• -Wirkstoff: Aprotininum. Aprotinin wird aus Rinderlunge hergestellt. (INN in Latein)
• -Hilfsstoffe: Natrii chloridum, Aqua ad injectabilia q.s. ad solutionem. (in Latein gemäss Zusammensetzung (nur deklarationspflichtige) oder sonst Volldeklaratation
• -Ergänzen und nicht zutreffendes streichen. X = Bezeichnung des GVO.
• -Sind in „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ Hinweise zu an sich nicht deklarationspflichtigen Inhaltsstoffen angebracht, müssen diese unter „Zusammensetzung“ aufgeführt sein (z.B. Angabe des Lactosegehalts als Hinweis für Patienten mit Lactoseintoleranz: Enthält xx mg Lactose pro Tablette).
• -Allfällige Angaben zum Energiewert (Broteinheiten/Brotwert für Diabetiker) aufführen.
• +Wirkstoff: Aprotininum. Aprotinin wird aus Rinderlunge hergestellt.
• +Hilfsstoffe: Natrii chloridum, Aqua ad injectabilia q.s. ad solutionem.
• -Lösung zur intravenösen Injektion und Infusion à 10 000 KIE (Kallikrein inhibitorische Einheiten) /ml (entspricht 5,6 U. Ph. Eur./ml).
• +Infusionslösung zur intravenösen Injektion und Infusion à 10‘000 KIE (Kallikrein inhibitorische Einheiten)/ml (entspricht 5,56 U. Ph. Eur./ml).
• -Prophylaktische Anwendung zur Verringerung von Blutverlust und Bluttransfusionen bei Patienten mit extrakorporaler Zirkulation im Verlauf einer primären, isolierten aortokoronaren Bypass- Operation (d.h. einer aortokoronaren Bypass-Operation ohne weitere kadiovaskuläre Eingriffe) und einem erhöhten Risiko für Blutverlust oder Bluttransfusionen. Aprotinin soll nur nach sorgfältigem Abwägen des Nutzen-Risiko-Verhältnisses und in Erwägung alternativer Behandlungsmöglichkeiten angewandt werden.
• +Prophylaktische Anwendung zur Verringerung von Blutverlust und Bluttransfusionen bei Patienten mit extrakorporaler Zirkulation im Verlauf einer primären, isolierten aortokoronaren Bypass-Operation (d.h. einer aortokoronaren Bypass-Operation ohne weitere kadiovaskuläre Eingriffe) und einem erhöhten Risiko für Blutverlust oder Bluttransfusionen. Aprotinin soll nur nach sorgfältigem Abwägen des Nutzen-Risiko-Verhältnisses und in Erwägung alternativer Behandlungsmöglichkeiten angewandt werden.
• -Wegen des Risikos einer Hypersensitivität oder allergischer Reaktionen, sollte immer eine Testdosis von 1 ml (10 000 KIE) mindestens 10 Minuten vor der restlichen Dosis gegeben werden.
• +Wegen des Risikos einer Hypersensitivität oder allergischer Reaktionen, sollte immer eine Testdosis von 1 ml (10‘000 KIE) mindestens 10 Minuten vor der restlichen Dosis gegeben werden.
• -Eine Vorbehandlung mit H1-Antagonisten und H2-Antagonisten 15 Minuten vor Verabreichung der Testdosis wird dringend empfohlen.
• -Die Einleitung von Notfallmassnahmen zur Behandlung allergischer/ anaphylaktischer Reaktionen soll sofort möglich sein.
• -Bei der Herz- und Gefässchirurgie mit extrakorporalem Kreislauf wird bei Erwachsenen eine Ladungsdosis von 1-2 Millionen KIE (entsprechend 140-280 mg Aprotinin) als langsame intravenöse Injektion oder Infusion während 20-30 Minuten nach Beginn der Anaesthesie und vor der Sternotomie verabreicht.
• -Weitere 1-2 Millionen KIE (entsprechend 140-280 mg Aprotinin) sollten dem Füllvolumen der Herz-Lungen- Maschine (HLM) beigefügt werden.
• -Wegen möglicher physikalischer Inkompatibilität zwischen Heparin und Aprotinin soll bei der HLM- Dosis für ausreichende Verdünnung im Priming Volumen der Pumpe gesorgt werden.
• -Nach der anfänglichen Bolusinfusion wird eine Dauerinfusion von 250 000-500 000 KIE (entsprechend 35-70 mg Aprotinin) pro Stunde bis zum Ende der Operation verabreicht.
• -ggf. Tabellen/Grafiken einfügen: (Bilder nur im Format jpg, png (kein gif) ins Dokument einfügen, kein Objekt (z.B. Bild in Bild) in Text integrieren, Tabellen und Bilder nicht über den definierten Seitenrand hinaus einfügen, Überschriften von Tabellen nicht in die Tabelle integrieren
• -
• +Eine Vorbehandlung mit H1-Antagonisten und H2-Antagonisten 15 Minuten vor Verabreichung der Testdosis wird dringend empfohlen.
• +Die Einleitung von Notfallmassnahmen zur Behandlung allergischer/anaphylaktischer Reaktionen soll sofort möglich sein.
• +Bei der Herz- und Gefässchirurgie mit extrakorporalem Kreislauf wird bei Erwachsenen eine Ladungsdosis von 1-2 Millionen KIE (entsprechend 140-280 mg Aprotinin) als langsame intravenöse Injektion oder Infusion während 20-30 Minuten nach Beginn der Anaesthesie und vor der Sternotomie verabreicht.
• +Weitere 1-2 Millionen KIE (entsprechend 140-280 mg Aprotinin) sollten dem Füllvolumen der Herz-Lungen-Maschine (HLM) beigefügt werden.
• +Wegen möglicher physikalischer Inkompatibilität zwischen Heparin und Aprotinin soll bei der HLM-Dosis für ausreichende Verdünnung im Priming Volumen der Pumpe gesorgt werden.
• +Nach der anfänglichen Bolusinfusion wird eine Dauerinfusion von 250‘000-500‘000 KIE (entsprechend 35-70 mg Aprotinin) pro Stunde bis zum Ende der Operation verabreicht.
• -1)ACT (activated clotting time):
• -Bei dem ACT- Test handelt es sich nicht um einen standardisierten Koagulationstest; unterschiedliche Formulierungen der Analyse werden durch vorhandenes Aprotinin unterschiedlich beeinträchtigt. Zudem wird der Test noch um ein Weiteres durch variable Dilutionseffekte und die während des Eingriffs gegebene Temperatur beeinflusst. Es wurde beobachtet, dass auf Kaolin basierte ACTs durch Aprotinin nicht in demselben Masse erhöht werden, wie dies bei auf Celite basierten ACTs der Fall ist. Trotz unterschiedlicher Protokolle wird bei Verabreichung von Aprotinin eine minimale auf Celite basierte ACT von 750 Sekunden oder eine auf Kaolin basierte von 480 Sekunden empfohlen, unabhängig von eventuellen Auswirkungen einer Hämodilution oder Hypothermie. Zur Interpretation der Analyse bei Verabreichung von Trasylol ist der Hersteller des ACT- Tests zu befragen.
• +1)ACT (activated clotting time)
• +Bei dem ACT-Test handelt es sich nicht um einen standardisierten Koagulationstest; unterschiedliche Formulierungen der Analyse werden durch vorhandenes Aprotinin unterschiedlich beeinträchtigt. Zudem wird der Test noch um ein Weiteres durch variable Dilutionseffekte und die während des Eingriffs gegebene Temperatur beeinflusst. Es wurde beobachtet, dass auf Kaolin basierte ACTs durch Aprotinin nicht in demselben Masse erhöht werden, wie dies bei auf Celite basierten ACTs der Fall ist. Trotz unterschiedlicher Protokolle wird bei Verabreichung von Aprotinin eine minimale auf Celite basierte ACT von 750 Sekunden oder eine auf Kaolin basierte von 480 Sekunden empfohlen, unabhängig von eventuellen Auswirkungen einer Hämodilution oder Hypothermie. Zur Interpretation der Analyse bei Verabreichung von Trasylol ist der Hersteller des ACT-Tests zu befragen.
• -Die vor der Kanüleneinführung ins Herz verabreichte Standarddosis Heparin sollte - zusammen mit der in das Primärvolumen des kardiopulmonalen Bypass-Kreislaufs eingeführten Heparinmenge insgesamt mindestens 350 IE/kg betragen. Zusätzlich dazu sollte der Patient vorgegebene Dosen - abhängig von seinem Gewicht und der Operationsdauer – verabreicht bekommen.
• -3)Heparin- Titration/ Protamin-Titration
• -Diese Methode wird durch die Verabreichung von Aprotinin nicht beeinflusst und kann zur Messung des Heparingehalts herangezogen werden. Die Feststellung der Heparinreaktion durch die Protamin-Titration sollte vor der Verabreichung des Aprotinin erfolgen, um die Heparin- Belastungsdosis ermitteln zu können. Zusätzliches Heparin ist auf der Basis des durch die Protamin-Titration gemessenen Heparin- Gehalts zu verabreichen. Während der Operation darf der Heparingehalt nicht unter 2,7 E/ml (2,0 mg/kg) oder unter jene Menge absinken, die durch den vor der Verabreichung von Aprotinin durchgeführten Belastungstest ermittelt wurde.
• +Die vor der Kanüleneinführung ins Herz verabreichte Standarddosis Heparin sollte - zusammen mit der in das Primärvolumen des kardiopulmonalen Bypass-Kreislaufs eingeführten Heparinmenge insgesamt mindestens 350 IE/kg betragen. Zusätzlich dazu sollte der Patient vorgegebene Dosen - abhängig von seinem Gewicht und der Operationsdauer - verabreicht bekommen.
• +3)Heparin-Titration/Protamin-Titration
• +Diese Methode wird durch die Verabreichung von Aprotinin nicht beeinflusst und kann zur Messung des Heparingehalts herangezogen werden. Die Feststellung der Heparinreaktion durch die Protamin-Titration sollte vor der Verabreichung des Aprotinin erfolgen, um die Heparin-Belastungsdosis ermitteln zu können. Zusätzliches Heparin ist auf der Basis des durch die Protamin-Titration gemessenen Heparin-Gehalts zu verabreichen. Während der Operation darf der Heparingehalt nicht unter 2,7 E/ml (2,0 mg/kg) oder unter jene Menge absinken, die durch den vor der Verabreichung von Aprotinin durchgeführten Belastungstest ermittelt wurde.
• -Nach Beendigung der extrakorporalen Zirkulation sollte bei Trasylol- behandelten Patienten die Neutralisierung von Heparin durch Protamin entweder auf einem fixen Verhältnis basieren, das sich an der insgesamt verabreichten Heparinmenge orientiert, oder durch einen Protamin-Titrationstest kontrolliert werden.
• +Nach Beendigung der extrakorporalen Zirkulation sollte bei Trasylol-behandelten Patienten die Neutralisierung von Heparin durch Protamin entweder auf einem fixen Verhältnis basieren, das sich an der insgesamt verabreichten Heparinmenge orientiert, oder durch einen Protamin-Titrationstest kontrolliert werden.
• -Text: Arial Schriftgrösse 11, Zeilenabstand 1.5
• -·Patienten, mit einem positiven aprotinin-spezifischen IgG Antikörpertest haben bei Behandlung mit Aprotinin ein erhöhtes Risiko für anaphylaktische Reaktionen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). Daher ist die Gabe von Aprotinin bei diesen Patienten kontraindiziert.
• +·Patienten, mit einem positiven Aprotinin-spezifischen IgG Antikörpertest haben bei Behandlung mit Aprotinin ein erhöhtes Risiko für anaphylaktische Reaktionen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). Daher ist die Gabe von Aprotinin bei diesen Patienten kontraindiziert.
• -Text Arial Schriftgrösse 11. Zeilenabstand 1.5
• -Ergebnisse aktueller Beobachtungsstudien deuten an, dass insbesondere bei Patienten mit bereits vorbestehender Nierenfunktionsstörung durch Aprotinin Nierenfunktionsstörungen ausgelöst werden können. Eine Analyse aller Placebo- kontrollierten Studien bei Patienten mit aortokoronarer Bypass-Operation fand unter Aprotinin-Therapie Erhöhungen des Serum Kreatininwertes >0,5 mg/dl in Bezug auf den Ausgangswert (siehe auch Rubrik Eigenschaften/ Wirkungen). Vor Anwendung von Aprotinin ist daher eine sorgfältige Nutzen-Risiko Abwägung bei Patienten mit bereits vorbestehender eingeschränkter Nierenfunktion und bei Patienten mit Risikofaktoren (wie z. B. gleichzeitige Behandlung mit Aminoglycosiden) angezeigt.
• +Ergebnisse aktueller Beobachtungsstudien deuten an, dass insbesondere bei Patienten mit bereits vorbestehender Nierenfunktionsstörung durch Aprotinin Nierenfunktionsstörungen ausgelöst werden können. Eine Analyse aller Placebo-kontrollierten Studien bei Patienten mit aortokoronarer Bypass-Operation fand unter Aprotinin-Therapie Erhöhungen des Serum Kreatininwertes >0,5 mg/dl in Bezug auf den Ausgangswert (siehe auch Rubrik Eigenschaften/Wirkungen). Vor Anwendung von Aprotinin ist daher eine sorgfältige Nutzen-Risiko Abwägung bei Patienten mit bereits vorbestehender eingeschränkter Nierenfunktion und bei Patienten mit Risikofaktoren (wie z.B. gleichzeitige Behandlung mit Aminoglycosiden) angezeigt.
• -Die Anwendung von Aprotinin, insbesondere bei Patienten, die bereits in der Vergangenheit Aprotinin exponiert waren (einschließlich Aprotinin-haltiger Fibrinkleber), erfordert eine sorgfältige Abwägung von Risiken und Nutzen, da eine allergische Reaktion auftreten kann. Obwohl die meisten Fälle von Anaphylaxie nach Re-Exposition innerhalb der ersten 12 Monate auftreten, gibt es auch Einzelfallmeldungen über Anaphylaxie, die nach einer Re-Exposition nach mehr als 12 Monaten auftraten.
• -Die Einleitung von Standardnotfallmaßnahmen zur Behandlung allergischer/anaphylaktischer Reaktionen soll während der Behandlung mit Aprotinin sofort möglich sein.
• +Die Anwendung von Aprotinin, insbesondere bei Patienten, die bereits in der Vergangenheit Aprotinin exponiert waren (einschliesslich Aprotinin-haltiger Fibrinkleber), erfordert eine sorgfältige Abwägung von Risiken und Nutzen, da eine allergische Reaktion auftreten kann. Obwohl die meisten Fälle von Anaphylaxie nach Re-Exposition innerhalb der ersten 12 Monate auftreten, gibt es auch Einzelfallmeldungen über Anaphylaxie, die nach einer Re-Exposition nach mehr als 12 Monaten auftraten.
• +Die Einleitung von Standardnotfallmassnahmen zur Behandlung allergischer/anaphylaktischer Reaktionen soll während der Behandlung mit Aprotinin sofort möglich sein.
• -Alle Patienten, die mit Aprotinin behandelt werden, sollten zuerst eine Testdosis erhalten, um das Potential für allergische Reaktionen zu bestimmen. Die Gabe der Aprotinin-Testdosis soll ausschließlich erfolgen, wenn geeignete Einrichtungen und Ausstattungen für das Einleiten einer Akutbehandlung bei anaphylaktischen Reaktionen vorhanden sind.
• +Alle Patienten, die mit Aprotinin behandelt werden, sollten zuerst eine Testdosis erhalten, um das Potential für allergische Reaktionen zu bestimmen. Die Gabe der Aprotinin-Testdosis soll ausschliesslich erfolgen, wenn geeignete Einrichtungen und Ausstattungen für das Einleiten einer Akutbehandlung bei anaphylaktischen Reaktionen vorhanden sind.
• -Im Zusammenhang mit dem Verabreichen von Trasylol sind anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen, einschliesslich Fälle mit fatalem Ausgang in Verbindung mit der Testdosis, aufgetreten. Für Patienten, die bereits früher Aprotinin (einschliesslich Aprotinin- haltige Fibrinkleber) erhalten haben, ist das Risiko einer anaphylaktischen Reaktion erhöht. Das Risiko eines Patienten, eine (möglicherweise fatal verlaufende) Hypersensitivitätsreaktion zu erleiden, kann mittels Verabreichung der Testdosis nicht vollständig vorhergesagt werden. Tödlich verlaufende Hypersensitivitätsreaktionen nach einer ereignislosen Testdosis sind vorgekommen.
• -Obwohl die meisten Fälle von Anaphylaxie nach Re- Exposition innerhalb der ersten 12 Monate auftreten, gibt es auch Einzelfallmeldungen über Anaphylaxien, die nach einer später als 12 Monate nach Erstbehandlung erfolgten Re-Exposition auftreten. Eine Testdosis von 1 ml (10 000 KIE) Trasylol sollte immer mindestens 10 Minuten vor der therapeutischen Dosis gegeben werden, um das Potential für allergische Reaktionen zu bestimmen (siehe auch Rubrik Dosierung/Anwendung). Vor Gabe der Testdosis sollten die Patienten intubiert werden und eine schnelle Kanülierung möglich sein. Die Gabe der Testdosis sollte ausschliesslich im Operationssaal erfolgen. Eine Vorbehandlung mit H1-Antagonisten und H2-Antagonisten 15 Minuten vor Gabe der Testdosis wird empfohlen.
• +Im Zusammenhang mit dem Verabreichen von Trasylol sind anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen, einschliesslich Fälle mit fatalem Ausgang in Verbindung mit der Testdosis, aufgetreten. Für Patienten, die bereits früher Aprotinin (einschliesslich Aprotinin-haltige Fibrinkleber) erhalten haben, ist das Risiko einer anaphylaktischen Reaktion erhöht. Das Risiko eines Patienten, eine (möglicherweise fatal verlaufende) Hypersensitivitätsreaktion zu erleiden, kann mittels Verabreichung der Testdosis nicht vollständig vorhergesagt werden. Tödlich verlaufende Hypersensitivitätsreaktionen nach einer ereignislosen Testdosis sind vorgekommen.
• +Obwohl die meisten Fälle von Anaphylaxie nach Re-Exposition innerhalb der ersten 12 Monate auftreten, gibt es auch Einzelfallmeldungen über Anaphylaxien, die nach einer später als 12 Monate nach Erstbehandlung erfolgten Re-Exposition auftreten. Eine Testdosis von 1 ml (10‘000 KIE) Trasylol sollte immer mindestens 10 Minuten vor der therapeutischen Dosis gegeben werden, um das Potential für allergische Reaktionen zu bestimmen (siehe auch Rubrik Dosierung/Anwendung). Vor Gabe der Testdosis sollten die Patienten intubiert werden und eine schnelle Kanülierung möglich sein. Die Gabe der Testdosis sollte ausschliesslich im Operationssaal erfolgen. Eine Vorbehandlung mit H1-Antagonisten und H2-Antagonisten 15 Minuten vor Gabe der Testdosis wird empfohlen.
• -Bei einer Verbrauchskoagulopathie im Stadium überschiessender Fibrin- Depositionen sollte als Alternative zur Inhibitor-Behandlung eine therapeutische Fibrinolyse erwogen werden.
• -Siehe auch „Dosierung/ Anwendung“ betreffend Hinweisen zur Anwendung bei extrakorporaler Zirkulation.
• +Bei einer Verbrauchskoagulopathie im Stadium überschiessender Fibrin-Depositionen sollte als Alternative zur Inhibitor-Behandlung eine therapeutische Fibrinolyse erwogen werden.
• +Siehe auch „Dosierung/Anwendung“ betreffend Hinweisen zur Anwendung bei extrakorporaler Zirkulation.
• -Ein Zusammenhang zwischen der Anwendung von Aprotinin und einer erhöhten Mortalität wurde in einigen nicht-randomisierten Beobachtungsstudien berichtet (z. B. Mangano 2007, Schneeweiss 2008, Olenchock 2008, Shaw 2008), während in anderen nicht-randomisierten Studien ein solcher Zusammenhang nicht berichtet wurde (z. B. Karkouti 2006, Mangano 2006, Coleman 2007, Pagano 2008, Ngaage 2008, Karkouti 2009). In diesen Studien wurde Aprotinin vorwiegend an Patienten angewendet, die vor der Operation mehr Risikofaktoren für eine erhöhte Sterblichkeit aufwiesen als diejenigen in den anderen Behandlungsgruppen.
• -Die meisten Studien haben diese Ausgangsunterschiede in den Risikofaktoren nicht angemessen berücksichtigt und der Einfluss dieser Faktoren auf die Ergebnisse ist nicht bekannt. Daher ist die Interpretation dieser Beobachtungsstudien limitiert und ein Zusammenhang zwischen Aprotinin-Anwendung und einer erhöhten Mortalität kann weder belegt noch widerlegt werden. Deshalb sollte Aprotinin nur gemäß Zulassung bei isolierten CABG nach sorgfältiger Abwägung der möglichen Risiken und Nutzen angewendet werden.
• +Ein Zusammenhang zwischen der Anwendung von Aprotinin und einer erhöhten Mortalität wurde in einigen nicht-randomisierten Beobachtungsstudien berichtet (z.B. Mangano 2007, Schneeweiss 2008, Olenchock 2008, Shaw 2008), während in anderen nicht-randomisierten Studien ein solcher Zusammenhang nicht berichtet wurde (z.B. Karkouti 2006, Mangano 2006, Coleman 2007, Pagano 2008, Ngaage 2008, Karkouti 2009). In diesen Studien wurde Aprotinin vorwiegend an Patienten angewendet, die vor der Operation mehr Risikofaktoren für eine erhöhte Sterblichkeit aufwiesen als diejenigen in den anderen Behandlungsgruppen.
• +Die meisten Studien haben diese Ausgangsunterschiede in den Risikofaktoren nicht angemessen berücksichtigt und der Einfluss dieser Faktoren auf die Ergebnisse ist nicht bekannt. Daher ist die Interpretation dieser Beobachtungsstudien limitiert und ein Zusammenhang zwischen Aprotinin-Anwendung und einer erhöhten Mortalität kann weder belegt noch widerlegt werden. Deshalb sollte Aprotinin nur gemäss Zulassung bei isolierten CABG nach sorgfältiger Abwägung der möglichen Risiken und Nutzen angewendet werden.
• -Nicht zutreffendes streichen
• -Trasylol kann die Messung der aktivierten Vollblut- Gerinnungszeit (ACT) beeinflussen. Insbesondere in Celit- aktivierten Systemen bewirkt Trasylol eine erhebliche, interindividuell unterschiedliche Verlängerung. Dies ist zu berücksichtigen, wenn die ACT- Bestimmung zur Kontrolle der Antikoagulation während der Heparinisierung bei extrakorporaler Zirkulation verwendet wird.
• +Trasylol kann die Messung der aktivierten Vollblut-Gerinnungszeit (ACT) beeinflussen. Insbesondere in Celit-aktivierten Systemen bewirkt Trasylol eine erhebliche, interindividuell unterschiedliche Verlängerung. Dies ist zu berücksichtigen, wenn die ACT-Bestimmung zur Kontrolle der Antikoagulation während der Heparinisierung bei extrakorporaler Zirkulation verwendet wird.
• -Bei der Nutzen-Risiko- Bewertung muss bedacht werden, dass durch Trasylol schwere Nebenwirkungen wie z.B. anaphylaktische Reaktionen oder Herzstillstand auftreten können, die therapeutische Gegenmassnahmen erfordern und möglicherweise zur Schädigung des Föten führen.
• +Bei der Nutzen-Risiko-Bewertung muss bedacht werden, dass durch Trasylol schwere Nebenwirkungen wie z.B. anaphylaktische Reaktionen oder Herzstillstand auftreten können, die therapeutische Gegenmassnahmen erfordern und möglicherweise zur Schädigung des Föten führen.
• -Die Sicherheit von Aprotinin wurde in mehr als 45 Phase-II- und Phase-III-Studien mit mehr als 3.800 Aprotinin-behandelten Patienten bewertet. Bei insgesamt 11 % der mit Aprotinin behandelten Patienten traten Nebenwirkungen auf. Die schwerwiegendste Nebenwirkung war der Myokardinfarkt. Die Nebenwirkungen sollten im Rahmen des perioperativen Geschehens beurteilt werden.
• +Die Sicherheit von Aprotinin wurde in mehr als 45 Phase-II- und Phase-III-Studien mit mehr als 3‘800 Aprotinin-behandelten Patienten bewertet. Bei insgesamt 11% der mit Aprotinin behandelten Patienten traten Nebenwirkungen auf. Die schwerwiegendste Nebenwirkung war der Myokardinfarkt. Die Nebenwirkungen sollten im Rahmen des perioperativen Geschehens beurteilt werden.
• -In der gepoolten Auswertung placebokontrollierter klinischer Studien an Patienten mit aortokoronarer Bypass- Operation betrug die Häufigkeit des von den Untersuchern berichteten Auftretens von Myokardinfarkten 5.8% bei mit Aprotinin behandelten Patienten im Vergleich zu 4.8% bei mit Placebo behandelten Patienten mit einem Unterschied von 0.98% zwischen den Gruppen (Aprotinin n=3817 und Placebo n=2682; Stand April 2005).
• +In der gepoolten Auswertung placebokontrollierter klinischer Studien an Patienten mit aortokoronarer Bypass-Operation betrug die Häufigkeit des von den Untersuchern berichteten Auftretens von Myokardinfarkten 5.8% bei mit Aprotinin behandelten Patienten im Vergleich zu 4.8% bei mit Placebo behandelten Patienten mit einem Unterschied von 0.98% zwischen den Gruppen (Aprotinin n=3817 und Placebo n=2682; Stand April 2005).
• -In einer Multizenterstudie mit US-und Nicht-US-Zentren bei Patienten mit erstmaligen koronaren Bypass-Operationen wurde ein erhöhtes Risiko für den Verschluss der transplantierten Gefässe bei den mit Trasylol behandelten Patienten gegenüber Placebokontrollen beobachtet. Dieses Resultat wurde durch die Nicht-US-Zentren verursacht. In einem Zentrum war die Heparinisierung inadäquat, in dem anderen Zentrum wurde keine Standardtechnik bei der Graft- Konservierung angewendet. Es wird dringend davon abgeraten, für die Graft- Konservierung Blut aus Aprotinin- Infusionskathetern zu verwenden.
• +In einer Multizenterstudie mit USund Nicht-US-Zentren bei Patienten mit erstmaligen koronaren Bypass-Operationen wurde ein erhöhtes Risiko für den Verschluss der transplantierten Gefässe bei den mit Trasylol behandelten Patienten gegenüber Placebokontrollen beobachtet. Dieses Resultat wurde durch die Nicht-US-Zentren verursacht. In einem Zentrum war die Heparinisierung inadäquat, in dem anderen Zentrum wurde keine Standardtechnik bei der Graft-Konservierung angewendet. Es wird dringend davon abgeraten, für die Graft-Konservierung Blut aus Aprotinin-Infusionskathetern zu verwenden.
• -Aprotinin- spezifische Antikörper wurden in ca. 50% der Patienten nach Aprotinin- Erstapplikation gefunden.
• -Bei der Anwendung von Trasylol sind Hypersensitivität und anaphylaktische Reaktionen möglich. Diese sind selten bei Patienten, welche noch kein Aprotinin erhielten. Bei wiederholter Anwendung können Hypersensitivität und anaphylaktische Reaktionen eintreten (Häufigkeit bis zu 5%). Eine Überprüfung vorhandener Daten zeigte, dass die Häufigkeit von Hypersensitivität/anaphylaktischen Reaktionen nach einer zweiten Anwendung erhöht ist, wenn diese innerhalb von 6 Monaten nach einer ersten Verabreichung stattfindet (5% bei einer zweiten Anwendung innerhalb von 6 Monaten und 0,9% nach mehr als 6 Monaten nach Erstanwendung). Eine retrospektive Analyse zeigt auf, dass die Häufigkeit schwerer anaphylaktischer Reaktionen bei Patienten zunehmen kann, die innerhalb von 6 Monaten mehr als zweimal Aprotinin verabreicht bekommen.
• -Sogar wenn eine zweite Anwendung symptomlos vertragen wurde, kann eine weitere Trasylol- Behandlung zu schweren anaphylaktischen Reaktionen führen, in sehr seltenen Fällen mit Todesfolge. Dieses Risiko ist höher bei Patienten, die Aprotinin mehrfach erhalten.
• +Aprotinin-spezifische Antikörper wurden in ca. 50% der Patienten nach Aprotinin-Erstapplikation gefunden.
• +Bei der Anwendung von Trasylol sind Hypersensitivität und anaphylaktische Reaktionen möglich. Diese sind selten bei Patienten, welche noch kein Aprotinin erhielten. Bei wiederholter Anwendung können Hypersensitivität und anaphylaktische Reaktionen eintreten (Häufigkeit bis zu 5%). Eine Überprüfung vorhandener Daten zeigte, dass die Häufigkeit von Hypersensitivität/anaphylaktischen Reaktionen nach einer zweiten Anwendung erhöht ist, wenn diese innerhalb von 6 Monaten nach einer ersten Verabreichung stattfindet (5% bei einer zweiten Anwendung innerhalb von 6 Monaten und 0,9% nach mehr als 6 Monaten nach Erstanwendung). Eine retrospektive Analyse zeigt auf, dass die Häufigkeit schwerer anaphylaktischer Reaktionen bei Patienten zunehmen kann, die innerhalb von 6 Monaten mehr als zweimal Aprotinin verabreicht bekommen.
• +Sogar wenn eine zweite Anwendung symptomlos vertragen wurde, kann eine weitere Trasylol-Behandlung zu schweren anaphylaktischen Reaktionen führen, in sehr seltenen Fällen mit Todesfolge. Dieses Risiko ist höher bei Patienten, die Aprotinin mehrfach erhalten.
• -Falls während der Injektion oder Infusion Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, soll die Anwendung sofort abgebrochen werden. Eventuell sind die gebräuchlichen Notfallmassnahmen angezeigt, z.B. Adrenalin, Volumenersatz und Kortikosteroide.
• -Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen aus allen placebokontrollierten Studien mit Trasylol (Aprotinin n=3817 und Placebo n=2682; Stand: April 2005) sind im Folgenden aufgeführt:
• -Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus Pharmakovigilance- Berichten (n= 584, Stand April 2005) sind mit einem (*) markiert.
• -Blut- und Lymphsystem:
• -Sehr selten (< 0,01 %): Disseminierte intravasale Gerinnung (*),Koagulopathien (*).
• -Immunsystem:
• -Selten (0,01 – 0,1 %): Allergische Reaktionen, Anaphylaktische / anaphylaktoide Reaktionen.
• -Sehr selten (< 0,01 %): Anaphylaktischer Schock (möglicherweise lebensbedrohlich) (*).
• -Herz:
• -Gelegentlich (0,1 – 1 %): Myokardiale Ischämie, Koronararterieller Verschluss/Koronararterielle Thrombose, Myokardinfarkt, Perikarderguss.
• -Gefässe:
• -Gelegentlich (0,1 – 1 %): Thrombose.
• -Selten (0,01 – 0,1 %): Arterielle Thrombose (und ihre organspezifischen Manifestationen, in lebenswichtigen Organen wie z.B. Niere, Lunge oder Gehirn).
• -Sehr selten (< 0,01 %): Lungenembolie (*).
• -Niere und Harnwege:
• -Gelegentlich (0,1 – 1 %): Beeinträchtigung der Nierenfunktion, Oligurie, akutes Nierenversagen, Nekrosen der Nierentubuli.
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle:
• -Sehr selten (< 0,01 %): Reaktionen an der Injektions- und Infusionsstelle, Thrombophlebitis.
• +Falls während der Injektion oder Infusion Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, soll die Anwendung sofort abgebrochen werden. Eventuell sind die gebräuchlichen Notfallmassnahmen angezeigt z.B. Adrenalin, Volumenersatz und Kortikosteroide.
• +Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen aus allen placebokontrollierten Studien mit Trasylol (Aprotinin n=3817 und Placebo n=2682; Stand: April 2005) sind im Folgenden aufgeführt:
• +Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus Pharmakovigilance-Berichten (n=584, Stand April 2005) sind mit einem (*) markiert.
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
• +Sehr selten (<0,01%): Disseminierte intravasale Gerinnung (*),Koagulopathien (*).
• +Erkrankungen des Immunsystems:
• +Selten (0,01–0,1%): Allergische Reaktionen, Anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen.
• +Sehr selten (<0,01%): Anaphylaktischer Schock (möglicherweise lebensbedrohlich) (*).
• +Herzerkrankungen:
• +Gelegentlich (0,1–1%): Myokardiale Ischämie, Koronararterieller Verschluss/Koronararterielle Thrombose, Myokardinfarkt, Perikarderguss.
• +Gefässerkrankungen:
• +Gelegentlich (0,1–1%): Thrombose.
• +Selten (0,01–0,1%): Arterielle Thrombose (und ihre organspezifischen Manifestationen, in lebenswichtigen Organen wie z.B. Niere, Lunge oder Gehirn).
• +Sehr selten (<0,01%): Lungenembolie (*).
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege:
• +Gelegentlich (0,1–1%): Beeinträchtigung der Nierenfunktion, Oligurie, akutes Nierenversagen, Nekrosen der Nierentubuli.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
• +Sehr selten (<0,01%): Reaktionen an der Injektions- und Infusionsstelle, Thrombophlebitis.
• -Aprotinin, der Wirkstoff von Trasylol, ist ein Breitspektrum- Proteinaseinhibitor mit antifibrinolytischen Eigenschaften. Durch Bildung reversibler stöchiometrisch zusammengesetzter Enzym- Inhibitor- Komplexe wirkt Aprotinin als Hemmstoff von menschlichem Trypsin, Plasmin sowie von Plasma- und Gewebekallikrein und hemmt somit die Fibrinolyse.
• -Eine Auswertung der Daten aller Placebo- kontrollierten Bayer Studien bei Patienten mit aortokoronarer Bypass-Operation zeigte, dass unter Therapie mit Aprotinin gemäß Dosierungsempfehlung (siehe Rubrik Dosierung/Anwendung) die Inzidenz erhöhter Serum Kreatininwerte >0,5 mg/dl in Bezug auf den Ausgangswert mit 9,0 % (185/2047) statistisch höher lag im Vergleich zu 6,6% (129/1957 ) in der Placebo Gruppe (Odd- Ratio 1,41 (1,12-1,79)). In der Mehrzahl der Fälle waren die postoperativen Nierenfunktionsstörungen nicht schwerwiegend und reversibel. Die Inzidenz erhöhter Serum Kreatininwerte >2,0 mg/dl in Bezug auf den Ausgangswert war unter Therapie mit Aprotinin und den Placebo Gruppen (1,1% vs. 0,8%) grob vergleichbar (Odd- Ratio 1,16 (0,73-1,85)) (siehe auch Rubrik Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• +Aprotinin, der Wirkstoff von Trasylol, ist ein Breitspektrum-Proteinaseinhibitor mit antifibrinolytischen Eigenschaften. Durch Bildung reversibler stöchiometrisch zusammengesetzter Enzym-Inhibitor-Komplexe wirkt Aprotinin als Hemmstoff von menschlichem Trypsin, Plasmin sowie von Plasma- und Gewebekallikrein und hemmt somit die Fibrinolyse.
• +Eine Auswertung der Daten aller Placebo-kontrollierten Bayer Studien bei Patienten mit aortokoronarer Bypass-Operation zeigte, dass unter Therapie mit Aprotinin gemäss Dosierungsempfehlung (siehe Rubrik Dosierung/Anwendung) die Inzidenz erhöhter Serum Kreatininwerte >0,5 mg/dl in Bezug auf den Ausgangswert mit 9,0 % (185/2047) statistisch höher lag im Vergleich zu 6,6% (129/1957 ) in der Placebo Gruppe (Odd-Ratio 1,41 (1,12-1,79)). In der Mehrzahl der Fälle waren die postoperativen Nierenfunktionsstörungen nicht schwerwiegend und reversibel. Die Inzidenz erhöhter Serum Kreatininwerte >2,0 mg/dl in Bezug auf den Ausgangswert war unter Therapie mit Aprotinin und den Placebo Gruppen (1,1% vs. 0,8%) grob vergleichbar (Odd-Ratio 1,16 (0,73-1,85)) (siehe auch Rubrik Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Population Volldosis Aprotinin Placebo Odds Ratio (95 % KI)
• + Population Volldosis Aprotinin Placebo Odds Ratio (95 % KI)
• -Aprotinin hemmt die Freisetzung von Zytokinen bei der Entzündungsreaktion und hält die Glykoprotein- Homöostase aufrecht. Aprotinin verringert den Glykoproteinverlust (z.B. GpIb und GpIIb/IIIa) in Thrombozyten und verhindert die Expression von entzündungsförderndem adhesiven Glykoprotein (z.B. CD11b) in Granulozyten.
• -Bei der kardiopulmonalen Bypass- Operation bewirkt Aprotinin somit eine Abschwächung der Entzündungsreaktion, was sich in einem geringerem Bedarf an allogenen Bluttransfusionen, verringerter Blutung und verminderter Re-Exploration des Mediastinums nach Blutungen niederschlägt.
• +Aprotinin hemmt die Freisetzung von Zytokinen bei der Entzündungsreaktion und hält die Glykoprotein-Homöostase aufrecht. Aprotinin verringert den Glykoproteinverlust (z.B. GpIb und GpIIb/IIIa) in Thrombozyten und verhindert die Expression von entzündungsförderndem adhesiven Glykoprotein (z.B. CD11b) in Granulozyten.
• +Bei der kardiopulmonalen Bypass-Operation bewirkt Aprotinin somit eine Abschwächung der Entzündungsreaktion, was sich in einem geringerem Bedarf an allogenen Bluttransfusionen, verringerter Blutung und verminderter Re-Exploration des Mediastinums nach Blutungen niederschlägt.
• -Absorption und (siehe Bemerkungen zu Dosierung/Anwendung)Distribution
• -Nach intravenöser Injektion erfolgt eine rasche Verteilung im gesamten Extrazellulärraum, was zu einem initialen Abfall der Plasma- Aprotinin- Konzentration mit einer Halbwertszeit von 0,3-0,7 Stunden führt. Zu einem späteren Zeitpunkt (ca. 5 Stunden nach verabreichter Dosis) erfolgt eine terminale Eliminationsphase mit einer Halbwertszeit von 5-10 Stunden.
• -Durchschnittliche intraoperative Plasma steadystate Konzentrationen sind 175-281 KIE/ml bei Patienten, die während einer Herzoperation mit Aprotinin nach dem folgenden Dosierungsschema behandelt wurden: 2 Millionen KIE als intravenöse Ladungsdosis, 2 Millionen KIE in das Füllvolumen, 500 000 KIE pro Operationsstunde als kontinuierliche intravenöse Infusion. Durchschnittliche intraoperative Plasmakonzentrationen im steadystate sind 110-164 KIE/ml nach Verabreichung der Hälfte dieses Dosierungsschemas.
• -Studien, die die Pharmakokinetik von Aprotinin bei gesunden Freiwilligen, Herzpatienten mit kardiopulmonalem Bypass und Frauen bei Hysterektomie vergleichen, lassen eine lineare Pharmakokinetik über eine Dosierungsbreite von 500 000 KIE bis 2 Millionen KIE vermuten.
• -Die Bindung von Aprotinin an Plasmaproteine beträgt im Tierversuch (Ratte) 80%. Das Verteilungsvolumen im steadystate betrug ca. 20 l und die totale Körperclearance beim Menschen rund 40 ml/min.
• -Die Aprotininkonzentrationen im Serum und in anderen Organen sind vergleichbar. Im Gehirn wurden die niedrigsten Konzentrationen gemessen, da praktisch kein Aprotinin die Blut-Hirn-Schranke durchdringt. (siehe Bemerkungen zu Dosierung/Anwendung)
• +Absorption und Distribution
• +Nach intravenöser Injektion erfolgt eine rasche Verteilung im gesamten Extrazellulärraum, was zu einem initialen Abfall der Plasma-Aprotinin- Konzentration mit einer Halbwertszeit von 0,3-0,7 Stunden führt. Zu einem späteren Zeitpunkt (ca. 5 Stunden nach verabreichter Dosis) erfolgt eine terminale Eliminationsphase mit einer Halbwertszeit von 5-10 Stunden.
• +Durchschnittliche intraoperative Plasma steady-state Konzentrationen sind 175-281 KIE/ml bei Patienten, die während einer Herzoperation mit Aprotinin nach dem folgenden Dosierungsschema behandelt wurden: 2 Millionen KIE als intravenöse Ladungsdosis, 2 Millionen KIE in das Füllvolumen, 500‘000 KIE pro Operationsstunde als kontinuierliche intravenöse Infusion. Durchschnittliche intraoperative Plasmakonzentrationen im steady- state sind 110-164 KIE/ml nach Verabreichung der Hälfte dieses Dosierungsschemas.
• +Studien, die die Pharmakokinetik von Aprotinin bei gesunden Freiwilligen, Herzpatienten mit kardiopulmonalem Bypass und Frauen bei Hysterektomie vergleichen, lassen eine lineare Pharmakokinetik über eine Dosierungsbreite von 500‘000 KIE bis 2 Millionen KIE vermuten.
• +Die Bindung von Aprotinin an Plasmaproteine beträgt im Tierversuch (Ratte) 80%. Das Verteilungsvolumen im steady-state betrug ca. 20 l und die totale Körperclearance beim Menschen rund 40 ml/min.
• +Die Aprotininkonzentrationen im Serum und in anderen Organen sind vergleichbar. Im Gehirn wurden die niedrigsten Konzentrationen gemessen, da praktisch kein Aprotinin die Blut-Hirn-Schranke durchdringt.
• -Nach der Injektion von 131I-Aprotinin wurden bei Gesunden 25-40% der markierten Substanz innerhalb von 48 Stunden als Metaboliten im Urin ausgeschieden. Diese Metaboliten zeigten keine Enzym- hemmende Aktivität. (siehe Bemerkungen zu Dosierung/Anwendung)
• +Nach der Injektion von 131I-Aprotinin wurden bei Gesunden 25-40% der markierten Substanz innerhalb von 48 Stunden als Metaboliten im Urin ausgeschieden. Diese Metaboliten zeigten keine Enzym-hemmende Aktivität.
• -Bei der Elimination spielt die Niere eine zentrale Rolle: Trasylol bindet sich an den Bürstensaum der Epithelzellen der proximalen Nierentubuli und in geringem Ausmass aufgrund der Affinität des basischen Aprotininmoleküls zu sauren Glykoproteinen auch an Knorpelgewebe. Beim Menschen werden weniger als 5% des aktiven Aprotinins im Urin ausgeschieden.
• +Bei der Elimination spielt die Niere eine zentrale Rolle. Trasylol bindet sich an den Bürstensaum der Epithelzellen der proximalen Nierentubuli und in geringem Ausmass aufgrund der Affinität des basischen Aprotininmoleküls zu sauren Glykoproteinen auch an Knorpelgewebe. Beim Menschen werden weniger als 5% des aktiven Aprotinins im Urin ausgeschieden.
• -Trasylol ist begrenzt plazentagängig. Nach i.v.- Injektion vor der Entbindung wurde im Neugeborenenblut 1/10 der mütterlichen Blutkonzentration gefunden; andere Untersucher fanden kein Trasylol im Fötalblut nach Infusion bei der Mutter. Die Plazenta ist wohl nicht absolut undurchdringbar für Trasylol, jedoch scheint die Permeation sehr langsam zu verlaufen.
• -Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wurden keine pharmakokinetischen Studien gemacht. In Studien bei Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion wurden keine signifikanten pharmakokinetischen Veränderungen gesehen. (siehe Bemerkungen zu Dosierung/Anwendung)
• +Trasylol ist begrenzt plazentagängig. Nach i.v.-Injektion vor der Entbindung wurde im Neugeborenenblut 1/10 der mütterlichen Blutkonzentration gefunden. Andere Untersucher fanden kein Trasylol im Fötalblut nach Infusion bei der Mutter. Die Plazenta ist wohl nicht absolut undurchdringbar für Trasylol, jedoch scheint die Permeation sehr langsam zu verlaufen.
• +Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wurden keine pharmakokinetischen Studien gemacht. In Studien bei Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion wurden keine signifikanten pharmakokinetischen Veränderungen gesehen.
• -Die gemessenen LD50 Werte nach intravenöser Applikation betrugen bei Mäusen ungefähr 2,5-6,5 Mio KIE/kg, bei Ratten 2,5-5 Mio KIE/kg, bei Hunden mehr als 1,36 Mio KIE/kg und bei Kaninchen 500 000 KIE/kg.
• -In einer Studie zur Erfassung der voraussichtlichen Bedingungen für die Anwendung am Menschen erhielten Hunde intravenöse Einmal-Infusionen zwischen 340 000 KIE/kg/Tag über 4 Stunden und 1 360 000 KIE/kg/Tag über 8 Stunden. Die Dosen entsprechen der drei- bis zehnfachen empfohlenen Höchstdosis für Menschen. Die beobachteten Veränderungen beinhalteten pseudoallergische Reaktionen und schwache bis mässige Hyalintransformation im Cytoplasma von Epithelzellen der Nierentubuli. Die morphologischen renalen Veränderungen gingen nicht mit glomerulären Veränderungen einher, doch waren sie innerhalb einer zehntägigen Erholungsphase nicht völlig reversibel.
• -Bei Ratten, Meerschweinchen, Kaninchen und Hunden verursachten rasche Injektionen hoher Dosen (>150 000 KIE/kg) einen Blutdruckabfall von unterschiedlichem Ausmass, welcher sich rasch normalisierte.
• +Die gemessenen LD50 Werte nach intravenöser Applikation betrugen bei Mäusen ungefähr 2,5-6,5 Mio KIE/kg, bei Ratten 2,5-5 Mio KIE/kg, bei Hunden mehr als 1,36 Mio KIE/kg und bei Kaninchen 500‘000 KIE/kg.
• +In einer Studie zur Erfassung der voraussichtlichen Bedingungen für die Anwendung am Menschen erhielten Hunde intravenöse Einmal-Infusionen zwischen 340‘000 KIE/kg/Tag über 4 Stunden und 1‘360‘000 KIE/kg/Tag über 8 Stunden. Die Dosen entsprechen der drei- bis zehnfachen empfohlenen Höchstdosis für Menschen. Die beobachteten Veränderungen beinhalteten pseudoallergische Reaktionen und schwache bis mässige Hyalintransformation im Cytoplasma von Epithelzellen der Nierentubuli. Die morphologischen renalen Veränderungen gingen nicht mit glomerulären Veränderungen einher, doch waren sie innerhalb einer zehntägigen Erholungsphase nicht völlig reversibel.
• +Bei Ratten, Meerschweinchen, Kaninchen und Hunden verursachten rasche Injektionen hoher Dosen (>150‘000 KIE/kg) einen Blutdruckabfall von unterschiedlichem Ausmass, welcher sich rasch normalisierte.
• -Tägliche intraperitoneale Verabreichungen von Aprotinin in Dosen von 10 000 bis 300 000 KIE/kg/Tag während 13 Wochen riefen in Ratten bei den hohen Dosierungen eine Verminderung der Körpergewichtzunahme hervor, ohne die renalen Funktionsparameter zu beeinträchtigen. Bei der Nekroskopie wiesen die Nieren ein erhöhtes relatives Gewicht auf. Mittels histopathologischen Methoden wurden, vor allem bei den zwei höchsten Dosierungen (150 000 und 300 000 KIE/kg), Hyalintröpfchen und Hyalinablagerungen in den Nierentubuli beobachtet. Keine der tubulären Veränderungen wurde als permanent eingeschätzt und keine glomeruläre Schädigung wurde festgestellt.
• +Tägliche intraperitoneale Verabreichungen von Aprotinin in Dosen von 10‘000 bis 300‘000 KIE/kg/Tag während 13 Wochen riefen in Ratten bei den hohen Dosierungen eine Verminderung der Körpergewichtzunahme hervor, ohne die renalen Funktionsparameter zu beeinträchtigen. Bei der Nekroskopie wiesen die Nieren ein erhöhtes relatives Gewicht auf. Mittels histopathologischen Methoden wurden, vor allem bei den zwei höchsten Dosierungen (150‘000 und 300‘000 KIE/kg), Hyalintröpfchen und Hyalinablagerungen in den Nierentubuli beobachtet. Keine der tubulären Veränderungen wurde als permanent eingeschätzt und keine glomeruläre Schädigung wurde festgestellt.
• -Bei Hunden wurden zahlreiche parenterale Studien mit intravenöser oder intraperitonealer Verabreichung durchgeführt, wobei Dosen von 5 000 bis 500 000 KIE/kg/Tag während bis zu 16 Wochen verabreicht wurden. Sowohl in Studien mit Hunden als auch mit Ratten war das toxikologisch wichtigste Zielorgan das Tubulusepithel der Nieren. Die Reversibilität aller renalen Auswirkungen (morphologische und funktionelle) wurde mittels spezieller Studien, welche Tiere nach der Erholungsphase miteinbezogen, gezeigt.
• +Bei Hunden wurden zahlreiche parenterale Studien mit intravenöser oder intraperitonealer Verabreichung durchgeführt, wobei Dosen von 5‘000 bis 500‘000 KIE/kg/Tag während bis zu 16 Wochen verabreicht wurden. Sowohl in Studien mit Hunden als auch mit Ratten war das toxikologisch wichtigste Zielorgan das Tubulusepithel der Nieren. Die Reversibilität aller renalen Auswirkungen (morphologische und funktionelle) wurde mittels spezieller Studien, welche Tiere nach der Erholungsphase miteinbezogen, gezeigt.
• -In intravenösen Studien bei Ratten erwiesen sich Dosen bis zu 80 000 KIE/kg/Tag weder für das Muttertier noch für den Embryo oder den Foetus als toxisch. Tägliche Dosen bis zu 100 000 KIE/kg beeinträchtigten weder das Wachstum noch die Entwicklung der Jungtiere und Dosen bis zu 200 000 KIE/kg waren nicht teratogen. Bei Kaninchen, die intravenöse Dosen von 100 000 KIE/kg/Tag erhielten, fanden sich keine Hinweise auf Toxizität für das Muttertier, auf Embryo- oder Foetotoxizität oder auf Teratogenität.
• +In intravenösen Studien bei Ratten erwiesen sich Dosen bis zu 80000 KIE/kg/Tag weder für das Muttertier noch für den Embryo oder den Foetus als toxisch. Tägliche Dosen bis zu 100‚000 KIE/kg beeinträchtigten weder das Wachstum noch die Entwicklung der Jungtiere und Dosen bis zu 200‘000 KIE/kg waren nicht teratogen. Bei Kaninchen, die intravenöse Dosen von 100‘000 KIE/kg/Tag erhielten, fanden sich keine Hinweise auf Toxizität für das Muttertier, auf Embryo- oder Foetotoxizität oder auf Teratogenität.
• -Das Präparat ist jedoch kompatibel mit 20%iger Glucoselösung, Hydroxyethyl- Stärkelösung und Ringerlactat-Lösung.
• -Nicht zutreffendes löschen. Wenn nicht relevant, Unterkapitel löschen.
• -Unterkapitel löschen, wenn nicht relevant
• -
• +Das Präparat ist jedoch kompatibel mit 20%iger Glucoselösung, Hydroxyethyl-Stärkelösung und Ringerlactat-Lösung.
• -Nicht über 25 °C lagern. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Nicht zutreffende Lagerhinweise löschen. Kinderhinweis obligatorisch. Diese Angaben müssen in der Fach- und Patienteninformation und auf dem Packmaterial identisch sein.
• -
• +Nicht über 25°C lagern. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Klare, farblose Lösung (pH 4.5-6.5). Flaschen mit getrübtem Inhalt sind von der Verwendung auszuschliessen. Angebrochene Flaschen sofort verbrauchen.
• +Klare, farblose Lösung (pH 5.0-7.0). Durchstechflaschen mit getrübtem Inhalt sind von der Verwendung auszuschliessen. Angebrochene Durchstechflaschen sofort verbrauchen.
• -38’837 (Swissmedic).
• +38837 (Swissmedic).
• -Trasylol 500‘000 KIE: 1 Flasche mit 50 ml. B
• +Trasylol 500‘000 KIE: 1 Durchstechflasche mit 50 ml. [B]
• -März 2014
• +März 2016