• -1.Präoperativer Beginn der Prophylaxe am Abend vor der Operation5000 IE Fragmin s.c. am Abend vor der Operation und dann jeweils 5'000 IE Fragmin s.c. an den folgenden Abenden.
• -2.Präoperativer Beginn der Prophylaxe am Tag der Operation2500 IE Fragmin s.c. innerhalb 2 Stunden vor der Operation und dann 8-12 Stunden danach aber nicht früher als 4 Stunden nach Ende der Operation weitere 2'500 IE s.c. Danach postoperativ täglich morgens 5000 IE s.c.
• -3.Postoperativer Beginn der Prophylaxe2500 IE Fragmin s.c. 4-8 Stunden nach der Operation. Danach postoperativ täglich 5000 IE s.c.
• +1.Präoperativer Beginn der Prophylaxe am Abend vor der Operation 5000 IE Fragmin s.c. am Abend vor der Operation und dann jeweils 5000 IE Fragmin s.c. an den folgenden Abenden.
• +2.Präoperativer Beginn der Prophylaxe am Tag der Operation 2500 IE Fragmin s.c. innerhalb 2 Stunden vor der Operation und dann 8-12 Stunden danach aber nicht früher als 4 Stunden nach Ende der Operation weitere 2500 IE s.c. Danach postoperativ täglich morgens 5000 IE s.c.
• +3.Postoperativer Beginn der Prophylaxe 2500 IE Fragmin s.c. 4-8 Stunden nach der Operation. Danach postoperativ täglich 5000 IE s.c.
• -Eine i.v. Bolusinjektion von 5000 IE Fragmin oder Dosierung entsprechend nachfolgender Angaben (Hämodialyse und Hämofiltration von über 4 Stunden). Individuelle Dosisanpassungen (z.B. bei unter- oder übergewichtigen Patienten) sind möglich.
• +Zu Beginn des Verfahrens kann eine einzelne Bolusinjektion von 5000 IE entweder i.v. oder auf der arteriellen Seite des extrakorporalen Systems verabreicht werden. Alternativ kann auch eine i.v. Bolusinjektion von 30-40 IE/kg Körpergewicht, gefolgt von einer i.v. Infusion von 10-15 IE/kg Körpergewicht und Stunde verabreicht werden.
• +Individuelle Dosisanpassungen (z.B. bei unter- oder übergewichtigen Patienten) sind möglich.
• +Die 5000 IE Startdosis im Single-Bolus-Dosierungsschema kann, je nach Resultat der vorhergehenden Dialyse, von Behandlung zu Behandlung angepasst werden; bis zum Erreichen eines zufriedenstellenden Ergebnisses kann die Dosierung in Schritten von 500 oder 1000 anti-Xa IE erhöht oder vermindert werden (siehe «Pharmakodynamik»).
• +Fragmin soll nicht intramuskulär verabreicht werden.
• +Fragmin wird in allen Indikationen als subkutane Injektion verabreicht, ausser bei der Gerinnungsprophylaxe im extrakorporalen System während der Hämodialyse und Hämofiltration, wo es entweder intravenös oder auf der arteriellen Seite des Dialysators verabreicht wird.
• +
• -Fragmin soll nicht intramuskulär verabreicht werden.
• -Dalteparin-Natrium, der Wirkstoff von Fragmin, ist ein niedermolekulares Heparin mit einem mittleren Molekulargewicht von ca. 6000 D, hergestellt durch kontrollierte Depolymerisation von Heparin aus Schweinedarmmukosa.
• +Dalteparin, der Wirkstoff von Fragmin, ist ein niedermolekulares Heparin (NMH) mit einem mittleren Molekulargewicht von ca. 6000 D, hergestellt durch kontrollierte Depolymerisation von Heparin aus Schweinedarmmukosa.
• -Keine Angaben.
• +Parrot Studie (A6301091): Eine Phase-IIIb Open-Label-Studie an Erwachsenen im Alter von 18 bis 85 Jahren, die eine flexible Dosierung mit Inkrementen/Dekrementen von 500 bzw. 1000 IE nach Standard-Dalteparin-Bolus von 5000 IE erlaubte, um bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz die Behandlung zur Vorbeugung von Blutgerinnseln innerhalb des extrakorporalen Systems während Hämodialyseverfahren zu optimieren.
• +Die Patienten waren zuvor mit UFH oder NMH behandelt worden und hatten ein Nierenversagen im Endstadium, das pro Woche 3 oder 4 Hämodialyse-Behandlungen von jeweils 4 Stunden oder weniger erforderte.
• +Tabelle 3: Studien-Demographie und Studien-Design
• +Diagnose Dalteparin Dosierung, Verabreichungsweg und Dauer Studienteilnehmer
• +Patienten mit Niereninsuffizienz im Endstadium mit Bedarf an 3 oder 4 Hämodialysen (über 4 Stunden oder weniger) pro Woche, ohne weiteres, bekanntes Blutungsrisiko. 5000 IE Single-Bolus Dosis zu Beginn der Behandlung verabreicht auf der arteriellen Seite des Dialysegeräts. Nach Ermessen des Untersuchenden konnte diese Dosis in Inkrementen/Dekrementen von 500 bzw. 1000 IE angepasst werden. Kriterien für eine Dosierungsanpassung waren das Auftreten von Grad 3 oder 4 Blutgerinnseln, kleinere Blutungen während der Hämodialyse oder zwischen den Hämodialyse-Behandlungen, verlängerte Zugriffskomprimierungszeit (>10 Minuten) oder andere klinische Ereignisse. Studiendauer maximal über 20 Hämodialyse-Behandlungen. 152 Patienten eingeschlossen und behandelt Geschlecht: 106 Männer, 46 Frauen
• +
• +Der mittlere Anteil erfolgreicher Hämodialyse-Behandlungen (definiert als eine Hämodialyse, die wie geplant abgeschlossen wurde, ohne dass ein vorzeitiger Abbruch aufgrund von Gerinnung im Hämodialysekreislauf erforderlich war) betrug 99.9 % (2774 von 2776 auswertbaren Hämodialyse-Behandlungen; 50 Hämodialyse-Behandlungen wurden von der Analyse ausgeschlossen, weil die Wirkung von Dalteparin nicht beurteilt werden konnte) mit einem 95% CI von 99.7-100%. Keine Hämodialyse-Behandlung wurde aufgrund eines Blutungsereignisses vorzeitig abgebrochen.
• +Eine flexible Dosisanpassung nach vorangegangener Hämodialyse erfolgte bei 79 Probanden (52.3%), während 72 Probanden (47.7%) bei allen Hämodialyse-Sitzungen die fixe Standarddosis von 5000 IE erhielten.
• -Die Wahrscheinlichkeit, ein erstes, objektiv dokumentiertes symptomatisches VTE-Rezidiv in den ersten 6 Monaten zu entwickeln (primärer Endpunkt), war in der Fragmin-Gruppe signifikant geringer als in der OAC-Gruppe (Tabelle 3).
• -Tabelle 3: Patienten mit symptomatischem VTE-Rezidiv in den ersten 6 Monaten der CLOT-Studie (ITT-Population)
• +Die Wahrscheinlichkeit, ein erstes, objektiv dokumentiertes symptomatisches VTE-Rezidiv in den ersten 6 Monaten zu entwickeln (primärer Endpunkt), war in der Fragmin-Gruppe signifikant geringer als in der OAC-Gruppe (Tabelle 4).
• +Tabelle 4: Patienten mit symptomatischem VTE-Rezidiv in den ersten 6 Monaten der CLOT-Studie (ITT-Population)
• -Nach 12 Monaten waren 190 von 338 in der Fragmin-Gruppe behandelten Patienten (56.2%) und 194 von 335 in der OAC-Gruppe behandelten Patienten (57.9%) verstorben. Die weitaus häufigste Todesursache war sowohl in den ersten 6 Monaten als auch bei der Nachbeobachtung bis Monat 12 die zugrundeliegende Tumorerkrankung (Tabelle 4).
• -Tabelle 4: Gesamtmortalität und Todesursachen in der CLOT-Studie
• +Nach 12 Monaten waren 190 von 338 in der Fragmin-Gruppe behandelten Patienten (56.2%) und 194 von 335 in der OAC-Gruppe behandelten Patienten (57.9%) verstorben. Die weitaus häufigste Todesursache war sowohl in den ersten 6 Monaten als auch bei der Nachbeobachtung bis Monat 12 die zugrundeliegende Tumorerkrankung (Tabelle 5).
• +Tabelle 5: Gesamtmortalität und Todesursachen in der CLOT-Studie
• -Während der Antikoagulation ereignete sich bei 13.6% der Patienten in der Fragmin-Gruppe und 18.5% der Patienten in der OAC-Gruppe eine Blutung.
• -Eine grosse Blutung trat bei 5.6% und 3.6% der Patienten auf (Tabelle 5).
• +Während der Antikoagulation ereignete sich bei 13.6% der Patienten in der Fragmin-Gruppe und 18.5% der Patienten in der OAC-Gruppe eine Blutung. Eine grosse Blutung trat bei 5.6% und 3.6% der Patienten auf (Tabelle 6).
• -Tabelle 5: Patienten mit Blutungen in der CLOT-Studie
• +Tabelle 6: Patienten mit Blutungen in der CLOT-Studie
• -Eine offene, multi-zentrische klinische Phase-2 Studie untersuchte 38 pädiatrische Patienten mit eindeutig diagnostizierter akuter tiefer Venenthrombose und/oder Lungenembolie (24 männliche, 14 weibliche Patienten) in 5 Altersgruppen (Tabelle 6) mit Krebs (N = 26) oder ohne Krebs (N = 12). Insgesamt beendeten 26 Patienten die Studie, 12 brachen die Teilnahme vorzeitig ab (4 wegen unerwünschter Wirkungen, 3 zogen die Zustimmung zurück und 5 aus anderen Gründen). Die Patienten wurden bis zu 3 Monate lang mit Fragmin behandelt; mit einer Anfangsdosierung nach Alter und Gewicht wie von Nohe et al. empfohlen, zweimal täglich verabreicht. Bei Studienende (N = 34; 4 Patienten trugen nicht zur Primäranalyse bei) hatten 21 (61.8%) Patienten eine Auflösung der qualifizierenden VTE erreicht; bei 7 (20.6%) Patienten zeigte sich eine Regression; bei 2 (5.9%) Patienten war keine Veränderung feststellbar; bei keinem Patienten kam es zu einer Progression; 4 (11.8%) Patienten lieferten keine Angaben für diese Analyse; 1 (2.9%) Patient erlitt erneut eine VTE. In Tabelle 6 werden die mittleren, alle 12 Stunden verabreichten Fragmin Dosen (IE/kg) aufgeführt, welche nötig waren, um während der 7-tägigen Einstellungsphase einen therapeutischen Anti-Xa-Wert (0.5-1.0 IE/ml) zu erreichen. Therapeutische Anti-Xa-Werte (0.5-1.0 IE/ml) wurden im Mittel in 2.6 Tagen erreicht.
• -Tabelle 6: Mittlere Fragmin Dosis (IE/kg), verabreicht alle 12 Stunden, für einen therapeutischen Anti-Xa-Wert (0.5-1.0 IE/ml) pro Altersgruppe (N = 34)
• +Eine offene, multi-zentrische klinische Phase-2 Studie untersuchte 38 pädiatrische Patienten mit eindeutig diagnostizierter akuter tiefer Venenthrombose und/oder Lungenembolie (24 männliche, 14 weibliche Patienten) in 5 Altersgruppen (Tabelle 7) mit Krebs (N = 26) oder ohne Krebs (N = 12). Insgesamt beendeten 26 Patienten die Studie, 12 brachen die Teilnahme vorzeitig ab (4 wegen unerwünschter Wirkungen, 3 zogen die Zustimmung zurück und 5 aus anderen Gründen). Die Patienten wurden bis zu 3 Monate lang mit Fragmin behandelt; mit einer Anfangsdosierung nach Alter und Gewicht wie von Nohe et al. empfohlen, zweimal täglich verabreicht. Bei Studienende (N = 34; 4 Patienten trugen nicht zur Primäranalyse bei) hatten 21 (61.8%) Patienten eine Auflösung der qualifizierenden VTE erreicht; bei 7 (20.6%) Patienten zeigte sich eine Regression; bei 2 (5.9%) Patienten war keine Veränderung feststellbar; bei keinem Patienten kam es zu einer Progression; 4 (11.8%) Patienten lieferten keine Angaben für diese Analyse; 1 (2.9%) Patient erlitt erneut eine VTE. In Tabelle 7 werden die mittleren, alle 12 Stunden verabreichten Fragmin Dosen (IE/kg) aufgeführt, welche nötig waren, um während der 7-tägigen Einstellungsphase einen therapeutischen Anti-Xa-Wert (0.5-1.0 IE/ml) zu erreichen. Therapeutische Anti-Xa-Werte (0.5-1.0 IE/ml) wurden im Mittel in 2.6 Tagen erreicht.
• +Tabelle 7: Mittlere Fragmin Dosis (IE/kg), verabreicht alle 12 Stunden, für einen therapeutischen Anti-Xa-Wert (0.5-1.0 IE/ml) pro Altersgruppe (N = 34)
• -Tabelle 7: Nohe et al (1999): offene, Single-Center Studie (n = 48)
• +Tabelle 8: Nohe et al (1999): offene, Single-Center-Studie (n = 48)
• -Die Pharmakokinetik (PK) von zweimal täglich s.c. appliziertem Dalteparin, gemessen als anti-Xa Aktivität, wurde bei 89 pädiatrischen Patienten mit bzw. ohne Krebs in zwei klinischen sowie einer Beobachtungsstudie charakterisiert. Die Dalteparin PK wurde durch ein 1-Kompartiment Modell mit linearer Absorption und Elimination beschrieben; die PK Parameter sind in Tabelle 8 aufgeführt. Nach Korrektur um das Körpergewicht verminderte sich die Clearance (CL/F) mit steigendem Alter, während das Verteilungsvolumen im Steady-State (Vd/F) ähnlich blieb. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit erhöhte sich mit steigendem Alter.
• -Tabelle 8: Pharmakokinetische Parameter von Dalteparin bei Kindern
• +Die Pharmakokinetik (PK) von zweimal täglich s.c. appliziertem Dalteparin, gemessen als anti-Xa Aktivität, wurde bei 89 pädiatrischen Patienten mit bzw. ohne Krebs in zwei klinischen sowie einer Beobachtungsstudie charakterisiert. Die Dalteparin PK wurde durch ein 1-Kompartiment Modell mit linearer Absorption und Elimination beschrieben; die PK Parameter sind in Tabelle 9 aufgeführt. Nach Korrektur um das Körpergewicht verminderte sich die Clearance (CL/F) mit steigendem Alter, während das Verteilungsvolumen im Steady-State (Vd/F) ähnlich blieb. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit erhöhte sich mit steigendem Alter.
• +Tabelle 9: Pharmakokinetische Parameter von Dalteparin bei Kindern
• -Die akute Toxizität von Dalteparin Natrium ist geringer als diejenige von Heparin. Die einzigen signifikanten Befunde, welche in den toxikologischen Studien nach s.c. Verabreichung von hohen Dosen auftraten, waren lokale Blutungen an den Injektionsstellen. Inzidenz und Schweregrad waren dosisabhängig, es wurde kein kumulativer Effekt beobachtet.
• +Die akute Toxizität von Dalteparin ist geringer als diejenige von Heparin. Die einzigen signifikanten Befunde, welche in den toxikologischen Studien nach s.c. Verabreichung von hohen Dosen auftraten, waren lokale Blutungen an den Injektionsstellen. Inzidenz und Schweregrad waren dosisabhängig, es wurde kein kumulativer Effekt beobachtet.
• -Juli 2020.
• -LLD V024
• +Juni 2021.
• +LLD V026