Zusammensetzung

Wirkstoffe
Denosumab, durch gentechnisch veränderte CHO-Zellen (CHO: Chinese Hamster Ovary) hergestellt
Hilfsstoffe
Durchstechflasche:
Natriumhydroxid (entspricht max. 0.7 mg Natrium), Sorbitol (E420) 78.1 mg, Polysorbat 20, Essigsäure 99%, Wasser für Injektionszwecke.
Fertigspritze:
Natriumhydroxid (entspricht max. 0.6 mg Natrium), Sorbitol (E420) 37 mg, L-Phenylalanin 6.1 mg, Polysorbat 20, Essigsäure 99%, Wasser für Injektionszwecke.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung in einer Durchstechflasche.
Injektionslösung in einer Fertigspritze
Klare, farblose bis leicht gelbliche Lösung zur subkutanen Anwendung.
Jede Durchstechflasche enthält 120 mg Denosumab in 1.7 ml Lösung (70 mg/ml).
Jede Fertigspritze enthält 120 mg Denosumab in 1.0 ml Lösung (120 mg/ml).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen solider Tumoren in Verbindung mit einer antineoplastischen Standardtherapie (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Klinische Wirksamkeit" ).
Zur Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen mit abgeschlossener Skelettreifung mit Riesenzelltumoren des Knochens, die entweder nicht resezierbar sind oder bei denen eine Resektion wahrscheinlich zu hoher Morbidität führen würde.

Dosierung/Anwendung

XGEVA sollte unter der Verantwortung einer medizinischen Fachperson verabreicht werden.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Übliche Dosierung
Die empfohlene Dosis von XGEVA zur Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen solider Tumoren beträgt 120 mg, verabreicht als einzelne subkutane Injektion einmal alle 4 Wochen in den Oberschenkel, das Abdomen oder den Oberarm.
Die empfohlene Dosis von XGEVA zur Behandlung von Riesenzelltumoren des Knochens beträgt 120 mg, verabreicht als einzelne subkutane Injektion einmal alle 4 Wochen in den Oberschenkel, das Abdomen oder den Oberarm mit einer zusätzlichen "Loading" Dosis von 120 mg an Tag 8 und 15 der Behandlung im ersten Monat der Therapie.
Alle Patienten sollten zusätzlich mindestens 500 mg Kalzium und 400 IU Vitamin D pro Tag oral erhalten (ausser bei Hyperkalzämie, siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind Sicherheit und Wirksamkeit von Denosumab nicht untersucht worden.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich und eine Überwachung der Nierenfunktion ist nicht notwendig. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) oder bei Dialysepatienten besteht ein grösseres Risiko eine Hypokalzämie zu entwickeln. Der Kalziumspiegel ist bei diesen Patienten besonders engmaschig zu überwachen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Kinder und Jugendliche
XGEVA wird nicht empfohlen für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten (<18 Jahre) mit Knochenmetastasen solider Tumoren.
Zur Behandlung von Riesenzelltumoren des Knochens bei skelettal ausgereiften Jugendlichen: gleiche Dosierung wie für Erwachsene.
Art der Anwendung
Zur subkutanen Anwendung:
XGEVA 120 mg/1.7 ml Lösung in einer Durchstechflasche:
Die Verabreichung von XGEVA aus der Durchstechflasche mit 120 mg/1.7 ml sollte ausschliesslich durch eine medizinische Fachperson erfolgen.
XGEVA 120 mg/1.0 ml Lösung in einer Fertigspritze:
Die Verabreichung unter Verwendung der 120 mg/1.0 ml Fertigspritze kann durch den Patienten oder eine Betreuungsperson erfolgen, wenn diese(r) zuvor von einer medizinischen Fachperson in den Injektionstechniken geschult wurde. Die erste Selbstverabreichung mit der XGEVA-Fertigspritze muss unter Aufsicht durch eine medizinische Fachperson durchgeführt werden.
Bei allen Patienten unter 18 Jahren sollte die Verabreichung durch eine medizinische Fachperson oder eine geschulte Betreuungsperson erfolgen.
Anweisungen für den Gebrauch, die Handhabung und die Entsorgung sind in der Rubrik "Sonstige Hinweise" zu finden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe (siehe "Zusammensetzung" ).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

XGEVA enthält den gleichen Wirkstoff wie Prolia (Denosumab), das bei Osteoporose eingesetzt wird. Patienten, die mit XGEVA behandelt werden, sollten nicht gleichzeitig mit Prolia behandelt werden.
Vitamin-Supplementation und Hypokalzämie
Der Kalziumspiegel muss bestimmt werden und eine vorbestehende Hypokalzämie muss vor Beginn der Behandlung mit XGEVA korrigiert werden. Eine Supplementation von Kalzium und Vitamin D ist bei allen Patienten notwendig, ausser bei Hyperkalzämie.
Während der XGEVA-Therapie kann Hypokalzämie zu jeder Zeit auftreten. Die Kalziumspiegel sollten vor der initialen XGEVA-Dosis, innerhalb von 2 Wochen nach der initialen Dosis und wenn verdächtige Symptome einer Hypokalzämie auftreten, kontrolliert werden. Zusätzliche Kontrollen des Kalziumspiegels sollten in Betracht gezogen werden bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Hypokalzämie oder sofern aufgrund des klinischen Zustands des Patienten indiziert. Die Patienten sollten dazu aufgefordert werden, Symptome zu berichten, die auf eine Hypokalzämie hindeuten. In klinischen Studien schlossen die Symptome einer Hypokalzämie Parästhesien oder Muskelsteifheit, Zuckungen, Spasmen und Muskelkrämpfe ein. Falls eine Hypokalzämie während der Behandlung mit XGEVA auftritt, können eine kurzzeitige zusätzliche Kalzium-Supplementation sowie zusätzliche Kontrollen erforderlich werden.
Nach Marktzulassung wurde über schwere symptomatische Hypokalzämie, einschliesslich tödlich verlaufende Fälle, berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die meisten Fälle traten in den ersten Wochen nach Therapiebeginn auf, sie können jedoch auch später auftreten. Beispiele klinischer Manifestationen einer schweren symptomatischen Hypokalzämie schlossen QT-Intervallverlängerungen, Tetanie, Krampfanfälle und veränderte mentale Zustände (einschliesslich Koma) ein.
Im Falle von rezidivierenden oder klinisch relevanten Hypokalzämien sollte der Nutzen einer Fortsetzung der Therapie gegen das Behandlungsrisiko abgewogen werden.
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) oder bei Dialysepatienten besteht ein grösseres Risiko, eine Hypokalzämie zu entwickeln. Das Risiko, eine Hypokalzämie und damit einhergehende Parathormon-Erhöhungen zu entwickeln, steigt mit zunehmendem Schweregrad der Nierenfunktionsstörung. Eine regelmässige Kontrolle der Kalziumspiegel ist bei diesen Patienten besonders wichtig.
Kieferosteonekrose
Osteonekrose im Kieferbereich trat häufig bei Patienten auf, die mit XGEVA behandelt wurden.
Kieferosteonekrose wurde bei 1.8% der Patienten nach einer medianen Gesamtexposition von 12 Monaten beobachtet. Die Inzidenz einer Kieferosteonekrose nahm mit steigender Expositionsdauer zu. Die Inzidenz einer bestätigten Kieferosteonekrose betrug insgesamt 1.1 pro 100 Patientenjahre während dem ersten Behandlungsjahr, 3.7 während dem zweiten Jahr und danach 4.6. Die mediane Zeit bis zu einer Kieferosteonekrose betrug 20.6 Monate.
In einer Placebo-kontrollierten klinischen Studie bei Patienten mit einem Krankheitsstadium, für welches XGEVA nicht indiziert ist, und mit einer längeren Behandlungsexposition von bis zu 7 Jahren betrug die Inzidenz einer bestätigten Kieferosteonekrose 1.1 pro 100 Patientenjahre während dem ersten Behandlungsjahr, 3.0 im zweiten Jahr und danach 7.1 pro Jahr.
In einer offenen klinischen Phase II-Studie bei Patienten mit Riesenzelltumor des Knochens wurde bei 6.8% der Patienten eine Kieferosteonekrose bestätigt (mediane Anzahl von 34 Dosen; Bereich: 4-116). Am Ende der Studie betrug die mediane Zeit in der Studie, einschliesslich der Sicherheitsnachbeobachtungsphase, 60.9 Monate (Bereich: 0-112.6). Die Inzidenz bestätigter Kieferosteonekrose pro Patientenjahr betrug insgesamt 1.5 pro 100 Patientenjahre (0.2 pro 100 Patientenjahre während des ersten Behandlungsjahres, 1.5 im zweiten Jahr, 1.8 im dritten Jahr, 2.1 im vierten Jahr, 1.4 im fünften Jahr und 2.2 danach). Die mediane Zeit bis zu einer Kieferosteonekrose betrug 41 Monate (Bereich: 11-96).
Zu den bekannten Risikofaktoren für eine Kieferosteonekrose gehören invasive dentale Eingriffe (z.B. Zahnextraktion, Zahnimplantate, oraler Eingriff), schlechte Mundhygiene oder vorbestehende Zahnerkrankungen, Infektionen, fortgeschrittenes Alter, Rauchen, eine vorangegangene Behandlung mit Bisphosphonaten oder Begleittherapien (z.B. Chemotherapie, Kortikosteroide, Angiogenese-Inhibitoren). Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Kieferosteonekrose sollte vor Beginn der XGEVA-Therapie eine individuelle Nutzen-Risiko-Analyse durchgeführt werden.
Vor Beginn der Behandlung mit XGEVA wird eine Untersuchung des Mundes durch den verschreibenden Arzt sowie eine zahnärztliche Untersuchung mit angemessenen prophylaktischen zahnmedizinischen Massnahmen empfohlen. Eine XGEVA-Therapie sollte nicht eingeleitet werden bei Patienten mit bestehenden Zahn- oder Kieferbefunden, die eine Operation erfordern oder bei Patienten, welche sich noch nicht von einem oralchirurgischen Eingriff erholt haben.
Alle Patienten sollten dazu angehalten werden, während der Behandlung mit XGEVA eine gute Mundhygiene beizubehalten, sich regelmässig zahnärztlich untersuchen zu lassen und alle Symptome im Mundraum wie Zahnlockerung, Schmerzen oder Schwellungen unverzüglich zu melden.
Während der Behandlung sollten bei den Patienten invasive Zahnbehandlungen möglichst vermieden werden. Bei Patienten, die während der Behandlung mit XGEVA eine Kieferosteonekrose entwickeln, könnte ein zahnchirurgischer Eingriff den Zustand verschlechtern. Der Behandlungsplan für jeden Patienten, der eine Kieferosteonekrose entwickelt, sollte durch enge Zusammenarbeit zwischen dem behandelnden Arzt und einem Kieferosteonekrose-erfahrenen Zahnarzt oder Kieferchirurgen festgelegt werden. Ein vorübergehender Behandlungsunterbruch sollte in Betracht gezogen werden bis sich der Zustand gebessert hat und die beitragenden Risikofaktoren falls möglich abgeschwächt wurden.
Multiple vertebrale Frakturen nach Absetzen der Behandlung
Nach dem Absetzen der Behandlung mit XGEVA können multiple vertebrale Frakturen auftreten, welche nicht auf Knochenmetastasen zurückzuführen sind, vor allem bei Patienten mit Risikofaktoren wie Osteoporose oder vorangegangene Frakturen.
Die erwünschten Effekte von XGEVA auf den Knochenumbau sind reversibel. Nach Absetzen der Behandlung kann es zu einem Anstieg der Knochenumsatzmarker und zu einem Schwund der Knochenmineraldichte (BMD) auch unterhalb des Ausgangsniveaus kommen (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" , Pharmakodynamik). Bevor die Behandlung mit XGEVA begonnen wird und bevor sie abgesetzt wird, sollte eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung vor dem Hintergrund dieser Risiken erfolgen.
Den Patienten sollte geraten werden, die XGEVA-Therapie nicht ohne den Rat ihres Arztes zu unterbrechen.
Hautinfektionen
Hautinfektionen (hauptsächlich bakterielle Entzündung des Unterhautgewebes), die zu einer Hospitalisation führten, wurden in klinischen Studien beobachtet. Die Patienten sollten angewiesen werden, sofort einen Arzt aufzusuchen, falls eine bakterielle Entzündung des Unterhautgewebes auftritt.
Atypische Femurfrakturen
Im Zusammenhang mit XGEVA wurde über atypische Femurfrakturen berichtet. Atypische Femurfrakturen können nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma im subtrochanterischen und diaphysären Bereich des Femurs auftreten und können bilateral sein. Diese Ereignisse sind durch spezifische radiographische Befunde gekennzeichnet. Über atypische Femurfrakturen wurde auch bei Patienten mit gewissen Begleiterkrankungen berichtet (z.B. Vitamin-D-Mangel, rheumatoide Arthritis, Hypophosphatasie) und bei Anwendung von bestimmten pharmazeutischen Wirkstoffen (z.B. Bisphosphonate, Glukokortikoide, Protonenpumpenhemmer). Diese Ereignisse traten auch ohne antiresorptive Therapie auf. Während der Behandlung mit XGEVA sollte den Patienten geraten werden, über neu auftretende oder ungewöhnliche Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten. Patienten mit diesen Symptomen sollten auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden; der kontralaterale Femur sollte ebenfalls untersucht werden.
Hyperkalzämie nach Behandlungsabschluss bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens und bei Patienten mit nicht abgeschlossenem Skelettwachstum
Bei mit XGEVA behandelten Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens und bei Patienten, deren Skelettwachstum noch nicht abgeschlossen war, wurde Wochen bis Monate nach Behandlungsabschluss über klinisch signifikante Hyperkalzämie berichtet, die eine Hospitalisierung erforderte und mit einer akuten Nierenschädigung einherging. Nach Behandlungsabschluss sollten die Patienten auf Zeichen und Symptome einer Hyperkalzämie hin überwacht werden; wo klinisch angezeigt sollte eine periodische Überprüfung des Serumkalziums in Betracht gezogen werden, und die für den Patienten erfordliche Supplementation von Kalzium und Vitamin D sollte überprüft werden (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
Metastasierender kastrationsempfindlicher Prostatakrebs (mCSPC)
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Denosumab wurde bei Patienten mit mCSPC nicht untersucht.
Warnhinweise bezüglich der Hilfsstoffe
Dieses Arzneimittel enthält 78.1 mg Sorbitol pro Durchstechflasche, respektive 37 mg pro Fertigspritze. Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol (oder Fructose)-haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung ist zu berücksichtigen.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
Patienten mit Phenylketonurie (PKU)
XGEVA 120 mg/1.0 ml Lösung in einer Fertigspritze enthält 6.1 mg Phenylalanin. Bei Patienten mit Phenylketonurie sollten die Fertigspritzen daher nicht verwendet und stattdessen das Präparat XGEVA 70 mg/ml Injektionslösung in einer Durchstechflasche verabreicht werden.

Interaktionen

Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt.
Die Pharmakokinetik und die Pharmakodynamik von Denosumab wurden durch eine gleichzeitige Chemo- und/oder Hormontherapie in klinischen Studien oder durch eine vorangegangene intravenöse Bisphosphonat-Exposition nicht verändert.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Denosumab bei schwangeren Frauen vor. In einer Studie mit Affen (Cynomolgus), die während der ganzen Schwangerschaft Denosumab-Dosen erhielten, die bis zu 12fach höhere AUC-Expositionen ergaben als die Humandosierung, wurde eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe "Präklinische Daten" ).
XGEVA darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Frauen sollte geraten werden, während der Behandlung mit XGEVA und während mindestens 5 Monate danach nicht schwanger zu werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Denosumab in die Muttermilch ausgeschieden wird. Studien mit Knockout-Mäusen deuten darauf hin, dass das Fehlen des RANK-Liganden die Maturation der Brustdrüsen während der Schwangerschaft und damit die postpartale Milchproduktion beeinträchtigen könnte (siehe "Präklinische Daten" ). Die Anwendung von XGEVA während der Stillzeit wird nicht empfohlen.
Fertilität
Es liegen keine Daten über die Wirkung von Denosumab auf die humane Fertilität vor. Tierexperimentelle Studien weisen auf keine direkte oder indirekte schädigende Wirkung im Hinblick auf die Fertilität hin (siehe "Präklinische Daten" ).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von XGEVA auf die Verkehrstüchtigkeit und auf die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Denosumab wurde untersucht bei:
-5'931 Patienten mit fortgeschrittener maligner Tumorerkrankung mit Ausdehnung auf die Knochen in klinischen Studien.
-304 Patienten mit Riesenzelltumor des Knochens in einarmigen klinischen Studien zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von XGEVA (zwei klinische Studien der Phase II).
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
In der nachfolgenden Tabelle sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt:

Systemorganklasse gemäss MedDRA         Häufigkeitskategorie  Unerwünschte Wirkungen
Infektionen und parasitäre              Gelegentlich          Bakterielle Infektion des
Erkrankungen                                                  Unterhautgewebes
Gutartige, bösartige und                Häufig                Neues primäres Malignom1
unspezifische Neubildungen (einschl.                          
Zysten und Polypen)                                           
Erkrankungen des Immunsystems           Selten                Überempfindlichkeitsreaktionen
                                        Nicht bekannt         Überempfindlichkeit, einschliesslich
                                                              anaphylaktischer Reaktionen
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen   Häufig                Hypokalzämie, Hypophosphatämie
                                        Gelegentlich          Hyperkalzämie nach Behandlungsabschlus
                                                              s bei Patienten mit Riesenzelltumoren
                                                              des Knochens
                                        Selten                Hyperkalzämie nach Behandlungsabschlus
                                                              s bei Patienten mit nicht
                                                              abgeschlossenem Skelettwachstum
                                        Nicht bekannt         Schwere symptomatische Hypokalzämie,
                                                              einschliesslich tödlicher Fälle
Erkrankungen der Atemwege, des          Sehr häufig           Dyspnoe (20.0%)
Brustraums und Mediastinums                                   
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakt  Sehr häufig           Diarrhoe (20.1%)
s                                                             
Erkrankungen der Haut und des           Häufig                Übermässiges Schwitzen, Alopezie
Unterhautzellgewebes                                          
                                        Gelegentlich          Lichenoide Arzneimitteleruption (z.B.
                                                              Lichen Planus-artige Reaktionen)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und    Sehr häufig           Muskuloskelettale Schmerzen (61.0%),
Knochenerkrankungen                                           einschliesslich schwerer Fälle
                                        Häufig                Kieferosteonekrose
                                        Gelegentlich          Atypische Femurfraktur1
                                        Selten                Multiple vertebrale Frakturen nach
                                                              Absetzen der Behandlung

 
1 Siehe "Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen"
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Atypische Femurfrakturen
Im klinischen Studienprogramm wurde gelegenltich über atypische Femurfrakturen bei Patienten berichtet, die mit XGEVA behandelt wurden, wobei das Risiko mit zunehmender Behandlungsdauer anstieg. Die Ereignisse traten während der Behandlung auf und bis zu 9 Monate nachdem die Behandlung abgesetzt wurde (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Neues primäres Malignom
In den primären doppelblinden Behandlungsphasen von vier aktiv kontrollierten klinischen Studien der Phase III bei Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen und Knochenbefall wurden über neue primäre Malignome berichtet bei 54/3691 (1.5%) der Patienten, die mit XGEVA behandelt wurden (mediane Exposition von 13.8 Monaten; Bereich: 1.0-51.7) und bei 33/3688 (0.9%) der Patienten, die mit Zoledronsäure behandelt wurden (mediane Exposition von 12.9 Monaten; Bereich: 1.0-50.8). Die kumulative Inzidenz nach einem Jahr betrug 1.1% für Denosumab und 0.6% für Zoledronsäure. Es war für einzelne oder Gruppen von Krebserkrankungen kein behandlungsbedingtes Muster zu erkennen.
Pädiatrische Population
Im Post-Marketing-Setting wurde über klinisch signifikante Hyperkalzämie nach Behandlungsabschluss berichtet bei pädiatrischen Patienten deren Skelettwachstum nicht abgeschlossen war und die XGEVA für Riesenzelltumoren des Knochens oder nicht zugelassene Indikationen erhalten haben (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es gibt in den klinischen Studien keine Erfahrung mit Überdosierung. XGEVA wurde in klinischen Studien in Dosen von bis zu 180 mg alle 4 Wochen und 120 mg wöchentlich für 3 Wochen verabreicht.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
M05BX04
Wirkungsmechanismus
RANKL existiert als transmembranes oder lösliches Protein. RANKL ist essentiell für die Bildung, die Funktion und das Überleben der Osteoklasten, die als einziger Zelltypus für die Knochenresorption verantwortlich sind. Eine durch RANKL stimulierte erhöhte Osteoklastenaktivität ist bei metastatischer Knochenerkrankung ein entscheidender Mediator der Knochenzerstörung. Denosumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper (IgG2), der mit hoher Affinität und Spezifität RANKL bindet und dessen Interaktion mit RANK hemmt. Als Folge reduzieren sich Zahl und Aktivität der Osteoklasten, was die Knochenresorption und die krebsbedingte Knochenzerstörung vermindert.
In präklinischen Modellen resultiert die Hemmung von RANKL zudem in einer geringeren Zahl an Knochenläsionen und einer verzögerten Bildung von De-novo-Knochenmetastasen. Die Inhibition von RANKL reduziert zudem das Wachstum von Skeletttumoren in Kombination mit Zytostatika (additiver Effekt). In anderen präklinischen Modellen bewirkt die Hemmung von RANKL eine Reduzierung der hormoninduzierten Proliferation des Brustepithels.
Pharmakodynamik
Bei Patientinnen mit Brustkrebs und Knochenmetastasen wurde unter Behandlung mit Denosumab 30 mg oder 120 mg alle 4 Wochen (Q4W) und ebenso bei Behandlung mit Denosumab 60 mg oder 180 mg alle 12 Wochen eine schnelle Reduktion der Marker für das Ausmass der Knochenresorption (uNTx/Kreatinin, Serum-CTx) gezeigt. Die Hemmung des Knochenumsatzes war reversibel. In der Kohorte mit 120 mg alle 4 Wochen (Q4W) wichen die uNTx/Kreatinin-Werte 36 Wochen nach der letzten XGEVA-Dosis im Median (Q1, Q3) um 23.5% (-71.5%, 153%) vom Ausgangswert ab; 34% dieser Patienten erhielten während der Zeit ohne Behandlung IV Bisphosphonate.
Ebenfalls wurde bei Patienten mit Knochenmetastasen solider Tumoren, die mit Bisphosphonaten vorbehandelt waren, mit Denosumab 180 mg alle 4 bzw. 12 Wochen nach 3- und 6monatiger Behandlung eine Reduktion von uNTx/Kreatinin von annähernd 80% erreicht.
Riesenzelltumoren des Knochens sind durch RANKL-exprimierende Stromazellen und RANK-exprimierende osteoklastäre Riesenzellen charakterisiert. Bei Patienten mit Riesenzelltumor des Knochens bindet Denosumab an RANKL, was zu einer signifikanten Reduktion oder Elimination osteoklastärer Riesenzellen führt. In der Folge wird die Osteolyse gehemmt und proliferatives Tumorstroma wird durch neues nicht-proliferatives, differenziertes, dichtes Knochengewebe ersetzt.
Immunogenität
In klinischen Studien wurden bei Patienten mit fortgeschrittener Tumorerkrankung oder Riesenzelltumoren des Knochens keine neutralisierenden Antikörper gegen XGEVA beobachtet. In einem sensitiven Immunassay wurden <1% der bis zu 3 Jahre mit Denosumab behandelten Patienten positiv auf bindende nicht-neutralisierende Antikörper getestet. Änderungen der Pharmakokinetik und Toxizität sowie des klinischen Ansprechens wurden nicht festgestellt.
Klinische Wirksamkeit
Klinische Wirksamkeit bei Patienten mit Knochenmetastasen solider Tumoren
Die Wirksamkeit und Sicherheit von XGEVA wurde in drei randomisierten und aktiv kontrollierten Doppelblindstudien an IV-Bisphosphonat-naiven Patienten mit einer fortgeschrittenen malignen Tumorerkrankung mit Ausdehnung auf die Knochen überprüft. Die Studien verglichen 120 mg XGEVA, alle 4 Wochen subkutan verabreicht, und 4 mg Zoledronsäure (dosisangepasst bei reduzierter Nierenfunktion), alle 4 Wochen intravenös verabreicht. Die primären und sekundären Endpunkte untersuchten das Auftreten eines oder mehrerer skelettbezogener Ereignisse (SRE, skeletal related events), welche wie folgt definiert waren: pathologische Fraktur, Knochenbestrahlung, Knochenoperation oder Rückenmarkskompression.
In allen Studien reduzierte Denosumab das Risiko eines oder mehrerer SRE (erstes und nachfolgende).
In Studie 1 (2'046 Patientinnen mit Brustkrebs und Knochenmetastasen) reduzierte Denosumab das Risiko eines SRE gegenüber Zoledronsäure signifikant um 18% (Hazard-Ratio und 95% CI: 0.82 [0.71, 0.95]; p<0.0001 für Non-Inferiority und p=0.0101 für Superiority). Die mediane Dauer bis zum ersten SRE betrug für Zoledronsäure 26.4 Monate und wurde in der Denosumab-Gruppe nicht erreicht. In einer Multiple-Event-Analyse reduzierte Denosumab zudem das Risiko eines ersten und nachfolgender SREs gegenüber Zoledronsäure signifikant um 23% (Rate-Ratio und 95% CI: 0.77 [0.66, 0.89]; p=0.0012 für Superiority). Denosumab reduzierte auch das Risiko der Zeit bis zur ersten Knochenbestrahlung um 26% (Hazard-Ratio und 95% CI: 0.74 [0.59, 0.94]; p=0.0121 für Superiority). Die durchschnittliche jährliche Inzidenz von Ereignissen pro Patientin (skelettbezogene Morbiditätsrate) betrug 0.45 pro Jahr in der Denosumab-Gruppe und 0.58 pro Jahr in der Zoledronsäure-Gruppe.
In Studie 2 (1'776 Patienten mit soliden Tumoren (ausgenommen Brust- und Prostatakrebs) und Knochenmetastasen (89.9%) oder multiplem Myelom (10.1%)) reduzierte Denosumab das Risiko eines ersten SRE gegenüber Zoledronsäure um 16% (Hazard-Ratio und 95% CI: 0.84 [0.71, 0.98]); (p=0.0007 für Non-Inferiority); bezüglich der Superiority ergab sich keine statistische Signifikanz. Die mediane Dauer bis zum ersten SRE betrug 16.3 Monate in der Zoledronsäure- und 20.6 Monate in der Denosumab-Gruppe. In einer Multiple-Event-Analyse, bei der das Risiko eines ersten und nachfolgender SREs untersucht wurde, betrug die Rate-Ratio (95% CI) für Denosumab verglichen mit Zoledronsäure 0.90 (0.77, 1.04), p=0.1447. Denosumab reduzierte ebenfalls das Risiko der Zeit bis zur ersten Knochenbestrahlung um 22% (Hazard-Ratio und 95% CI: 0.78 [0.63, 0.97]; p=0.0256). Die durchschnittliche jährliche Inzidenz von Ereignissen pro Patient (skelettbezogene Morbiditätsrate) betrug 0.86 pro Jahr in der Denosumab-Gruppe und 1.04 pro Jahr in der Zoledronsäure-Gruppe.
In Studie 3 (1'901 Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakrebs und Knochenmetastasen) reduzierte Denosumab das Risiko eines SRE gegenüber Zoledronsäure signifikant um 18% (Hazard-Ratio und 95% CI: 0.82 [0.71, 0.95]; p=0.0002 für Non-Inferiority und p=0.0085 für Superiority). Die mediane Dauer bis zum ersten SRE betrug 17.1 Monate in der Zoledronsäure- und 20.7 Monate in der Denosumab-Gruppe. In einer Multiple-Event-Analyse reduzierte Denosumab zudem das Risiko eines ersten und nachfolgender SREs gegenüber Zoledronsäure signifikant um 18% (Rate-Ratio und 95% CI: 0.82 [0.71, 0.94]; p=0.0085 für Superiority). Denosumab reduzierte auch das Risiko der Zeit bis zur ersten Knochenbestrahlung um 22% (Hazard-Ratio und 95% CI: 0.78 [0.66, 0.94]; p=0.0071). Die durchschnittliche jährliche Inzidenz von Ereignissen pro Patient (skelettbezogene Morbiditätsrate) betrug 0.79 pro Jahr in der Denosumab-Gruppe und 0.83 pro Jahr in der Zoledronsäure-Gruppe.
In allen drei Studien waren die Krankheitsprogression und das Gesamtüberleben unter Denosumab ähnlich wie unter Zoledronsäure. In einer kombinierten, prospektiv festgelegten Analyse aller drei Studien betrug die Hazard-Ratio für das Gesamtüberleben 0.99 (95% Cl: 0.91, 1.07). Ausnahmen waren NSCLC, wo das Gesamtüberleben für Denosumab länger ausfiel (Hazard-Ratio 0.79; 95% CI: 0.65, 0.95; n=702) und multiples Myelom, wo das Gesamtüberleben für Zoledronsäure länger war (Hazard-Ratio 2.26, 95% Cl: 1.13, 4.50; n=180).
Klinische Wirksamkeit bei Riesenzelltumor des Knochens
In zwei offenen, unkontrollierten Phase-II-Studien (Studien 4 und 5) mit 554 Patienten mit Riesenzelltumor des Knochens, deren Tumor entweder nicht resezierbar war oder dessen chirurgische Entfernung mit hoher Morbidität verbunden wäre, wurde alle 4 Wochen 120 mg XGEVA subkutan injiziert mit einer "Loading" Dosis von 120 mg an Tag 8 und 15. Patienten, die die Behandlung mit XGEVA abbrachen, traten in die mindestens 60-monatige Sicherheitsnachbeobachtungsphase ein. Die erneute Behandlung mit XGEVA während der Sicherheitsnachbeobachtung war bei Patienten erlaubt, die initial auf XGEVA angesprochen hatten (z.B. bei einem Rezidiv).
Studie 4 umfasste 37 erwachsene Patienten mit histologisch gesichertem nicht resezierbarem oder rezidivierendem Riesenzelltumor des Knochens. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war die Ansprechrate, definiert als mindestens 90%ige Eliminierung der Riesenzellen gegenüber der Baseline (oder vollständige Elimination der Riesenzellen in Fällen, in denen die Riesenzellen <5% der Tumorzellen ausmachen) oder durch Röntgenuntersuchung bestätigte Progressionsfreiheit der Zielläsion in Fällen, in denen keine Histopathologie zur Verfügung stand. Von den 35 in die Wirksamkeitsanalyse eingeschlossenen Patienten zeigten 85.7% (95% CI: 69.7, 95.2) ein Ansprechen auf die XGEVA-Behandlung. Alle 20 Patienten (100%) mit einer histologischen Beurteilung entsprachen den Ansprechkriterien. Bei den verbleibenden 15 Patienten zeigte sich bei den radiologischen Untersuchungen bei 10 (67%) keine Progression der Ziella