• +Zusammensetzung
• +Wirkstoff: Nifedipin.
• +Hilfsstoffe: Cellulosum microcristallinum, Lactosum, Talcum, Silica colloidalis anhydrica, Acidum stearinicum, Carmellosum natricum conexum, Magnesii stearas, Titanii dioxidum, Ferri oxidum flavum E172, Ferri oxidum rubrum E172, Hydroxypropylmethylcellulosum, Macrogolum 6000.
• +Tabletten
• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Nifedipinum.
• -Hilfsstoffe: Excipients pro compresso obducto.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: C08CA05 Wirkmechanismus
• -Nifedipin, der Wirkstoff von Nifedipin-Mepha 20 retard, ist ein Calciumantagonist vom 1,4-Dihydropyridin-Typ.
• -Calciumantagonisten hemmen den Calciumionen-Einstrom durch den langsamen Calciumkanal in der Zelle. Nifedipin wirkt vor allem an den glatten Muskelzellen der Koronararterien und an den peripheren Widerstandsgefässen. Dieser Effekt hat eine Vasodilatation zur Folge.
• -In therapeutischen Dosen hat Nifedipin praktisch keine direkte Wirkung auf das Myokard. Am Herzen erweitert Nifedipin vor allem die grossen Koronararterien durch Erniedrigung des Muskeltonus, wodurch die Durchblutung verbessert werden kann.
• -Der periphere Widerstand wird gesenkt. Zu Beginn der Behandlung mit dem Calciumantagonisten kann es reflektorisch zu einer Zunahme der Herzfrequenz und des Herzminutenvolumens kommen. Diese Zunahme ist jedoch nicht ausgeprägt genug, um die Vasodilatation zu kompensieren. Bei Langzeitbehandlung mit Nifedipin kehrt das anfangs erhöhte Herzminutenvolumen wieder auf den Ausgangswert zurück. Eine besonders deutliche Blutdruckabnahme nach Nifedipin ist beim Hypertoniker zu beobachten. Nifedipin hat folgende Eigenschaften
• -– Verbesserung des Sauerstoffangebots am Herzmuskel bei gleichzeitiger Senkung des Sauerstoffbedarfs,
• -– antianginöse Wirkung nach oraler Gabe,
• -– Verminderung des peripheren Widerstandes aufgrund einer Erweiterung der Blutgefässe,
• -– antihypertensive Wirkung nach oraler Gabe.
• -Pharmakokinetik
• -Absorption
• -Die Resorption von Nifedipin erfolgt nahezu vollständig (90%) und fast im gesamten Gastrointestinaltrakt; überwiegend im oberen Jejunum.
• -Bei der Retardtablette ist der Nachweis im Plasma nach 30–60 Minuten nach Einnahme möglich, und ein Konzen­trationsmaximum ist nach 1–3 Stunden erreicht. Der durchschnittliche Zeitraum, für den eine therapeutische Wirkung der Retardtablette zu erwarten ist, beträgt 12 Stunden.
• -Die absolute Bioverfügbarkeit für die Tablette beträgt ca. 45–56%.
• -Der Wirkstoff Nifedipin wird nach peroraler Nüchterneinnahme rasch und nahezu vollständig resorbiert. Nifedipin unterliegt einem «First-pass-Effekt» in der Leber, so dass die systemische Verfügbarkeit oral verabreichten Nifedipins bei 50–70% liegt.
• -Grapefruitsaft erhöht die Bioverfügbarkeit von Nifedipin durch Hemmung des «First-pass» Metabolismus. Distribution
• -Keine Kumulation des Wirkstoffes; die Proteinbindung von Nifedipin beträgt 95%. Metabolismus
• -Die Metabolisierung von Nifedipin im Körper erfolgt fast vollständig. Nifedipin wird über das Cytochrom-P4503A4-System metabolisiert, das in der Mukosa des Dünndarms und in der Leber lokalisiert ist. Medikamente, von denen eine Hemmung oder Induktion dieses Enzymsystems bekannt ist, können daher (nach oraler Verabreichung) die Absorption oder Elimination von Nifedipin hemmen. Elimination
• -Bei der Elimination findet man daher weniger als 0,1% der Dosis in unveränderter Form im Urin wieder. 85–95% einer Dosis werden als Metaboliten renal und der Rest ebenfalls als Metaboliten mit den Fäzes eliminiert: Die Metaboliten selbst sind pharmakologisch unwirksam.
• -Die Eliminationshalbwertszeit beträgt aufgrund der verzögerten Absorption 6–11 Stunden.
• -Die Behandlung soll möglichst individuell nach dem Schweregrad der Erkrankung und der Ansprechbarkeit des Patienten durchgeführt werden. Soweit nicht anders verordnet, gelten für Erwachsene folgende Dosierungsrichtlinien: Koronare Herzkrankheit, Hypertonie
• -Bei chronisch-stabiler Angina pectoris (Belastungsangina) und bei Hypertonie beträgt die Richtdosis 2× täglich 1 Ta­blette Nifedipin-Mepha 20 retard (2× 20 mg). Falls notwendig, kann die Dosierung den individuellen Erfordernissen entsprechend auf 2× 2 Tabletten Nifedipin-Mepha 20 retard (2× 40 mg) gesteigert werden.
• -In Abhängigkeit vom Krankheitsbild sollte die Richtdosis einschleichend erreicht werden. Art der Einnahme
• +Die Behandlung soll möglichst individuell nach dem Schweregrad der Erkrankung und der Ansprechbarkeit des Patienten durchgeführt werden. Soweit nicht anders verordnet, gelten für Erwachsene folgende Dosierungsrichtlinien:
• +Koronare Herzkrankheit, Hypertonie
• +Bei chronisch-stabiler Angina pectoris (Belastungsangina) und bei Hypertonie beträgt die Richtdosis 2× täglich 1 Tablette Nifedipin-Mepha 20 retard (2× 20 mg). Falls notwendig, kann die Dosierung den individuellen Erfordernissen entsprechend auf 2× 2 Tabletten Nifedipin-Mepha 20 retard (2× 40 mg) gesteigert werden. In Abhängigkeit vom Krankheitsbild sollte die Richtdosis einschleichend erreicht werden.
• +Art der Einnahme
• -Der empfohlene Abstand zwischen zwei Einnahmen von Nifedipin-Mepha 20 retard beträgt 12 Stunden, er sollte 4 Stunden nicht unterschreiten. Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollten sorgfältig überwacht werden; gegebenenfalls kann eine Dosisreduktion notwendig sein.
• +Der empfohlene Abstand zwischen zwei Einnahmen von Nifedipin-Mepha 20 retard beträgt 12 Stunden, er sollte 4 Stunden nicht unterschreiten.
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Patienten mit leicht, mittelgradig oder stark eingeschränkter Leberfunktion sollten sorgfältig überwacht werden; gegebenenfalls kann eine Dosisreduktion notwendig sein. Die Pharmakokinetik von Nifedipin wurde bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht, daher sollte Nifedipin bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.
• +Kontraindikationen
• +Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• +Nifedipin-Mepha ist während der ersten 20 Wochen der Schwangerschaft sowie während der gesamten Stillzeit kontraindiziert (siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Nifedipin-Mepha 20 retard darf nicht im Herz-Kreislauf-Schock angewandt werden.
• +Instabile Angina pectoris.
• +Akuter Myokardinfarkt (innerhalb der ersten 4 Wochen).
• +Nifedipin darf nicht in Kombination mit Rifampicin angewendet werden, da wegen Enzyminduktion keine ausreichenden Spiegel von Nifedipin erreicht werden.
• -Vorsicht ist geboten bei ausgeprägt niedrigem Blutdruck (schwerer Hypotonie: systolischer Blutdruck unterhalb 90 mm Hg), bei manifester Herzinsuffizienz und bei einer höhergradigen Aortenstenose.
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollten sorgfältig überwacht werden; gegebenenfalls kann eine Dosisreduktion notwendig sein.
• -Nifedipin wird über das Cytochrom P4503A4-System metabolisiert. Arzneimittel, von denen eine Hemmung oder Induktion dieses Enzymsystems bekannt ist, können daher die Absorption oder Elimination von Nifedipin hemmen.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Nifedipin mit Inhibitoren des Cytochrom P4503A4-Systems kann eine Erhöhung der Plasmakonzentration und damit eine Wirkungsverstärkung von Nifedipin nicht ausgeschlossen werden. Betroffen sind z.B.:
• -– Makolid-Antibiotika wie z.B. Erythromycin,
• -– Protease-Inhibitoren wie z.B. Amprenavir, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir oder Saquinavir,
• -– Antimykotika vom Azol-Typ wie z.B. Ketoconazol, Itraconazol oder Fluconazol,
• -– die Antidepressiva Fluoxetin und Nefazodon,
• -– Quinupristin/Dalopristin,
• -– Valproinsäure,
• -– Cimetidin,
• -– Cisaprid.
• +Vorsicht ist geboten bei ausgeprägt niedrigem Blutdruck (schwerer Hypotonie: systolischer Blutdruck unterhalb 90 mm Hg), bei manifester Herzinsuffizienz und bei einer höhergradigen Aortenstenose.
• +Patienten mit leicht, mittelgradig oder stark eingeschränkter Leberfunktion sollten sorgfältig überwacht werden; gegebenenfalls kann eine Dosisreduktion notwendig sein. Die Pharmakokinetik von Nifedipin wurde bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik/Elimination»). Daher sollte Nifedipin bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden.
• +Nifedipin wird über CYP3A4 metabolisiert. Arzneimittel, von denen eine Hemmung oder Induktion dieses Enzymsystems bekannt ist, können daher die Absorption oder Elimination von Nifedipin hemmen.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Nifedipin mit Inhibitoren von CYP3A4 kann eine Erhöhung der Plasmakonzentration und damit eine Wirkungsverstärkung von Nifedipin nicht ausgeschlossen werden. Betroffen sind z.B.:
• +·Makrolid-Antibiotika wie z.B. Erythromycin,
• +·Protease-Inhibitoren wie z.B. Amprenavir, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir oder Saquinavir,
• +·Antimykotika vom Azol-Typ wie z.B. Itraconazol oder Fluconazol,
• +·die Antidepressiva Fluoxetin und Nefazodon,
• +·Quinupristin/Dalopristin,
• +·Valproinsäure,
• +·Cimetidin,
• +·Cisaprid.
• -In Einzelfällen von in-vitro -Fertilisation wurden Calciumantagonisten wie Nifedipin mit reversiblen biochemischen Veränderungen des Kopfabschnittes von Spermien in Zusammenhang gebracht, was eine eingeschränkte Spermienfunktion auslösen könnte. Bei Männern, deren in-vitro -Zeugungsfähigkeit wiederholt erfolglos geblieben ist, und dafür keine andere Erklärung gefunden werden kann, können Calciumantagonisten wie Nifedipin als mögliche Ursache in Betracht gezogen werden.
• -Nifedipin-Mepha 20 retard enthält Laktose. Patienten mit einer Galaktose Intoleranz, mit einem Lapp-Laktase-Mangel oder mit einer Glukose-Galaktose Malabsorption sollten Nifedipin-Mepha 20 retard deshalb nicht einnehmen. Kinder und Jugendliche
• +In Einzelfällen von in-vitro-Fertilisation wurden Calciumantagonisten wie Nifedipin mit reversiblen biochemischen Veränderungen des Kopfabschnittes von Spermien in Zusammenhang gebracht, was eine eingeschränkte Spermienfunktion auslösen könnte. Bei Männern, deren in-vitro-Zeugungsfähigkeit wiederholt erfolglos geblieben ist, und dafür keine andere Erklärung gefunden werden kann, können Calciumantagonisten wie Nifedipin als mögliche Ursache in Betracht gezogen werden.
• +Nifedipin-Mepha 20 retard enthält Laktose. Patienten mit einer Galaktose Intoleranz, mit einem Lapp-Laktase-Mangel oder mit einer Glukose-Galaktose Malabsorption sollten Nifedipin-Mepha 20 retard deshalb nicht einnehmen.
• +Kinder und Jugendliche
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Folgende unerwünschte Wirkungen wurden nach Gabe von Nifedipin haltigen Produkten bei Patienten in placebo-kontrollierten Doppelblindstudien (Stand per 22. Februar 2006: 2661 Patienten unter Nifedipin und 1486 unter Placebo sowie die Patienten der ACTION-Studie: 3825 unter Nifedipin und 3840 unter Placebo) beobachtet. Bei den «häufigen» unerwünschten Wirkungen lag die Häufigkeit stets unter 3%, mit Ausnahme von Ödemen (9,9%) und Kopfschmerzen (3,9%).
• -Unerwünschte Wirkungen, die aus der postmarketing Überwachung hervorgehen und für die deshalb keine Häufigkeitsangabe gemacht werden kann, werden unter «Häufigkeit nicht bekannt» aufgeführt. Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Selten (0,01–0,1%): Anaemia.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Agranulozytose, Leukopenie. Erkrankungen des Immunsystems
• -Gelegentlich (0,1–1%): Allergische Reaktionen, allergische Ödeme/Angioödeme (inklusive potenziell lebensbedrohliche Angioödeme im Kehlkopfbereich).
• -Selten (0,01–0,1%): Pruritus, Urtikaria, Rash.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen. Psychiatrische Störungen
• -Gelegentlich (0,1–1%): Angstzustände, Schlafstörungen. Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufigkeit nicht bekannt: Hyperglykämie. Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig (1–10%): Kopfschmerzen.
• -Gelegentlich (0,1–1%): Nervosität, Schwindel, Migräne, Benommenheit, Tremor.
• -Selten (0,01–0,1%): Parästhesie, Dysästhesie.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Hyperglykämie, Somnolenz. Augenerkrankungen
• -Gelegentlich (0,1–1%): Sehstörungen.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Augenschmerzen. Herzerkrankungen
• -Gelegentlich (0,1–1%): Tachykardie, Palpitationen.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Angina pectoris-Anfälle (bzw. Zunahme der Häufigkeit, Dauer und Schweregrad der Anfälle bei Patienten mit vorbestehender Angina pectoris insbesondere bei Beginn der Behandlung). Gefässerkrankungen
• -Häufig (1–10%): Ödeme, Vasodilatation.
• -Gelegentlich (0,1–1%): Hypotonie, Synkope. Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gelegentlich (0,1–1%): Brustschmerzen, Epistaxis, nasale Kongestion.
• -Selten (0,01–0,1%): Retrosternale Schmerzen.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Dyspnoe. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig (1–10%): Opstipation.
• -Gelegentlich (0,1–1%): Unterleibsschmerzen, Übelkeit, Dyspepsie, Flatulenz, Mundtrockenheit.
• -Selten (0,01–0,1%): Gingivahyperplasie, Erbrechen.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Sphincterinsuffizienz. Erkrankungen der Leber und Galle
• -Gelegentlich (0,1–1%): Transienter Anstieg der Leberenzymwerte.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Ikterus. Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Gelegentlich (0,1–1%): Erythem.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Toxisch-epidermale Nekrolyse, Photosensitivität, allergische Reaktionen, palpable Purpurea. Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Gelegentlich (0,1–1%): Muskelkrämpfe, Gelenkschwellungen.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Arthralgien, Myalgien. Erkrankungen der Niere und Harnwege
• -Gelegentlich (0,1–1%): Nykturie, Polyurie, Dysurie, vorübergehende Verschlechterung der Nierenfunktion. Funktionsstörungen des Reproduktionsapparates und der Brust
• -Gelegentlich (0,1–1%): Erektile Dysfunktion. Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig (1–10%): Asthenie, Unwohlsein.
• -Gelegentlich (0,1–1%): Unspezifische Schmerzen, Schüttelfrost.
• -Nifedipin wird über das Cytochrom P4503A4-System metabolisiert, das in der Mukosa des Dünndarms und in der Leber lokalisiert ist. Medikamente, von denen eine Hemmung oder Induktion dieses Enzymsystems bekannt ist, können daher (nach oraler Verabreichung) die Absorption oder Elimination von Nifedipin hemmen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Rifampicin weist eine starke induzierende Wirkung auf das Cytochrom P4503A4-System auf. Bei gleichzeitiger Gabe von Rifampicin wird die Resorption von Nifedipin deutlich reduziert und seine Wirkung damit abgeschwächt. Die Verabreichung von Nifedipin in Kombination mit Rifampicin ist daher kontraindiziert (vergleiche Abschnitt «Kontraindikationen»).
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Nifedipin und folgenden Wirkstoffen, die als Inhibitoren des Cytochrom P4503A4-Systems bekannt sind, kann eine Erhöhung der Plasmakonzentration und damit eine Wirkungsverstärkung von Nifedipin nicht ausgeschlossen werden. Bei gleichzeitiger Gabe einer dieser Präparate zusammen mit Nifedipin sollte der Blutdruck überwacht und, falls notwendig, eine Dosisreduktion von Nifedipin erwogen werden (siehe Ru­brik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»): Makrolid-Antibiotika wie z.B. Erythromycin
• -Bisher liegen keine Interaktionsstudien vor. Gewisse Ma­krolid-Antibiotika hemmen den über das Cytochrom-P4503A4-System vermittelten Metabolismus anderer Medikamente. Daher kann die Möglichkeit einer Zunahme der Nifedipin-Plasmakonzentration bei gleichzeitiger Verabreichung dieser Substanzen nicht ausgeschlossen werden.
• -Azithromycin, das strukturell den Makrolid-Antibiotika sehr ähnlich ist, hemmt das CYP3A4-System nicht. Protease-Inhibitoren wie z.B. Amprenavir, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir oder Saquinavir
• -Bislang wurde keine klinische Studie durchgeführt, um mögliche Interaktionen von Nifedipin mit Protease-Inhibitoren zu untersuchen. Substanzen aus dieser Klasse sind bekannt dafür, das Cytochrom-P4503A4-System zu inhibieren. Insbesondere konnte in in-vitro -Systemen gezeigt werden, dass gewisse Protease-Inhibitoren den Nifedipinabbau über das Cytochrom P4503A4 beeinflussen. Eine substantielle Erhöhung der Nifedipin-Plasmaspiegel kann also nicht ausgeschlossen werden, weil sowohl der First-Pass-Metabolismus als auch die Elimination reduziert werden. Antimykotika vom Azol-Typ wie z.B. Ketoconazol, Itraconazol oder Fluconazol
• -Eine Interaktions-Studie mit diesen Medikamenten liegt nicht vor. Vertreter dieser Substanz-Klasse sind bekannte Hemmstoffe von Cytochrom P4503A4. Es kann deshalb nicht ausgeschlossen werden, dass bei gleichzeitiger Verabreichung von Nifedipin mit einem Azol-Antimyotikum die Bioverfügbarkeit von Nifedipin erhöht wird, weil der First-Pass-Metabolismus reduziert ist. Fluoxetin
• -Eine klinische Studie zur Untersuchung einer möglichen Interaktion von Fluoxetin mit Nifedipin wurde nicht durchgeführt. Es konnte aber gezeigt werden, dass Fluoxetin in-vitro den Nifedipin-Abbau über das Cytochrom-P4503A4-System hemmt. Deshalb kann eine Erhöhung des Plasmaspiegels von Nifedipin nicht ausgeschlossen werden, wenn beide Medikamente gleichzeitig eingenommen werden. Nefazodon
• -Eine klinische Studie zur Untersuchung einer möglichen Interaktion von Nefazodon mit Nifedipin wurde nicht durchgeführt. Es ist bekannt, dass Nefazodon den Metabolismus anderer Wirkstoffe hemmt, die über das Cytochrom-P4503A4-System abgebaut werden. Deshalb kann eine Erhöhung des Plasmaspiegels von Nifedipin nicht ausgeschlossen werden, wenn beide Medikamente gleichzeitig eingenommen werden. Quinupristin/Dalfopristin
• -Die gleichzeitige Gabe von Quinupristin/Dalfopristin und Nifedipin kann zu erhöhten Nifedipin Plasmaspiegeln führen. Valproinsäure
• -Es wurden keine Studien durchgeführt, um eine mögliche Wechselwirkung zwischen Nifedipin und Valproinsäure zu untersuchen. Da gezeigt wurde, dass Valproinsäure die Plasmakonzentrationen des strukturverwandten Ca-Antagonisten Nimodipin aufgrund einer Enzymhemmung erhöht, kann eine Erhöhung des Nifedipinplasmaspiegels und damit eine Verstärkung der Wirkung nicht ausgeschlossen werden. Cimetidin
• -Aufgrund der Hemmung des Cytochrom P4503A4 erhöht Cimetidin die Plasmaspiegel von Nifedipin und damit möglicherweise den blutdrucksenkenden Effekt. Cisaprid
• +Nifedipin wird über CYP3A4 metabolisiert, das in der Mukosa des Dünndarms und in der Leber lokalisiert ist. Medikamente, von denen eine Hemmung oder Induktion dieses Enzymsystems bekannt ist, können daher (nach oraler Verabreichung) die Absorption oder Elimination von Nifedipin hemmen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Rifampicin weist eine starke induzierende Wirkung auf CYP3A4 auf. Bei gleichzeitiger Gabe von Rifampicin wird die Resorption von Nifedipin deutlich reduziert und seine Wirkung damit abgeschwächt. Die Verabreichung von Nifedipin in Kombination mit Rifampicin ist daher kontraindiziert (vergleiche Abschnitt «Kontraindikationen»).
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Nifedipin und folgenden Wirkstoffen, die als Inhibitoren von CYP3A4 bekannt sind, kann eine Erhöhung der Plasmakonzentration und damit eine Wirkungsverstärkung von Nifedipin nicht ausgeschlossen werden. Bei gleichzeitiger Gabe einer dieser Präparate zusammen mit Nifedipin sollte der Blutdruck überwacht und, falls notwendig, eine Dosisreduktion von Nifedipin erwogen werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»):
• +Makrolid-Antibiotika wie z.B. Erythromycin
• +Bisher liegen keine Interaktionsstudien vor. Gewisse Makrolid-Antibiotika hemmen den über CYP3A4 vermittelten Metabolismus anderer Medikamente. Daher kann die Möglichkeit einer Zunahme der Nifedipin-Plasmakonzentration bei gleichzeitiger Verabreichung dieser Substanzen nicht ausgeschlossen werden.
• +Azithromycin, das strukturell den Makrolid-Antibiotika sehr ähnlich ist, hemmt CYP3A4 nicht.
• +Protease-Inhibitoren wie z.B. Amprenavir, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir oder Saquinavir
• +Bislang wurde keine klinische Studie durchgeführt, um mögliche Interaktionen von Nifedipin mit Protease-Inhibitoren zu untersuchen. Substanzen aus dieser Klasse sind bekannt dafür, CYP3A4 zu inhibieren. Insbesondere konnte in in-vitro-Systemen gezeigt werden, dass gewisse Protease-Inhibitoren den Nifedipinabbau über CYP3A4 beeinflussen. Eine substantielle Erhöhung der Nifedipin-Plasmaspiegel kann also nicht ausgeschlossen werden, weil sowohl der First-Pass-Metabolismus als auch die Elimination reduziert werden.
• +Antimykotika vom Azol-Typ wie z.B. Itraconazol oder Fluconazol
• +Eine Interaktions-Studie mit diesen Medikamenten liegt nicht vor. Vertreter dieser Substanz-Klasse sind bekannte Hemmstoffe von CYP3A4. Es kann deshalb nicht ausgeschlossen werden, dass bei gleichzeitiger Verabreichung von Nifedipin mit einem Azol-Antimykotikum die Bioverfügbarkeit von Nifedipin erhöht wird, weil der First-Pass-Metabolismus reduziert ist.
• +Fluoxetin
• +Eine klinische Studie zur Untersuchung einer möglichen Interaktion von Fluoxetin mit Nifedipin wurde nicht durchgeführt. Es konnte aber gezeigt werden, dass Fluoxetin in-vitro den Nifedipin-Abbau über CYP3A4 hemmt. Deshalb kann eine Erhöhung des Plasmaspiegels von Nifedipin nicht ausgeschlossen werden, wenn beide Medikamente gleichzeitig eingenommen werden.
• +Nefazodon
• +Eine klinische Studie zur Untersuchung einer möglichen Interaktion von Nefazodon mit Nifedipin wurde nicht durchgeführt. Es ist bekannt, dass Nefazodon den Metabolismus anderer Wirkstoffe hemmt, die über CYP3A4 abgebaut werden. Deshalb kann eine Erhöhung des Plasmaspiegels von Nifedipin nicht ausgeschlossen werden, wenn beide Medikamente gleichzeitig eingenommen werden.
• +Quinupristin/Dalfopristin
• +Die gleichzeitige Gabe von Quinupristin/Dalfopristin und Nifedipin kann zu erhöhten Nifedipin Plasmaspiegeln führen.
• +Valproinsäure
• +Es wurden keine Studien durchgeführt, um eine mögliche Wechselwirkung zwischen Nifedipin und Valproinsäure zu untersuchen. Da gezeigt wurde, dass Valproinsäure die Plasmakonzentrationen des strukturverwandten Ca-Antagonisten Nimodipin aufgrund einer Enzymhemmung erhöht, kann eine Erhöhung des Nifedipinplasmaspiegels und damit eine Verstärkung der Wirkung nicht ausgeschlossen werden.
• +Cimetidin
• +Aufgrund der Hemmung des Cytochrom P4503A4 erhöht Cimetidin die Plasmaspiegel von Nifedipin und damit möglicherweise den blutdrucksenkenden Effekt.
• +Cisaprid
• -Diltiazem vermindert die Nifedipin-Clearance. Die Kombination beider Substanzen sollte mit Vorsicht verabreicht und eine Verminderung der Nifedipin-Dosis kann in Betracht gezogen werden. Substanzen, welche durch Nifedipin beeinflusst werden können
• +Diltiazem vermindert die Nifedipin-Clearance. Die Kombination beider Substanzen sollte mit Vorsicht verabreicht und eine Verminderung der Nifedipin-Dosis kann in Betracht gezogen werden.
• +Substanzen, welche durch Nifedipin beeinflusst werden können
• -Nifedipin vermindert die Ausscheidung von Vincristin , wodurch die Nebenwirkungen von Vincristin zunehmen können. Eine Dosisverminderung von Vincristin sollte daher in Betracht gezogen werden.
• -Bei gleichzeitiger Gabe von Cephalosporinen und Nifedipin wurden erhöhte Cephalosporin-Plasmaspiegel beobachtet. Interaktionen mit Lebensmitteln
• -Grapefruitsaft hemmt den oxidativen Abbau von Nifedipin, so dass bei Einnahme mit Grapefruitsaft erhöhte Nifedipinspiegel auftreten können. Als Folge kann die blutdrucksenkende Wirkung verstärkt sein. Bei regelmässigem Konsum von Grapefruitsaft kann dieser Effekt bis zu drei Tagen nach der letzten Einnahme andauern. Nifedipin soll daher nicht mit Grapefruitsaft eingenommen werden. Andere Interaktionen
• +Nifedipin vermindert die Ausscheidung von Vincristin, wodurch die Nebenwirkungen von Vincristin zunehmen können. Eine Dosisverminderung von Vincristin sollte daher in Betracht gezogen werden.
• +Bei gleichzeitiger Gabe von Cephalosporinen und Nifedipin wurden erhöhte Cephalosporin-Plasmaspiegel beobachtet.
• +Interaktionen mit Lebensmitteln
• +Grapefruitsaft hemmt den oxidativen Abbau von Nifedipin, so dass bei Einnahme mit Grapefruitsaft erhöhte Nifedipinspiegel auftreten können. Als Folge kann die blutdrucksenkende Wirkung verstärkt sein. Bei regelmässigem Konsum von Grapefruitsaft kann dieser Effekt bis zu drei Tagen nach der letzten Einnahme andauern. Nifedipin soll daher nicht mit Grapefruitsaft eingenommen werden.
• +Andere Interaktionen
• -Da Nifedipin eine Gingivahyperplasie bewirken kann, ist es ratsam, Patienten, die während einer Ciclosporin-Therapie eine Gingivahypertrophie entwickeln, Nifedipin nicht zu verabreichen. Substanzen, welche keinen Einfluss auf Nifedipin gezeigt haben
• +Da Nifedipin eine Gingivahyperplasie bewirken kann, ist es ratsam, Patienten, die während einer Ciclosporin-Therapie eine Gingivahypertrophie entwickeln, Nifedipin nicht zu verabreichen.
• +Substanzen, welche keinen Einfluss auf Nifedipin gezeigt haben
• -– Benazepril, Candesartan, Cilexetil, Debrisoquin, Doxazosin, Irbesartan, Triamteren/Hydrochlorothiazid, Talinolol,
• -– Ajmalin,
• -– Aspirin,
• -– Omeprazol, Pantoprazol, Ranitidin,
• -– Orlistat,
• -– Rosiglitazone.
• +·Benazepril, Candesartan, Cilexetil, Debrisoquin, Doxazosin, Irbesartan, Triamteren/Hydrochlorothiazid, Talinolol,
• +·Ajmalin,
• +·Aspirin,
• +·Omeprazol, Pantoprazol, Ranitidin,
• +·Orlistat,
• +·Rosiglitazone.
• +Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft
• +Es existieren keine kontrollierten Humanstudien während der Schwangerschaft. Tierstudien haben bei Föten Missbildungen induziert. Aus den vorliegenden klinischen Daten lässt sich kein spezifisches pränatales Risiko ableiten. Zwar wurde über eine Zunahme von Fällen von perinataler Asphyxie, Entbindungen per Kaiserschnitt, Frühgeburten oder verlangsamtem Wachstum des Fötus in Zusammenhang mit Nifedipin berichtet. Es ist aber unklar, ob diese Effekte auf eine vorbestehende Grunderkrankung bzw. ihrer Behandlung zurückzuführen sind oder substanzspezifisch für Nifedipin sind.
• +Die vorliegenden Daten reichen nicht aus, um eine unerwünschte Wirkung auf das un- bzw. neugeborene Kind auszuschliessen.
• +Nifedipin-Mepha 20 retard darf deshalb
• +·während der ersten 20 Wochen der Schwangerschaft nicht angewendet werden,
• +·ab der 20. Schwangerschaftswoche dann angewendet werden, wenn es klar notwendig ist, d.h., nach sorgfältiger Abwägung des individuelle Nutzen-Risiko-Verhältnisses, falls andere Therapieoptionen entweder nicht indiziert sind oder versagt haben (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• +Im Falle einer Anwendung von Nifedipin während der Schwangerschaft ist eine Überwachung des Blutdruckes unerlässlich, da eine übermässige Reduktion des Blutdrucks unerwünschte Folgen für Mutter und Fötus haben könnte. Dies gilt in besonderem Masse bei gleichzeitiger intra-venöser Gabe von Magnesiumsulphat (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• +Stillperiode
• +Nifedipin geht in die Muttermilch über. Ob eine medikamentbedingte (pharmakologische) Wirkung beim Säugling auftreten kann, ist bisher nicht bekannt. Aus diesem Grunde darf Nifedipin-Mepha 20 retard bei stillenden Müttern nicht eingesetzt werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• +Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• +Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Masse bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhungen, Präparatewechsel und im Zusammenwirken mit Alkohol.
• +Unerwünschte Wirkungen
• +Folgende unerwünschte Wirkungen wurden nach Gabe von Nifedipin haltigen Produkten bei Patienten in placebo-kontrollierten Doppelblindstudien (Stand per 22. Februar 2006: 2661 Patienten unter Nifedipin und 1486 unter Placebo sowie die Patienten der ACTION-Studie: 3825 unter Nifedipin und 3840 unter Placebo) beobachtet. Bei den «häufigen» unerwünschten Wirkungen lag die Häufigkeit stets unter 3%, mit Ausnahme von Ödemen (9.9%) und Kopfschmerzen (3.9%).
• +Die Häufigkeiten sind dabei definiert als häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden):
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Selten: Anaemia.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Agranulozytose, Leukopenie.
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Gelegentlich: Allergische Reaktionen, allergische Ödeme/Angioödeme (inklusive potenziell lebensbedrohliche Angioödeme im Kehlkopfbereich).
• +Selten: Pruritus, Urtikaria, Rash.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen.
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Gelegentlich: Angstzustände, Schlafstörungen.
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Häufigkeit nicht bekannt: Hyperglykämie.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Häufig: Kopfschmerzen.
• +Gelegentlich: Nervosität, Schwindel, Migräne, Benommenheit, Tremor.
• +Selten: Parästhesie, Dysästhesie.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Hypoästhesie, Somnolenz.
• +Augenerkrankungen
• +Gelegentlich: Sehstörungen.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Augenschmerzen.
• +Herzerkrankungen
• +Gelegentlich: Tachykardie, Palpitationen.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Angina pectoris-Anfälle (bzw. Zunahme der Häufigkeit, Dauer und Schweregrad der Anfälle bei Patienten mit vorbestehender Angina pectoris insbesondere bei Beginn der Behandlung).
• +Gefässerkrankungen
• +Häufig: Ödeme, Vasodilatation.
• +Gelegentlich: Hypotonie, Synkope.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Gelegentlich: Brustschmerzen, Epistaxis, nasale Kongestion.
• +Selten: Retrosternale Schmerzen.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Dyspnoe.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Häufig: Obstipation.
• +Gelegentlich: Unterleibsschmerzen, Übelkeit, Dyspepsie, Flatulenz, Mundtrockenheit.
• +Selten: Gingivahyperplasie, Erbrechen.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Sphincterinsuffizienz.
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Gelegentlich: Transienter Anstieg der Leberenzymwerte.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Ikterus.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Gelegentlich: Erythem.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Toxisch-epidermale Nekrolyse, Photosensitivität, allergische Reaktionen, palpable Purpurea.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Gelegentlich: Muskelkrämpfe, Gelenkschwellungen.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Arthralgien, Myalgien.
• +Erkrankungen der Niere und Harnwege
• +Gelegentlich: Nykturie, Polyurie, Dysurie, vorübergehende Verschlechterung der Nierenfunktion.
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• +Gelegentlich: Erektile Dysfunktion.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Häufig: Asthenie, Unwohlsein.
• +Gelegentlich: Unspezifische Schmerzen, Schüttelfrost.
• -Die akute Überdosierung kann gekennzeichnet sein durch: Bewusstseinsstörungen bis zum Koma, Blutdruckabfall, periphere Pulslosigkeit, tachykarde/bradykarde Herzrhythmusstörungen, Hyperglykämie, metabolische Azidose, Hypoxie, kardiogener Schock mit Lungenödem. Massnahmen
• +Die akute Überdosierung kann gekennzeichnet sein durch: Bewusstseinsstörungen bis zum Koma, Blutdruckabfall, periphere Pulslosigkeit, tachykarde/bradykarde Herzrhythmusstörungen, Hyperglykämie, metabolische Azidose, Hypoxie, kardiogener Schock mit Lungenödem.
• +Massnahmen
• +Eigenschaften/Wirkungen
• +ATC-Code: C08CA05
• +Wirkmechanismus
• +Nifedipin, der Wirkstoff von Nifedipin-Mepha 20 retard, ist ein Calciumantagonist vom 1,4–Dihydropyridin-Typ.
• +Calciumantagonisten hemmen den Calciumionen-Einstrom durch den langsamen Calciumkanal in der Zelle. Nifedipin wirkt vor allem an den glatten Muskelzellen der Koronararterien und an den peripheren Widerstandsgefässen. Dieser Effekt hat eine Vasodilatation zur Folge.
• +In therapeutischen Dosen hat Nifedipin praktisch keine direkte Wirkung auf das Myokard. Am Herzen erweitert Nifedipin vor allem die grossen Koronararterien durch Erniedrigung des Muskeltonus, wodurch die Durchblutung verbessert werden kann.
• +Der periphere Widerstand wird gesenkt. Zu Beginn der Behandlung mit dem Calciumantagonisten kann es reflektorisch zu einer Zunahme der Herzfrequenz und des Herzminutenvolumens kommen. Diese Zunahme ist jedoch nicht ausgeprägt genug, um die Vasodilatation zu kompensieren. Bei Langzeitbehandlung mit Nifedipin kehrt das anfangs erhöhte Herzminutenvolumen wieder auf den Ausgangswert zurück. Eine besonders deutliche Blutdruckabnahme nach Nifedipin ist beim Hypertoniker zu beobachten.
• +Nifedipin hat folgende Eigenschaften:
• +·Verbesserung des Sauerstoffangebots am Herzmuskel bei gleichzeitiger Senkung des Sauerstoffbedarfs,
• +·antianginöse Wirkung nach oraler Gabe,
• +·Verminderung des peripheren Widerstandes aufgrund einer Erweiterung der Blutgefässe,
• +·antihypertensive Wirkung nach oraler Gabe.
• +Pharmakokinetik
• +Absorption
• +Die Resorption von Nifedipin erfolgt nahezu vollständig (90%) und fast im gesamten Gastrointestinaltrakt; überwiegend im oberen Jejunum.
• +Bei der Retardtablette ist der Nachweis im Plasma nach 30-60 Minuten nach Einnahme möglich, und ein Konzentrationsmaximum ist nach 1-3 Stunden erreicht. Der durchschnittliche Zeitraum, für den eine therapeutische Wirkung der Retardtablette zu erwarten ist, beträgt 12 Stunden.
• +Die absolute Bioverfügbarkeit für die Tablette beträgt ca. 45-56%.
• +Der Wirkstoff Nifedipin wird nach peroraler Nüchterneinnahme rasch und nahezu vollständig resorbiert. Nifedipin unterliegt einem «First-pass-Effekt» in der Leber, so dass die systemische Verfügbarkeit oral verabreichten Nifedipins bei 50–70% liegt.
• +Grapefruitsaft erhöht die Bioverfügbarkeit von Nifedipin durch Hemmung des «First-pass» Metabolismus.
• +Distribution
• +Keine Kumulation des Wirkstoffes; die Proteinbindung von Nifedipin beträgt 95%.
• +Metabolismus
• +Die Metabolisierung von Nifedipin im Körper erfolgt fast vollständig.
• +Nifedipin wird über CYP3A4 metabolisiert, das in der Mukosa des Dünndarms und in der Leber lokalisiert ist. Medikamente, von denen eine Hemmung oder Induktion dieses Enzymsystems bekannt ist, können daher (nach oraler Verabreichung) die Absorption oder Elimination von Nifedipin hemmen.
• +Elimination
• +Bei der Elimination findet man daher weniger als 0,1% der Dosis in unveränderter Form im Urin wieder. 85-95% einer Dosis werden als Metaboliten renal und der Rest ebenfalls als Metaboliten mit den Fäzes eliminiert: Die Metaboliten selbst sind pharmakologisch unwirksam.
• +Die Eliminationshalbwertszeit beträgt aufgrund der verzögerten Absorption 6-11 Stunden.
• +In einer Studie, in der die Pharmakokinetik von Nifedipin bei Patienten mit leicht (Child-Pugh A) oder mittelgradig (Child-Pugh B) eingeschränkter Leberfunktion mit derjenigen bei Patienten mit normaler Leberfunktion verglichen wurde, war die Clearance von oral verabreichtem Nifedipin um durchschnittlich 48% (Child-Pugh A) und 72% (Child-Pugh B) vermindert. Infolge dessen stiegen AUC und Cmax von Nifedipin im Vergleich zu den Patienten mit normaler Leberfunktion durchschnittlich um 93% und 64% (Child-Pugh A) bzw. um 253% und 171% (Child-Pugh B) an. Die Pharmakokinetik von Nifedipin wurde bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Präklinische Daten
• +Akute Toxizität
• +Die akute Toxizität wurde an verschiedenen Tierarten untersucht. Es zeigte sich keine besondere Empfindlichkeit.
• +Chronische Toxizität
• +Untersuchungen an Ratten und Hunden zeigten keine besondere toxische Wirkung von Nifedipin.
• +Mutagenes und tumorerzeugendes Potential
• +In-vivound in-vitro-Untersuchungen zur Mutagenität verliefen durchweg negativ, so dass eine mutagene Wirkung im Menschen hinreichend ausgeschlossen werden kann.
• +Eine Langzeituntersuchung (2 Jahre) an der Ratte ergab keine Hinweise auf tumorerzeugende Effekte von Nifedipin.
• +Reproduktionstoxizität
• +Experimentelle Studien, die mit drei Tierspezies (Ratte, Kaninchen, Maus) durchgeführt wurden, haben Hinweise auf teratogene Effekte (digitale Anomalien, Fehlbildungen der Extremitäten, Gaumenspalten, kardiovaskuläre Anomalien) ergeben.
• +Die digitalen Anomalien sind möglicherweise auf die eingeschränkte uterine Durchblutung zurückzuführen; sie traten aber auch bei Tieren auf, die Nifedipin nur nach der Organogenese erhalten hatten.
• +Infolge der Nifedipingabe traten verschiedene embryotoxische, plazentotoxische und fetotoxische Effekte auf, einschliesslich verkrüppelte Feten bei Ratten, Mäusen und Kaninchen, kleine Plazenten und unterentwickelte Chorionzotten bei Affen, Absterben von Embryonen und Feten bei Ratten, Mäusen und Kaninchen sowie verlängerte Trächtigkeiten und verringerte Überlebensraten bei neugeborenen Ratten (andere Tierarten wurden hierauf nicht untersucht). Alle Dosen, die in experimentellen Untersuchungen teratogene, embryotoxische und fetotoxische Effekte zur Folge hatten, wirkten auch toxisch auf die Muttertiere.
• -Nifedipin kann falsch erhöhte spektrophotometrisch gemessene Werte von Vanillinmandelsäure im Urin verursachen. Die Messung mit HPLC bleibt aber unbeeinflusst. Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Besondere Lagerungshinweise
• -Nifedipin-Mepha 20 retard Tabletten sind trocken, in der Originalpackung bei Raumtemperatur (15–25 °C) zu lagern.
• +Nifedipin kann falsch erhöhte spektrophotometrisch gemessene Werte von Vanillinmandelsäure im Urin verursachen. Die Messung mit HPLC bleibt aber unbeeinflusst.
• +Haltbarkeit
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Besondere Lagerungshinweise
• +Nifedipin-Mepha 20 retard Tabletten sind trocken, in der Originalpackung bei Raumtemperatur (15-25 °C) zu lagern.
• -Arzneimittel sind für Kinder unerreichbar aufzubewahren.
• +Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• -Nifedipin-Mepha ret Tabl 20 mg 30. (B)
• -Nifedipin-Mepha ret Tabl 20 mg 100. (B)
• +Nifedipin-Mepha 20 retard
• +Tabletten zu 20 mg: 30 und 100 (B)
• +Zulassungsinhaberin
• +Mepha Pharma AG, Basel.
• -Juli 2010.
• +September 2016.
• +Interne Versionsnummer: 3.1