Zusammensetzung

Wirkstoff
RUBY-FILLMD [Rubidium-Generator (82Rb)] enthält durch einen Beschleuniger erzeugtes Strontium-82, adsorbiert an einer Zinnoxidhydratsäule α. Er wird in einem Abschirmbehälter geliefert und ermöglicht die Elution einer Rubidiumchlorid-Injektionslösung (82Rb), einer wässrigen, apyrogenen sterilen 82RbCl-Lösung in Natriumchlorid 0,9 % mit einem pH-Wert zwischen 4,0 und 8,0.
Mutter- und Tochternuklid:
Mutter-Radionuklid: 82Sr
Tochter-Radionuklid: 82Rb
Hilfsstoffe
RUBY-FILLMD enthält ausschliesslich sterile, 0.9% Natriumchloridlösung, was einem Natriumgehalt von 3.54 mg/ml entspricht. Abhängig von der Zeit der Verabreichung der Injektion kann der Natriumgehalt der Lösung, die dem Patienten verabreicht wird, in einigen Fällen 1 mmol überschreiten.
Spezifikationen:
Zum Zeitpunkt der Kalibrierung enthält jeder Rubidium-Generator (82Rb) 3,7 GBq 82Sr.
Die bei einer Elution entstehende Aktivität von 82RbCl hängt vom Volumen, dem Elutionsgrad und der Aktivität des auf der Generatorsäule adsorbierten 82Sr ab. Die Rubidiumchlorid-Injektionslösung (82Rb) entspricht den USP-Spezifikationen einschliesslich der Spezifikationen zur Reinheit von Radionukliden (zum Zeitpunkt der Kalibrierung):
-82Sr ≤ 0,02 kBq/MBq 82Rb
-83Rb ≤ 0,05 kBq/MBq 82Rb
-85Sr ≤ 0,2 kBq/MBq 82Rb
alle anderen radioaktiven Kontaminanten: ≤ 0,005 kBq/MBq 82Rb
der Zinngehalt muss unter 1 μg/ml Eluat liegen
Rubidiumchlorid-Injektionslösung (82Rb) enthält weder eine Trägersubstanz noch einen Stabilisator.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Radiodiagnostikum
RUBY-FILLMD [Rubidium-Generator (82Rb)] erzeugt eine parenterale 82RbCl-Lösung [Rubidiumchlorid (82Rb-82)] zur intravenösen Infusion. Rubidiumchlorid-Injektionslösung (82Rb) ist indiziert für bildgebende Verfahren durch Positronenemissionstomographie (PET/PET-CT) zur Beurteilung der regionalen Myokardperfusion.
RUBY-FILLMC [Rubidium-Generator (82Rb)] muss mit dem Rubidium-Elutionssystem RUBY (RbES) angewendet werden, das speziell für die Verwendung mit dem Generator entwickelt wurde und präzise Messungen und eine adäquate Dosierung von Rubidiumchlorid Injektionslösung (82Rb) ermöglicht. Rubidiumchlorid-Injektionslösung (82Rb) kann in Ruhe und/oder unter pharmakologischem Stress angewendet werden.
Die Verwendung dieses Produkts sowie die Interpretation von kardialen PET-Scans sollen nur durch Ärzte und Institutionen erfolgen, die in der Verwendung und Interpretation dieser Verfahren ausreichend geschult und erfahren sind.

Dosierung/Anwendung

Allgemeine Hinweise zur Dosierung
Die optimale Aktivität von Rubidiumchlorid-Injektionslösung (82Rb) wurde nicht systematisch beurteilt. Jedoch existieren aktuelle Empfehlungen, die von der EANM und der SNMMI in Übereinstimmung mit den europäischen bzw. nordamerikanischen kardiologischen Gesellschaften veröffentlicht wurden. Wie bei allen radiopharmazeutischen Produkten wird die geeignete Aktivität auf individueller Basis (Alter, Grösse, Gewicht, Geschlecht des Patienten, Erkrankung), aber auch entsprechend PET-Typ (2D, 3D) und Untersuchungstechnik (Gated, Flussmessung, Quantifizierung usw.) in Übereinstimmung mit dem ALARA-Prinzip ermittelt. Für eine 3D-Untersuchung kann eine Aktivität von 10 MBq/kg pro Perfusionsuntersuchung empfohlen werden.
Dosierung
Die Leitlinien der SNMMI/ASNC/SCCT 2013 empfehlen die folgenden Aktivitäten:
Zweidimensionaler Scanner: 1480 – 2220 MBq
Dreidimensionaler Scanner: 370 – 740 MBq
Leitlinien der EANM/ESC 2005: 1100-1500 MBq pro Perfusionsuntersuchung.
Die Aktivität sollte dabei entsprechend dem Körpergewicht des Patienten, dem verwendeten Kameratyp und dem Akquisitionsmodus angepasst werden. Diese empfohlenen Aktivitäten stehen in Einklang mit den vom European Council of Nuclear Cardiology angegebenen Aktivitäten. Alle sonstigen Empfehlungen sind diesen beiden Leitlinien zu entnehmen.
Eine klinische Standarduntersuchung mittels 82RbCl umfasst zwei intravenöse Infusionen: eine in Ruhe und eine zweite unter pharmakologischer Belastung. Es empfiehlt sich, zunächst die Szintigraphie in Ruhe und danach die Szintigraphie unter Belastung vorzunehmen.
Anwendung
Der Generator RUBY-FILLMD darf ausschliesslich mit dem Rubidium-Elutionssystem RUBY verwendet werden. Das halbautomatische Elutionssystem enthält einen integrierten Dosiskalibrator und ermöglicht präzise Messungen und liefert Dosen von Rubidiumchlorid-Injektionslösung (82Rb) in einem der folgenden drei Modi: konstante Aktivität, konstante Geschwindigkeit, konstante Dauer. Weitere spezifische Informationen über das anzuwendende Volumen sind dem Anwendungshandbuch des Rubidium-Elutionssystems RUBY zu entnehmen.
Für die normale klinische Anwendung von 82RbCl ist ausschliesslich eine intravenöse Gabe mit Hilfe des Rubidium-Elutionssystems RUBY vorgesehen. Pro Bildgebung in Ruhe/unter Belastung werden zwei einmalige Dosen (Infusionen) gegeben. Generell wird die Infusion in Ruhe zuerst verabreicht; die zweite Dosis wird anschliessend unter pharmakologischer Belastung gegeben.
Mit der Stress-Szintigraphie wird üblicherweise unmittelbar nach Ende der Szintigraphie in Ruhe begonnen.
Für die PET-Szintigraphie muss Rubidiumchlorid-Injektionslösung (82Rb) dem Patienten unmittelbar und direkt mit Hilfe des Rubidium-Elutionssystems RUBY infundiert werden, wobei die Untersuchung während oder kurz nach der Infusion beginnt und maximal 10 Minuten nach der Elution endet.
Die Kalibrierung von 82Rb und die Diffusion (Breakthrough) von Sr-82 müssen an jedem Tag der Anwendung des Generators bestimmt werden, um die Qualität des RbCl-82-Eluats vor der Anwendung beim Patienten zu verifizieren (siehe Richtlinien für die Qualitätskontrolle).
Bildgewinnung und Bildinterpretation
Die PET-Myokard-Perfusionsszintigraphie darf nur durch angemessen geschulte und erfahrene Ärzte und Institutionen durchgeführt werden. Es empfiehlt sich, zunächst eine Szintigraphie in Ruhe und danach eine Szintigraphie unter Belastung vorzunehmen. Nach der Infusion beginnt die Bildgewinnung generell:
Statischer oder geschlossener Modus:
§70 bis 90 Sekunden (falls LVEF > 50 %); oder
§90 bis 100 Sekunden (falls LVEF ≥30-≤ 50 %); oder
§110 bis 130 Sekunden (falls LVEF < 30%)
Listenmodus:
§unmittelbar nach der Injektion
Die Akquisition dauert in der Regel 7 Minuten. Es wird empfohlen, die Leitlinien der SNMMI/ASNC/SCCT 2013 und/oder EANM/ESC 2005 zu konsultieren, um spezifischere Informationen über die verschiedenen Modalitäten der Akquisition und Behandlung einzuholen.
Der pharmakologische Stresstest kann innerhalb von 10 Minuten nach Ende der Perfusionsuntersuchung in Ruhe beginnen.
Vorbereitung des Patienten
Der Patient muss seit mindestens 4 Stunden nüchtern sein. Für eine diagnostische Untersuchung müssen Arzneimittel, welche die Reaktion auf den Belastungstest beeinflussen könnten, am Tag der Untersuchung nach ärztlicher Anweisung und in Abhängigkeit von der Indikation der Untersuchung abgesetzt werden. Der Patient muss über einen Zeitraum von 24 Stunden vor der Untersuchung auf Arzneimittel und Getränke, die Xanthine enthalten (Tee, Kaffee, Banane, Schokolade), verzichten.
Strahlenbelastung
Dosimetrie:
Der Dosiskoeffizient für die effektive Dosis (ICRP 103) von 82Rb beträgt 0,73 mSv/MBq. Die effektive Dosis nach einmaliger Injektion einer Aktivität von 1050 MBq liegt bei 0,77 mSv. Die geschätzte effektive Dosis bei einer kombinierten Stress/Ruhe-Untersuchung beläuft sich auf 1,5 mSv (Anwendung und Beurteilung unter Ruhebedingungen). Die kritischen Organe sind Nieren (4,7 mGy/MBq), gefolgt von Herz (2,5 mGy/MBq) und Lunge (1,9 mGy/MBq).
Tabelle 1. Geschätzte aufgenommene Strahlendosen (mGy/MBq)

Analyse der biokinetischen Daten aus 275 Organen von 30 Personen mittels OLINDA/EXM V1.1 (Anwendung unter Ruhebedingungen).
Nach Anwendung von 1000 MBq 82Rb könnten Strontium-Verunreinigungen eine zusätzliche Strahlenbelastung von 0,51 mGy (rotes Knochenmark) und von 0,55 mGy (Knochen) verursachen. Für den gesamten Körper führt dies zu einer Erhöhung der effektiven Dosis von 82Rb um maximal 0,14 mSv, womit sich eine effektive Dosis von insgesamt 0,87 mSv ergibt.

Kontraindikationen

Keine bekannt

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Wichtige Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Radiopharmazeutika dürfen nur von medizinischen Fachpersonen verwendet werden, die für die Anwendung geregelter radioaktiver Substanzen beim Menschen ausreichend qualifiziert sind.
Rubidiumchlorid-Injektionslösung (82Rb) darf nicht bei Schwangeren angewendet werden, es sei denn, der zu erwartende Nutzen übersteigt die potentiellen Risiken für den Föten.
Eine unbeabsichtigte Strahlenexposition kann eintreten, wenn die in der Rubidiumchlorid-Injektionslösung (82Rb) enthaltene Menge an 82Sr und 85Sr die spezifizierten Grenzwerte für das Eluat des Generators übersteigt. Um das Risiko einer unbeabsichtigten Strahlenexposition zu vermindern, sollte auf die genaue Einhaltung eines täglichen Eluat-Testprotokolls geachtet werden. Beenden Sie die Verwendung des Rubidium-Generators (82Rb), wenn die Ablaufgrenzen überschritten sind (siehe Haltbarkeit und Qualitätskontrolle).
Allgemeine Hinweise
Das Produkt muss unter Aufsicht einer im Umgang mit Radiopharmazeutika erfahrenen medizinischen Fachperson angewendet werden. Ein sachgerechtes Management der Behandlung und von Komplikationen ist nur möglich, wenn Zugang zu geeigneten Diagnose- und Behandlungsmodalitäten gewährleistet ist.
Dieses radiopharmazeutische Produkt darf nur von autorisierten Personen in einer zugelassenen klinischen Einrichtung in Empfang genommen, verwendet und verabreicht werden. Entgegennahme, Zwischenlagerung, Verwendung, Transport und Entsorgung dieses Radiopharmazeutikums unterliegen den Bestimmungen und/oder Genehmigungen der für Strahlenschutz zuständigen Stellen und Behörden.
Wie auch bei der Anwendung anderer radiopharmazeutischer Produkte ist darauf zu achten, dass der Patient der niedrigsten Strahlenbelastung ausgesetzt wird, die für die Beurteilung seines Zustands nötig ist, und dass die Strahlenexposition des in diesem Umfeld tätigen Personals ebenfalls auf ein Minimum reduziert wird.
Die mittels RUBY-FILLMD hergestellte Rubidiumchlorid-Injektionslösung (82Rb) darf ausschliesslich mit dem Rubidium-Elutionssystem RUBY verabreicht werden, das den oben beschriebenen Leistungsmerkmalen entspricht (siehe Indikationen und Dosierung). Die Lösung darf nur von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden, das mit der Funktionsweise und Leistung des Generators und des Infusionssystems sehr gut vertraut ist.
Da das mit Hilfe des Generators gewonnene Eluat für eine direkte intravenöse Anwendung bestimmt ist, muss jeglicher Umgang mit dem Eluat unter strenger Einhaltung aseptischer Techniken erfolgen. Das aus dem Generator gewonnene Eluat darf nicht verwendet werden, wenn darin Fremdpartikel zu erkennen sind. Für die Elution des Generators darf nur eine 0,9%ige Natriumchlorid-Injektionslösung verwendet werden,deren Qualität den Anforderungen des Arzneibuchs entspricht und die weder Verunreinigungen noch Zusatzstoffe aufweist.
Rubidiumchlorid-Injektionslösung (82Rb) kann Spuren des Mutter-Radionuklids Strontium-82 und eine Verunreinigung durch Strontium-85 enthalten. Wenngleich der Nachweis dieser Restmengen an Strahlung klinisch unbedeutend ist, sollte den Patienten geraten werden, sich in einer solchen Situation an ihren Arzt zu wenden.
Je nach Zeitpunkt der Verabreichung der Injektion kann der Gehalt an Natrium, welcher dem Patienten verabreicht wird, in einigen Fällen 1 mmol (23 mg) übersteigen. Dies sollte bei Patienten, die sich natriumarm ernähren, berücksichtigt werden.
Kanzerogenes und mutagenes Potential
Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Beurteilung des kanzerogenen oder mutagenen Potentials von 82Rb durchgeführt. Siehe Schwangerschaft / Stillzeit unten.
Kardiovaskuläres System
Während der Infusion ist besondere Vorsicht geboten, da es bei Patienten mit Stauungsherzinsuffizienz zu einer vorübergehenden Zunahme des zirkulierenden Blutvolumens kommen kann. Diese Patienten müssen nach der Infusion von 82Rb mehrere Stunden überwacht werden, um jegliche verzögerte hämodynamische Instabilität erkennen zu können.
Kontamination
Rubidiumchlorid-Injektionslösung (82Rb) besitzt eine extrem kurze Halbwertszeit von 1,27 Minuten und zerfällt nach der Infusion in vivo rasch, d. h. innerhalb weniger Minuten nach Verabreichung des Radiopharmazeutikums. Es gelten keine speziellen Empfehlungen hinsichtlich der Miktion.
Hinweise bezüglich der pharmakologischen Belastung
Die Beurteilung der Myokardperfusion unter pharmakologischer Belastung erfolgt im Allgemeinen durch Infusion von Adenosin, Dipyridamol oder Dobutamin. Die jeweiligen Indikationen und absoluten oder relativen Kontraindikationen sowie die Modalitäten des pharmakologischen Belastungstests sind in den von der SNMMI/ASNC/SCCT 2013 und/oder EANM/ESC 2005 publizierten Empfehlungen beschrieben. Jegliche Verfahren in Verbindung mit pharmakologischer Belastung müssen durch entsprechend geschulte und erfahrene medizinische Teams in Übereinstimmung mit den aktuellen internationalen Empfehlungen durchgeführt werden.
Reproduktion
Es wurden keine tierexperimentellen Studien durchgeführt, um zu beurteilen, ob Rubidiumchlorid-Injektionslösung (82Rb) Auswirkungen auf die weibliche oder männliche Fertilität besitzt (siehe auch Schwangerschaft / Stillzeit unten).
Besondere Patientengruppen
Kinder und Jugendliche (< 18 Jahre): Die Wirksamkeit und Sicherheit von Rubidiumchlorid-Injektionslösung (82Rb) in der zugelassenen Indikation sind bei Kindern nicht erwiesen.
Ältere Patienten (≥ 65 Jahre): In die Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Rubidiumchlorid-Injektionslösung (82Rb) in der zugelassenen Indikation wurden ältere Patienten aufgenommen. Es sind keine Einschränkungen bezüglich der klinischen Anwendung von Rubidiumchlorid-Injektionslösung (82Rb) bei älteren Patienten bekannt.

Interaktionen

Die möglichen Auswirkungen von ausgeprägten Veränderungen des Blutzuckerspiegels, des Insulins oder des pH-Werts (wie bei diabetischen Patienten zu beobachten) auf die Qualität der PET oder von 82Rb wurden beim Menschen nicht untersucht. Im Rahmen der im Vorfeld der Szintigraphie erfolgenden Untersuchungen bei Patienten, die neben der koronaren Herzerkrankung weitere Erkrankungen aufweisen, ist zu beachten, dass Rubidium physiologisch identisch mit Kalium ist. Insoweit der Kaliumtransport durch solche Erkrankungen beeinflusst wird, könnte auch die Aufnahme von Rubidium verändert sein.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangere Frauen: Es wurden keine adäquaten tierexperimentellen Reproduktionsstudien durchgeführt, um zu beurteilen, ob 82Rb ein teratogenes Potential aufweist oder sonstige schädliche Auswirkungen auf den Föten besitzt. Aus diesem Grund soll Rubidiumchlorid-Injektionslösung (82Rb) nicht bei schwangeren Frauen angewendet werden, es sei denn, der zu erwartende Nutzen übersteigt die potentiellen Risiken für den Föten.
Untersuchungen unter Einsatz von radiopharmazeutischen Produkten, insbesondere nicht dringende Untersuchungen, sollten bei Frauen im gebärfähigen Alter vorzugsweise innerhalb von zehn Tagen nach Beginn der Menstruation durchgeführt werden.
Die vom Föten aufgenommene Strahlendosis wurde nicht beurteilt. Die im Uterus absorbierte Strahlendosis belief sich nach Anwendung einer Dosis von 1500 MBq (0,00042 mSv/MBq) auf 0,6 mSv.
Stillende Frauen: Die Ausscheidung von 82Rb in die Muttermilch beim Menschen wurde nicht untersucht. Da die Muttermilch Spuren von alimentärem Rubidium (nicht radioaktiv) enthalten kann, ist damit zu rechnen, dass 82Rb in die Muttermilch ausgeschieden wird. Angesichts der kurzen Halbwertszeit von 82Rb (76 Sekunden) ist es jedoch unwahrscheinlich, dass die Ausscheidung der Substanz in die Muttermilch zu einer nennenswerten Strahlenbelastung des Säuglings führt. Die Anwendung von Rubidiumchlorid-Injektionslösung (82Rb) bei stillenden Frauen sollte nichtsdestotrotz vorsichtig erfolgen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Eine systematische Auswertung der publizierten Literatur, der öffentlich zugänglichen Referenzdokumentationen und der Meldesysteme für unerwünschte Ereignisse hat keinerlei Berichte über unerwünschte Wirkungen von Rubidiumchlorid-Injektionslösung (82Rb) erbracht.
In einer grossen publizierten Studie an 22 PET-Zentren wurden keine unerwünschten Wirkungen von radiopharmazeutischen Positronenemittern berichtet, weder retrospektiv (33'295 Dosen) noch prospektiv (47'876 Dosen) (Silberstein, 1998).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit-tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Eine Überdosierung ist unwahrscheinlich, da die Patienten unter sicheren Bedingungen die über den Generator mögliche maximale Aktivität von 82Rb erhalten können. Die effektive Dosis nach Injektion einer Aktivität von 3700 MBq liegt bei 2,7 mSv. Um die Verabreichung einer hohen Menge von Strontium-82 und Strontium-85 (Breakthrough) zu vermeiden, wird ausdrücklich dazu geraten, die Anwendungs- und Qualitätskontrollverfahren streng einzuhalten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
V09GX04
Physikalische Eigenschaften
82Rb zerfällt durch Positronenemission (95,5 %) und durch Elektronenaufnahme (4,5 %), was im Wesentlichen zu einer Strahlung durch zwei Vernichtungsphotonen von 511 keV (191 %), nützlich für Detektions- und Bildgebungsstudien, und ein Photon von 776,5 keV (14,9 %) führt. Rb-82 besitzt eine Halbwertszeit von 76 Sekunden (1,2575 Minuten) und zerfällt zu stabilem 82Kr.
82Rb37 → 82Kr36 + e+ + n
Der physikalische Zerfall von 82Rb wird durch folgende Gleichung veranschaulicht:
% verbleibend = 100 % ´ e-0,009 t wobei t die seit der Kalibrierung vergangene Zeit darstellt, ausgedrückt in Sekunden; oder
% verbleibend = 100% ´ e-0,544 t wobei t die seit der Kalibrierung vergangene Zeit darstellt, ausgedrückt in Minuten.
Aussendung von Strahlung nach aussen
Die spezifische Gammastrahlenkonstante von 82Rb beträgt 0,3 Gy/h/kBq (6,1 R/h/mCi) bei 1 cm. Die Halbwertsdicke bei schmalen Strahlenbündeln liegt bei 4,1 mm für Blei (und 3,4 cm für Beton). Die Transmissionsfaktoren bei breiten Strahlenbündeln (511 keV) für verschiedene Bleidicken (Pb) sind in Tabelle 2 dargestellt. Beispiel: Eine Pb-Dicke von 7,0 mm bewirkt eine Abschwächung der emittierten Strahlung um einen Transmissionsfaktor von etwa 0,39.
Tabelle 2. Transmissionsfaktoren bei breiten Strahlenbündeln (511 keV) in Blei

Von der Arbeitsgruppe AAPM 108: Anforderungen an die Abschirmung bei PET und PET/CT. Phys. Méd. 2006
82Sr zerfällt zu 82Rb mit einer Halbwertszeit von 25,55 Tagen (600 Stunden).
82Sr38 → 82Rb37 + e+ + n
82Sr wird in einem Beschleuniger durch Reaktion von 85Rb (p, 4n) 82Sr und von 87Rb (p, 6n) 82Sr-82 sowie durch Mo (p, Sallation) erzeugt. 82Sr wurde keine Trägersubstanz beigefügt. Um den physikalischen Zerfall von 82Sr zu korrigieren, werden die verbleibenden Teile zu ausgewählten Intervallen nach der Kalibrierung in Tabelle 3 angegeben.
Tabelle 3. Physikalischer Zerfall von 82Sr

*Kalibrierung
Um den physikalischen Zerfall von Rb-82 zu korrigieren, ist der verbleibende Teil in allen Intervallen von 15 Sekunden bis zu 600 Sekunden nach der Kalibrierung in Tabelle 4 angegeben.
Tabelle 4. Physikalischer Zerfall von 82Rb

*Elution
Wirkungsmechanismus
82Rb wird durch das Myokardgewebe auf analoge Weise extrahiert wie Kalium. Nach intravenöser Verabreichung wird 82Rb rasch aus dem Blut entfernt und durch das Myokardgewebe auf analoge Weise extrahiert wie Kalium. Die myokardiale Aufnahme von 82Rb spiegelt den Blutfluss innerhalb des Myokards wider und eignet sich für die qualitative Szintigraphie nach Infarkt sowie für den Nachweis arterieller Koronarstenosen und ihres Schweregrads. Bei Untersuchungen am Menschen ist die myokardiale Aktivität bereits in der ersten Minute nach Injektion zu beobachten. Wenn durch 82Rb infarzierte Myokardzonen erkannt werden, zeigen sich diese im Myokardszintigramm innerhalb eines Zeitraums von drei bis acht Minuten nach Injektion in Form von „kalten“ Zonen oder Speicherdefekten. Eine Aufnahme lässt sich auch im Bereich der Nieren, Leber, Milz und Lunge beobachten. 82Rb wird renal, über den Urin, aus dem Kreislauf entfernt.
82Rb im Plasma passiert relativ frei die Kapillarmembran und wird im gesunden Myokard proportional zum Blutfluss extrahiert. Die myokardiale Extraktion von 82Rb in der ersten Passage beträgt etwa 60 % in Ruhe. Die Pharmakokinetik von 82Rb folgt einem Zwei-Kompartimenten-Modell.
Pharmkodynamik
Da die Dosis gewichtsabhängig angewendet wird und im Pikogrammbereich liegt, besitzt Rubidium keinerlei pharmakodynamischen Effekt.
Klinische Wirksamkeit
Es wurde eine retrospektive Studie an 116 Patienten mit bekannter oder vermuteter Koronarerkrankung durchgeführt, in der die invasive Koronarangiographie als Bezugsnorm verwendet wurde. Die globale Prävalenz von Koronarerkrankungen belief sich in diesem Patientenkollektiv auf 80,2 %. Die Darstellung der Myokardperfusion mittels 82Rb-PET wies hinsichtlich der Erkennung einer Koronarerkrankung eine Sensibilität von 94% (KI95 % 86-97 %) und eine Spezifität von 88 % (KI95 % 67-97 %) auf. Bei den 6 falsch-negativen Befunden handelte es sich in allen Fällen um eine koronare Eingefässerkrankung. Die Patienten mit den 3 falsch-positiven Befunden wiesen allesamt einen grenzwertigen Summed Stress Score (SSS) von 3 auf. Die Verwendung eines SSS-Werts von über 3,5 führte zu einer Sensibilität von 100 % und einer Spezifität von etwas unter 88 %.

Pharmakokinetik

Distribution
Nach intravenöser Verabreichung wird Rubidium (82Rb) rasch aus dem Blut entfernt und durch das Myokardgewebe auf analoge Weise extrahiert wie Kalium.
Metabolismus
Im Plasma vorliegendes 82Rb passiert relativ frei die Kapillarmembran und wird im gesunden Myokard proportional zum Blutfluss extrahiert. Es hat sich gezeigt, dass die myokardiale Extraktion von 82Rb in der ersten Passage in Ruhe etwa 60 % beträgt.
Die Pharmakokinetik von 82Rb folgt einem Zwei-Kompartimenten-Modell. Bei Untersuchungen am Menschen ist die myokardiale Aktivität bereits in der ersten Minute nach Injektion zu beobachten. Eine Aufnahme lässt sich auch im Bereich der Nieren, Leber, Milz und Lungen beobachten.
Elimination
82Rb wird über die Nieren ausgeschieden.
Halbwertszeit
Da die biologische Halbwertszeit von Rubidium im Vergleich zu seiner physikalischen Halbwertszeit von 76 Sekunden sehr lang ist, nämlich 31 bis 46 Tage, entspricht seine effektive Halbwertszeit der physikalischen Halbwertszeit.

Präklinische Daten

Mit 82Rb wurden keine toxikologischen Studien durchgeführt. Die alimentäre Aufnahme von Rubidium beläuft sich typischerweise auf 1 bis 5 mg täglich. Die für die Myokard-Perfusionsszintigraphie verabreichte 82Rb-Dosis bewegt sich im Pikogrammbereich. Die PET mit 82Rb ist mit einer geringeren Strahlendosis verbunden als die SPECT mit 99mTc-Sestamibi, die SPECT mit 201Tl oder die PET mit 18FDG.
Die LD50 von „kaltem“ Rubidiumchlorid nach intraperitonealer Applikation bei Ratten beläuft sich auf 1,2 g/kg. Die chronische Anwendung von „kaltem“ Rubidiumchlorid bei Sprague-Dawley-Ratten über drei Generationen hatte keine Auswirkungen auf die Fertilität, die Gestation oder die Entwicklung der Föten. Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität von 82Rb durchgeführt. Langzeitstudien mit 82Rb zur Bewertung des kanzerogenen oder mutagenen Potentials und zu den Auswirkungen auf die Fertilität bei Männern und Frauen wurden nicht durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Für die Elution des Generators darf nur eine 0,9%ige Natriumchloridlösung verwendet werden, deren Qualität den Anforderungen des Arzneibuchs entspricht und die weder Verunreinigungen noch Zusatzstoffe aufweist.
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf Rubidiumchlorid-Injektionslösung (82Rb) nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Angesichts der kurzen Halbwertszeit des Radionuklids 82Rb muss Rubidiumchlorid-Injektionslösung (82Rb) dem Patienten sofort und direkt infundiert werden, wobei die PET-Szintigraphie während oder kurz nach der Infusion beginnt und spätestens 10 Minuten nach der Elution beendet wird.
Die Dauer der Haltbarkeit von RUBY-FILLMD [Rubidium-Generator (82Rb)] beträgt 60 Tage ab Kalibrierung. Das Verfalldatum ist auf dem Etikett des Generator-Behälters angegeben.
Besondere Lagerungshinweise
RUBY-FILLMD [Rubidium-Generator (82Rb)] muss bei Raumtemperatur (zwischen 15 oC und 25 oC) gelagert werden.
Hinweise für die Handhabung
Radiopharmazeutika dürfen ausschliesslich von qualifizierten Ärzten verwendet werden bzw. müssen sich unter deren Kontrolle befinden, die über eine spezifische Ausbildung und Erfahrung hinsichtlich der unbedenklichen Anwendung und Handhabung von Radionukliden verfügen und deren Erfahrung und Ausbildung von den für den Umgang mit offenen Strahlenquellen zuständigen Behörden anerkannt wurden.
Wie auch bei der Anwendung anderer radiopharmazeutischer Produkte ist darauf zu achten, dass der Patient der niedrigsten Strahlendosis ausgesetzt wird, die für die Beurteilung seines Zustands nötig ist, und dass die Strahlenbelastung für das in diesem Umfeld tätige Personal ebenfalls auf ein Minimum reduziert wird.
Die Verwendung des für die Anwendung mit RUBY-FILLMD [Rubidium-Generator (82Rb)] vorgesehenen Rubidium-Elutionssystems RUBY ist erforderlich. Es wird empfohlen, das mit dem Infusionssystem mitgelieferte Anwendungshandbuch zu lesen, das ausführliche Hinweise für den Anschluss des Generators, das tägliche Qualitätskontrollverfahren, den Elutionsvorgang und die Anwendung beim Patienten enthält. Vor der Anwendung beim Patienten muss der Anwender mit der Verwendung und der Leistung des Systems umfassend vertraut sein.
Die Produktmonographie von RUBY-FILLMC [Rubidium-Generator (82Rb)] sowie das Anwendungshandbuch des Infusionssystems müssen vor Durchführung der Elution konsultiert werden. Weitere Informationen zur Elution des Generators RUBY-FILLMD:
·Während der Vorbereitung und der Elution undurchlässige Handschuhe tragen.
·Alle Leitungen, die für die Verabreichung von Rubidiumchlorid-Injektionslösung (82Rb) beim Patienten verwendet werden, müssen steril sein.
·Die terminale Patientenleitung enthält einen Sterilfilter mit 0,22 mm.
·Die Patientenleitung und Nadel müssen bei jedem Patienten ersetzt werden.
·Das Set mit der 0,9%igen Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml) und die Leitung (RUBY SALINE LINE) sind jeden Tag zu wechseln.
·Bei jedem Wechsel des Generators sind alle anderen Anschlüsse und Leitungen (RUBY SET) zu ersetzen.
·Die gesamten Vorbereitungs- und Elutionsverfahren sind unter aseptischen Bedingungen durchzuführen.
·Zwischen den einzelnen Elutionen mindestens 10 Minuten verstreichen lassen, damit sich das 82Rb regeneriert.
·Ausschliesslich mit einer 0,9%igen Natriumchlorid-Injektionslösung, deren Qualität den USP-Spezifikationen entspricht und die keine Zusatzstoffe enthält, eluieren.
·An jedem Tag, an dem der Generator eluiert wird, die ersten 75 ml des Eluats verwerfen.
·Da das Eluat Radioaktivität enthält, sind beim Umgang mit dem Eluat die entsprechenden Sicherheitsvorschriften zu berücksichtigen.
Qualitätskontrolle
Der Ruby-FillMD-Generator darf ausschliesslich mit dem Rubidium-Elutionssystem verwendet werden, ein speziell für die gemeinsame Anwendung mit dem Ruby-FillMD-Generator entwickeltes Elutionssystem, das präzise Messungen erlaubt und Dosen der Rubidiumchlorid-Injektionslösung (82Rb) abgibt. Vor der erstmaligen Verwendung des Tages erfordert das Elutionssystem eine Spülung, Kalibrierung und eine Qualitätskontrolle hinsichtlich der Aktivität der Strontiumdiffusion:
-Für die Spülung wird eine präzise Menge an Kochsalzlösung durch den Generator gepumpt, um alle Luftbläschen aus den Leitungen und die Strontiumdiffusion aus der Generatorsäule zu entfernen. Die Lösung wird zu dem für diesen Zweck bestimmten abgeschirmten Abfallbehälter geleitet.
-Für die Kalibrierung wird eine Lösungsmenge durch den Generator in ein im Dosiskalibrator enthaltenes Fläschchen geleitet, um die genau zu diesem Zeitpunkt der Lebensdauer des Generators vorhandene maximale Aktivität zu bestimmen. Diese Information wird vom System im Rahmen der Elutionen für den Patienten verwendet.
-Der Diffusionstest wird mit der während der Kalibrierung erzeugten Probe durchgeführt. Nach einer Ruhezeit von 30 Minuten, um den Zerfall von 82Rb zu ermöglichen, testet das System die Kalibrierungsprobe und ermittelt die in der Probe befindliche Menge an 82Sr und 85Sr.
Der tägliche Qualitätskontrolltest ist entsprechend den ausführlichen Anweisungen des Anwendungshandbuchs, das dem Elutionssystem beiliegt, durchzuführen. Die täglichen Qualitätskontrollen sind grundsätzlich vor der Anwendung von Eluaten bei Patienten durchzuführen. Für die Elutionen darf ausschliesslich die 0,9%ige Natriumchlorid-Injektionslösung ohne Zusatzstoffe verwendet werden. Zusatzstoffe (insbesondere Calciumionen, denen Strontiumionen chemisch analog sind) können eine Freisetzung substantieller Mengen an 82Sr und/oder 85Sr im Eluat herbeiführen, und zwar unabhängig vom Alter des Generators bzw. vor dessen Verwendung.
Die Bestimmung von 82Rb und der Diffusion (Breakthrough) von 82Sr und 85Sr erfolgt mit Hilfe des Dosiskalibrators mit integrierter Ionisierungskammer und wird vom Anwender auf täglicher Basis vorgenommen. Dieses Verfahren ist obligatorisch und gewährleistet, dass das System nur startet, nachdem dieses durchgeführt wurde. Wie in dem mit dem Infusionssystem mitgelieferten Anwendungshandbuch angegeben, muss der Anwender mindestens einmal in 24 Stunden eine Spülung und Kalibrierung vornehmen, um alle Luftbläschen aus den Leitungen und freies Strontium zu entfernen. Sobald die Spülung abgeschlossen ist, muss die Kalibrierung durchgeführt werden, um den Aktivimeter zu validieren und sicherzustellen, dass sich die Diffusionsaktivität innerhalb akzeptabler Grenzen bewegt. Die Kalibrierung bildet Teil eines umfassenden Tests des Systems und warnt den Anwender, wenn der Gehalt an 82Sr und 85Sr die USP-Grenzwerte erreicht (0,02 kBq 82Sr und 0,2 kBq 85Sr pro MBq 82Rb).
KEINE Infusionen oder Eluate, die aus der Spülung oder Kalibrierung gewonnen wurden, beim Patienten anwenden.
Die Kalibrierung des Elutionssystems RUBY bildet Teil einer umfassenden Prüfung des Systems und warnt den Anwender, wenn der Gehalt an 82Sr und 85Sr 20 % (Alarmgrenze) bzw. 50 % (Ablaufgrenze) der USP-Grenzwerte erreicht. Wenn eine Alarmgrenze erreicht wird, muss der Anwender alle weiteren Informationen dem Anwendungshandbuch des Elutionssystems RUBY entnehmen. Falls 82Sr und 85Sr in einer Menge ab 20 % und unter 50 % der USP-Grenzwerte (Alarmgrenzen) festgestellt werden, ist alle 8 Elutionen eine zusätzliche Kalibrierung des Elutionssystems RUBY (im Allgemeinen entsprechend 4 Patienten) erforderlich. Die Elutionen für Patienten erfolgen nicht, wenn die Kalibrierung nicht wiederholt wurde. Falls der Gehalt an 82Sr und 85Sr 50 % oder mehr der USP-Grenzwerte erreicht (Ablaufgrenzen), werden die Elutionen für Patienten durch das Elutionssystem RUBY blockiert. Je nach Situation kann dann entsprechend den nachfolgenden Hinweisen A oder B vorgegangen werden:
A.Die Verwendung des Generators Ruby-FillMD muss unterbrochen werden, wenn eine der folgenden Ablaufgrenzen überschritten ist:
- 60 Tage seit dem Datum der Kalibrierung, oder
- Ein Eluat mit 82Sr, Gehalt von 0,01 kBq/MBq 82Rb, oder
- Ein Eluat mit 85Sr, Gehalt von 0,1 kBq/MBq 82Rb.
B.Nachdem eine der folgenden Alarmgrenzen festgestellt wurde, müssen täglich zusätzliche Tests der Eluate erfolgen:
- der Gehalt an 82Sr erreicht 0,004 kBq pro MBq 82Rb, oder
- der Gehalt an 85Sr erreicht 0,04 kBq pro MBq 82Rb.
Nachfolgend findet sich eine Beschreibung des täglichen obligatorischen Testprotokolls für das Elutionssystem RUBY, durchzuführen mit einem Eluat, um die Aktivität der Diffusion von Rubidium (82Rb) und Strontium (82Sr und 85Sr) zu messen:
Analyse des Gehalts an Rubidium im Eluat:
1.Der integrierte Dosiskalibrator im Elutionssystem RUBY ist automatisch für 82Rb eingestellt.
2.Die tägliche Qualitätskontrollfunktion beginnt mit dem automatischen Start einer Spülung mittels 75 ml Natriumchloridlösung Ph. Eur. Dieses Eluat wird in den Abfallbehälter abgeleitet. Da das Eluat Radioaktivität enthält, sind beim Umgang mit dem Eluat die entsprechenden Sicherheitsvorschriften zu berücksichtigen.
3.Nach Spülung des Generators erfolgt eine vollständige Wiederbeladung des Generators mit 12 Halbwertszeiten von 82Rb (entspricht etwa 15,2 Minuten), bevor die nachfolgende Elution für den Kalibrierungsschritt automatisch beginnt.
4.Mit Hilfe des Dosiskalibrators misst das System automatisch die Aktivität von 82Rb in der Eluatprobe.
5.Das System generiert automatisch ein Protokoll und speichert die Daten jedes Eluatvolumens des Generators, einschliesslich der Abfälle und der Probenvolumina. Die kumulierten Gesamtvolumina der Eluate werden während der Lebensdauer des Generators ebenfalls protokolliert und gespeichert.
Analyse des Gehalts an Strontium im Eluat:
6.Das System lässt die im Rahmen der Aktivitätsbestimmung von 82Rb gewonnene Probe 30 Minuten lang ruhen, um einen vollständigen Zerfall von 82Rb zu ermöglichen.
7.Das System misst die Aktivität der Probe, um automatisch die Aktivität von 82Sr/85Sr zu bestimmen. Das System ermittelt automatisch das Verhältnis (R) am Tag der Messung (nach Kalibrierung) mit Hilfe des 85Sr/82Sr-Verhältnisses am Tag der Kalibrierung, das auf dem Etikett des Generators angegeben ist, und den Faktor des 85Sr/82Sr-Verhältnisses anhand des 85Sr/82Sr-Verhältnisses in Abhängigkeit vom Alter des Generators nach folgender Formel:

8.Das System nutzt einen Korrekturfaktor (F) von 0,478, um den Beitrag von 85Sr zum Messergebnis zu kompensieren.
9.Das System berechnet die Menge an 82Sr in der Probe anhand folgender Gleichung:

Beispiel: Messergebnis des Dosiskalibrators (kBq) = 0,8
85Sr/82Sr-Verhältnis (R) = (1,48)
Korrekturfaktor (F) = 0,478

10.Das System ermittelt, ob das im Eluat vorhandene 82Sr eine Alarmgrenze oder Ablaufgrenze überschreitet, durch Division des kBq-Werts von 82Sr durch den MBq-Wert von 82Rb nach Abschluss der Elution (weitere Hinweise zum Gehalt an 82Sr siehe unten).
Beispiel: 0,47 kBq 82Sr ; 50 MBq 82Rb

11.Das System ermittelt, ob das im Eluat vorhandene 85Sr eine Alarmgrenze oder Ablaufgrenze überschreitet, durch Multiplikation der in Schritt 10 gewonnenen Ergebnisse mit (R), wie in Schritt 9 ermittelt (siehe oben).
Beispiel: 0,0094 x 1,48 = 0,014 kBq 85Sr/MBq 82Rb (die Testergebnisse liegen unter der Alarm- und Ablaufgrenze)
12.Die zusätzlichen täglichen Eluattests werden zu Zeitpunkten vorgenommen, die durch das tägliche Elutionsvolumen bestimmt werden. Das System zeigt automatisch an, wann die Alarmgrenzen erreicht werden und zusätzliche Tests durchgeführt werden müssen, deren Häufigkeit durch ein Volumen bestimmt wird, das 4 Durchgängen beim Patienten entspricht.
Konzeption der Kalibrierung des Rubidium-Elutionssystems
Kalibrierung des Dosiskalibrators
Ein Dosiskalibrator ist im Rubidium-Elutionssystem RUBY (RbES) integriert und wird als Norm für die Kalibrierung der Aktivität des Systems verwendet.
Die Vorgaben der Strahlenschutzverordnung, der Verordnung über den Umgang mit offenen Strahlenquellen, der Verordnung des EJPD über Messmittel für ionisierende Strahlung sowie der Richtlinien des BAG zu Strahlenschutz, Messung und Kalibrierung müssen eingehalten werden. Die Gebrauchsanweisung des Elutionssystems RbES und/oder zusätzliche Unterlagen des Herstellers, die für Anwender in der Schweiz bestimmt sind, sollten beachtet werden.
Kalibrierung des Aktivimeters
Da der Dosiskalibrator nur im Rahmen der Elution für einen Patienten verwendet werden kann, enthält das Rubidium-Elutionssystem zusätzlich einen integrierten Aktivimeter, um die während der Elutionen abgegebenen Dosen zu überwachen und zu kontrollieren. Der Aktivimeter besteht aus einem Photomultiplier (PMT) in Verbindung mit einem Szintillationsdetektor, der eine Messung der Aktivität in Anzahl der Photonen ermöglicht. Dieser befindet sich direkt hinter dem Ausgang des Rubidium-Generators (Rb82) RUBY-FILLMD und misst die Anzahl in der Lösung, während diese einen Abschnitt der Leitung passiert.
Die Kalibrierung des Aktivimeters erfolgt durch Ableiten von 35 ml mit einer konstanten Geschwindigkeit von 20 ml/min in eine Ampulle, die im integrierten Dosiskalibrator enthalten ist und als Referenz dient. Da System registriert gleichzeitig die vom Aktivimeter gemessene Anzahl an „spontanen“ Photonen und die kumulierten Aktivitätswerte des Dosiskalibrators während der Elution. Die Kalibrierung des Aktivimeters erfolgt automatisch im Rahmen der im Anwendungshandbuch des Rubidium-Elutionssystems beschriebenen täglichen Verfahren.

Zulassungsnummer

65080

Packungen

RUBY-FILLMD [Rubidium-Generator (82Rb)] enthält durch einen Beschleuniger erzeugtes Strontium-82, adsorbiert an einer Zinnoxidhydratsäule α. Er wird in einem Abschirmbehälter geliefert und ermöglicht die Elution einer Rubidiumchlorid-Injektionslösung (82Rb), einer wässrigen, apyrogenen sterilen 82RbCl-Lösung in Natriumchlorid 0,9 %. Zum Zeitpunkt der Kalibrierung enthält jeder Rubidium-Generator (82Rb) 3,7 GBq 82Sr. Die bei einer Elution entstehende Aktivität von 82Rb hängt vom Volumen, dem Elutionsgrad und der Aktivität des auf der Generatorsäule adsorbierten 82Sr ab. Die folgende Abbildung zeigt den Generator und den Abschirmbehälter, in dem er geliefert wird.
RUBY-FILLMD [Rubidium-Generator (82Rb)] muss mit dem Rubidium-Elutionssystem RUBY (RbES) angewendet werden, das speziell für die Verwendung mit dem Generator entwickelt wurde und präzise Messungen und eine adäquate Dosierung von Rubidiumchlorid-Injektionslösung (82Rb) ermöglicht. Das System verfügt über einen informativen und intuitiven Touchscreen. Die Einheit ist auf Laufrollen montiert, damit sie einfach bewegt werden kann. Die Konfiguration und Integration des Elutionssystems ermöglicht eine Fehlererkennung in Echtzeit und eine Prozesskontrolle. Während des Betriebs überwacht die Software konstant die Hardware und die ablaufenden Prozesse. Im Fall eines IT-Fehlers oder einer erheblichen Abweichung gegenüber den erwarteten Werten bricht die Software automatisch ab und zeigt eine entsprechende Fehlermeldung an. Das Elutionssystem wird zusammen mit allen für den Betrieb erforderlichen Komponenten geliefert, einschliesslich eines integrierten Dosiskalibrators und eines All-in-one-Computers.
Abgabekategorie A

Zulassungsinhaberin

medeo AG, 5040 Schöftland

Stand der Information

Juli 2020