlich in den Zyklen 1 bis 3 und alle 3 Wochen in den Zyklen 4 bis 8. Das Dexamethason- und das Bortezomib-Dosierungsschema war in beiden Armen in den ersten 8 Zyklen identisch. Die Behandlung wurde in beiden Armen bis zur Krankheitsprogression, bis zum Tod, bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität, bis zum Widerruf der Einwilligung oder bis zum Ende der Studie fortgesetzt.
Insgesamt 494 Patienten wurden in der Studie DREAMM-7 im Hinblick auf die Wirksamkeit beurteilt. Die demographischen Daten und Ausgangsmerkmale waren in beiden Armen vergleichbar. Die Ausgangsmerkmale im BVd-Arm (N=243) waren: medianes Alter: 65 Jahre (35% im Alter von 65 bis 74 Jahren und 15% im Alter von 75 Jahren und älter); 53% Männer, 47% Frauen; 85% Weisse, 12% Asiaten, 3% Schwarze; R-ISS-Stadium beim Screening: I (42%), II (53%), III (4%); 28% Hochrisiko-Zytogenetik, 51% der Patienten erhielten eine vorherige Therapielinie und 49% der Patienten erhielten zwei oder mehr vorherige Therapielinien (mediane Anzahl von 1 vorherigen Therapielinie); 80% der Patienten erlitten mehr als 12 Monate nach Beginn der Erstlinienbehandlung einen Rückfall; 5% mit extramedullärer Erkrankung (EMD); und bei behandelten Patienten (n=242) ein Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) von 0 (50%), 1 (46%) oder 2 (4%). Im BVd-Arm hatten 90% der Patienten zuvor eine Proteasom-Inhibitor-Therapie (Bortezomib, Carfilzomib, Ixazomib), 81% eine Therapie mit Immunmodulatoren (Lenalidomid, Thalidomid, Pomalidomid) und 1% eine Behandlung mit Daratumumab erhalten; 67% der Patienten hatten sich zuvor einer autologen Stammzelltransplantation (ASCT) unterzogen. 9% der Patienten waren refraktär gegenüber einer Proteasom-Inhibitor-Therapie und 39% gegenüber einer Immunmodulator-Therapie.
Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS), das von einer verblindeten unabhängigen Prüfungskommission (independent review committee, IRC) anhand der Kriterien der IMWG für das multiple Myelom beurteilt wurde.
Patienten, die mit Belantamab mafodotin in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason behandelt wurden, wiesen im Vergleich zu den Patienten unter Daratumumab, Bortezomib und Dexamethason eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS, des Gesamtüberleben (OS) und der minimalen Resterkrankungs-Negativitätsrate (MRD) in der Gesamtpopulation auf.
Die Wirksamkeitsergebnisse zum Zeitpunkt der ersten Zwischenauswertung (IA1) (Stichtag der Datenerhebung: 2. Oktober 2023, mit Ausnahme der OS-Daten, die aus der Zwischenanalyse der zweiten Datenerhebung vom 7. Oktober 2024 präsentiert werden), sind in Tabelle 5 dargestellt.
Tabelle 5. Wirksamkeitsergebnisse von Belantamab mafodotin in DREAMM-7

KI = Konfidenzintervall; n. e. = nicht erreicht.
a Die Wirksamkeitsdaten basieren auf der Intent-to-Treat-(ITT-)Population.
b Ansprechen laut IRC gemäss IMWG-Kriterien.
c Nach Brookmeyer-Crowley-Methode.
d Basierend auf stratifiziertem Cox-Regressionsmodell.
e Einseitiger p-Wert basierend auf stratifiziertem Log-Rank-Test.
f Nach Kaplan-Meier-Methode.
DREAMM-8: Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason
DREAMM-8 war eine offene, multizentrische Phase-III-Studie, in der Belantamab mafodotin in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (BPd) mit Pomalidomid, Bortezomib und Dexamethason (PVd) bei Patienten mit einem rezidivierten oder refraktären multiplen Myelom verglichen wurde.
Für die Teilnahme geeignet waren Patienten mit einer bestätigten Diagnose eines multiplen Myeloms (MM) gemäss den IMWG-Kriterien, die zuvor mindestens 1 MM-Therapielinie einschliesslich Lenalidomid erhalten hatten und bei denen während oder nach der zuletzt verabreichten Therapie eine Krankheitsprogression dokumentiert wurde.
Gemäss Protokoll durften nicht mehr als 50% der eingeschlossenen Patienten ≥2 vorgängige Therapielinien haben. Eingeschlossene Patienten mussten für eine vorherige ASCT als nicht geeignet erachtet worden sein, oder die ASCT musste mehr als 100 Tage vor der ersten Blenrep-Dosis erfolgt sein, um als geeignet zu gelten. Patienten, die zuvor mit Pomalidomid behandelt wurden oder eine Unverträglichkeit gegenüber Pomalidomid hatten, wurden ausgeschlossen. Weiterhin wurden Patienten ausgeschlossen, welche eine Intoleranz auf Bortezomib hatten oder refraktär auf Bortezomib waren, sowie Patienten mit einer vorgängigen Behandlung mit einer BCMA-gerichteten Therapie.
Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder BPd oder PVd. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Anzahl der vorangegangenen Therapielinien, vorangegangener Bortezomib-Exposition, vorangegangener Anti-CD38-Behandlung und ISS-Status (International Staging System). Patienten im BPd-Arm (N = 155) erhielten Belantamab mafodotin 2,5 mg/kg (i.v.) einmalig an Tag 1 von Zyklus 1 (28-tägiger Zyklus), gefolgt von Belantamab mafodotin 1,9 mg/kg (i.v.) alle 4 Wochen an Tag 1 von Zyklus 2 und nachfolgenden Zyklen (28-tägige Zyklen); Pomalidomid 4 mg (oral [p. o.]) an den Tagen 1 bis 21 sowie Dexamethason 40 mg (p. o.) an den Tagen 1, 8, 15 und 22 in allen Zyklen (28-tägige Zyklen). Patienten im PVd-Arm (N = 147) erhielten Pomalidomid 4 mg (p. o.) alle 3 Wochen an den Tagen 1 bis 14 in allen Zyklen (21-tägige Zyklen); Bortezomib 1,3 mg/m2 subkutan an den Tagen 1, 4, 8 und 11 in den Zyklen 1 bis 8 sowie an den Tagen 1 und 8 in Zyklus 9+ (21-tägige Zyklen). Dexamethason 20 mg (p. o.) wurde am Tag der Verabreichung von Bortezomib und am Tag danach eingenommen. Bei Patienten im Alter von 75 Jahren und älter wurde die Dosis von Dexamethason in beiden Armen um die Hälfte reduziert. Die Behandlung wurde in beiden Armen bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression, inakzeptabler Toxizität, bis zum Widerruf der Einwilligung, Beginn einer anderen Krebstherapie, Ende der Studie oder bis zum Tod fortgesetzt.
Insgesamt 302 Patienten mit MM wurden in der Studie DREAMM-8 im Hinblick auf die Wirksamkeit beurteilt. Die demographischen Daten und Ausgangsmerkmale waren in beiden Armen vergleichbar. Die Ausgangsmerkmale im BPd-Arm (n = 155) waren: medianes Alter: 67 Jahre (46% im Alter von 65 bis 74 Jahren und 12% im Alter von 75 Jahren und älter); 64% Männer, 36% Frauen; 86% Weisse, 13% Asiaten, <1% hawaiianische Ureinwohner oder andere Pazifikinsulaner, <1% Menschen gemischter ethnischer Zugehörigkeit; ISS-Stadium beim Screening: I (60%), II (25%), III (14%); 34% Hochrisiko-Zytogenetik, 53% der Patienten erhielten eine vorherige Therapielinie und 47% der Patienten erhielten zwei oder mehr vorherige Behandlungslinien (mediane Anzahl von 1 vorherigen Therapielinie); 86% der Patienten erlitten mehr als 12 Monate nach Beginn der Erstlinienbehandlung einen Rückfall; 13% mit EMD; und bei behandelten Patienten (n = 150) ein ECOG PS von 0 (53%), 1 (45%) oder 2 (3%). Im BPd-Arm hatten 100% der Patienten zuvor eine Immunmodulator-Therapie (Lenalidomid, Thalidomid), 90% eine Proteasom-Inhibitor-Therapie (Bortezomib, Carfilzomib, Ixazomib), 25% eine Anti-CD38-Therapie (Daratumumab, Isatuximab) und 64% eine ASCT erhalten. 82% der Patienten waren refraktär gegenüber einer Immunmodulator-Therapie, 26% gegenüber einer Proteasom-Inhibitor-Therapie und 23% gegenüber einer Anti-CD38-Therapie.
Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS), das von einer verblindeten unabhängigen Prüfungskommission (independent review committee, IRC) anhand der Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) für das multiple Myelom beurteilt wurde.
Patienten, die mit Belantamab mafodotin in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason behandelt wurden, wiesen im Vergleich zu den Patienten unter Pomalidomid, Bortezomib und Dexamethason eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS in der Gesamtpopulation auf.
Die Wirksamkeitsergebnisse zum Zeitpunkt der ersten Zwischenauswertung (Stichtag der Datenerhebung: 29. Januar 2024) sind in Tabelle 6 dargestellt.
Tabelle 6. Wirksamkeitsergebnisse von Belantamab mafodotin in DREAMM-8

KI = Konfidenzintervall; n. e. = nicht erreicht.
a Die Wirksamkeitsdaten basieren auf der Intent-to-Treat-(ITT-)Population.
b Ansprechen laut IRC gemäss IMWG-Kriterien.
c Nach Brookmeyer-Crowley-Methode.
d Mediane Nachbeobachtung von 21,8 Monaten.
e Zum Stichtag der Datenerhebung (29. Januar 2024).
f Basierend auf stratifiziertem Cox-Regressionsmodell.
g Einseitiger p-Wert basierend auf stratifiziertem Log-Rank-Test.
h Nach Kaplan-Meier-Methode.