• -Wirkstoff: Leflunomidum.
• -Hilfsstoffe: Laktosemonohydrat, Maisstärke, Polyvidon K 25, Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Crospovidon, Talkum, Methylhydroxypropylcellulose, Macrogol 8000, Titandioxid (E171), gelbes Eisenoxid (E172).
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -1 Tablette enthält: Leflunomidum 10 mg, 20 mg resp. 100 mg.
• +Wirkstoffe
• +Leflunomidum.
• +Hilfsstoffe
• +Laktosemonohydrat, Maisstärke, Polyvidon K 25, Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Crospovidon, Talkum, Methylhydroxypropylcellulose, Macrogol 8000, Titandioxid (E171), gelbes Eisenoxid (E172).
• -Die Leflunomidtherapie beginnt in der Regel mit einer Initialdosis von 100 mg einmal täglich über 3 Tage. Das Auslassen der Initialdosis kann das Risiko von Nebenwirkungen senken (Näheres zur Initialdosis ist im Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen» zu finden). Die empfohlene Erhaltungsdosis liegt bei 20 mg Leflunomid einmal täglich. Falls 20 mg schlecht vertragen werden, kann die Dosis auf 10 mg einmal täglich herabgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Leflunomidtherapie beginnt in der Regel mit einer Initialdosis von 100 mg einmal täglich über 3 Tage. Das Auslassen der Initialdosis kann das Risiko von Nebenwirkungen senken (Näheres zur Initialdosis ist im Abschnitt «Eigenschaften, Wirkungen» zu finden). Die empfohlene Erhaltungsdosis liegt bei 20 mg Leflunomid einmal täglich. Falls 20 mg schlecht vertragen werden, kann die Dosis auf 10 mg einmal täglich herabgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininspiegel >133 µmol/l (1,5 mg/dl))
• -·Patienten mit schwerer Hypoproteinämie, z.B. bei schwerer Leberinsuffizienz oder nephrotischem Syndrom
• +·Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininspiegel > 133 µmol/l (1,5 mg/dl))
• +·Patienten mit schwerer Hypoproteinämie, z.B. bei schwerer Leberinsuffizienz oder nephrotischem Syndrom.
• -Wenn der Patient bereits NSAR und/oder niedrige Dosen Kortikosteroide erhält, kann er sie nach Beginn der Leflunomidtherapie weiterhin nehmen. Die gleichzeitige Verabreichung von Leflunomid (10–20 mg täglich) und Methotrexat (10–25 mg wöchentlich) an Patienten mit rheumatoider Arthritis führte zu keiner pharmakokinetischen Wechselwirkung zwischen den beiden Arzneimitteln (siehe «Interaktionen»). Die gleichzeitige Anwendung von Leflunomid mit Malariamitteln, die bei rheumatischen Erkrankungen eingesetzt werden (z.B. Chloroquin und Hydroxychloroquin), Goldsalze per os oder i.m., D-Penicillinamin, Azathioprin oder anderen Immunsuppressiva (mit Ausnahme von Methotrexat) wurde nicht untersucht. Das mit einer Kombination von Basismedikamenten verbundene Risiko ist vor allem bei Langzeittherapien nicht bekannt. Da eine solche Therapie zu additiver oder gar synergistischer Toxizität (z.B. Hepato- oder Hämatotoxizität) führen kann, ist die gleichzeitige Verabreichung von Leflunomid mit einem weiteren Basismedikament (z.B. Methotrexat) nicht empfehlenswert. Im übrigen kann der Wechsel von Leflunomid zu einem anderen Basismedikament ohne Auswaschperiode die Möglichkeit eines zusätzlichen Risikos für unerwünschte Wirkungen selbst lange nach dem Absetzen von Leflunomid erhöhen.
• +Wenn der Patient bereits NSAR und/oder niedrige Dosen Kortikosteroide erhält, kann er sie nach Beginn der Leflunomidtherapie weiterhin nehmen. Die gleichzeitige Verabreichung von Leflunomid (10–20 mg täglich) und Methotrexat (10–25 mg wöchentlich) an Patienten mit rheumatoider Arthritis führte zu keiner pharmakokinetischen Wechselwirkung zwischen den beiden Arzneimitteln (siehe «Interaktionen»). Die gleichzeitige Anwendung von Leflunomid mit Malariamitteln, die bei rheumatischen Erkrankungen eingesetzt werden (z.B. Chloroquin und Hydroxychloroquin), Goldsalzen per os oder i. m., D-Penicillinamin, Azathioprin oder anderen Immunsuppressiva (mit Ausnahme von Methotrexat) wurde nicht untersucht. Das mit einer Kombination von Basismedikamenten verbundene Risiko ist vor allem bei Langzeittherapien nicht bekannt. Da eine solche Therapie zu additiver oder gar synergistischer Toxizität (z.B. Hepato- oder Hämatotoxizität) führen kann, ist die gleichzeitige Verabreichung von Leflunomid mit einem weiteren Basismedikament (z.B. Methotrexat) nicht empfehlenswert. Im Ãœbrigen kann der Wechsel von Leflunomid zu einem anderen Basismedikament ohne Auswaschperiode die Möglichkeit eines zusätzlichen Risikos für unerwünschte Wirkungen selbst lange nach dem Absetzen von Leflunomid erhöhen.
• -·Überempfindlichkeit gegen Leflunomid, Teriflunomid (insbesondere Vorgeschichte von Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom oder polymorphem Erythem) oder irgendeinen der Hilfsstoffe.
• -·Schwerer Immundefekt, z.B. AIDS.
• -·Schwere Funktionsstörung des Knochenmarks oder ausgeprägte Anämie, Leukopenie, Neutropenie oder Thrombozytopenie mit anderer Ursache als rheumatoide Arthritis oder Arthritis psoriatica.
• -·Schwere Infektionen.
• -·Leberinsuffizienz.
• -·Mässige bis schwere Niereninsuffizienz, aufgrund der unzureichenden klinischen Erfahrung mit dieser Patientengruppe.
• +·Überempfindlichkeit gegen Leflunomid, Teriflunomid (insbesondere Vorgeschichte von Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom oder polymorphem Erythem) oder irgendeinen der Hilfsstoffe
• +·schwerer Immundefekt, z.B. AIDS.
• +·schwere Funktionsstörung des Knochenmarks oder ausgeprägte Anämie, Leukopenie, Neutropenie oder Thrombozytopenie mit anderer Ursache als rheumatoide Arthritis oder Arthritis psoriatica
• +·schwere Infektionen
• +·Leberinsuffizienz
• +·mässige bis schwere Niereninsuffizienz, aufgrund der unzureichenden klinischen Erfahrung mit dieser Patientengruppe
• -·Zeugungsfähige Männer, die während der Behandlung mit Leflunomid keine Barrierekontrazeptiva benutzen.
• -·Schwangere oder Frauen im gebärfähigen Alter, die während der Behandlung mit Leflunomid sowie über eine gewisse Zeit nach Absetzen keine verlässlichen Verhütungsmittel anwenden. (Siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +·zeugungsfähige Männer, die während der Behandlung mit Leflunomid keine Barrierekontrazeptiva benutzen
• +·Schwangere oder Frauen im gebärfähigen Alter, die während der Behandlung mit Leflunomid sowie über eine gewisse Zeit nach Absetzen keine verlässlichen Verhütungsmittel anwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Desgleichen können kurz zurückliegende Behandlungen mit hepato- oder hämatotoxischen Arzneimitteln (z.B. Methotrexat) vermehrt zu unerwünschten Wirkungen führen. Daher ist die Einleitung einer Behandlung mit Leflunomid unter Abwägung des Risiko/Nutzen-Verhältnisses sorgfältig zu überlegen und nach einem Wechsel auf Leflunomid in der Anfangszeit eine engere Ãœberwachung erforderlich. Bei Verdacht auf schwere immunologische/allergische Reaktionen kann die anhaltende Verabreichung von Colestyramin oder Aktivkohle erforderlich sein, um eine schnelle und ausreichende Ausscheidung zu erzielen.
• +Ebenfalls können kurz zurückliegende Behandlungen mit hepato- oder hämatotoxischen Arzneimitteln (z.B. Methotrexat) vermehrt zu unerwünschten Wirkungen führen. Daher ist die Einleitung einer Behandlung mit Leflunomid unter Abwägung des Risiko/Nutzen-Verhältnisses sorgfältig zu überlegen und nach einem Wechsel auf Leflunomid in der Anfangszeit eine engere Ãœberwachung erforderlich. Bei Verdacht auf schwere immunologische/allergische Reaktionen kann die anhaltende Verabreichung von Colestyramin oder Aktivkohle erforderlich sein, um eine schnelle und ausreichende Ausscheidung zu erzielen.
• -Es wurde selten über schwere Leberschädigungen mit teilweise tödlichem Verlauf berichtet. Die meisten Fälle traten innerhalb der ersten sechs Behandlungsmonate auf. Obwohl in der Mehrheit der Fälle andere Risikofaktoren vorhanden waren, kann ein kausaler Zusammenhang mit Leflunomid nicht ausgeschlossen werden. Es ist deshalb wichtig, dass die nachfolgenden Ãœberwachungsempfehlungen genau eingehalten werden:
• +Es wurde selten über schwere Leberschädigungen mit teilweise tödlichem Verlauf berichtet. Die meisten Fälle traten innerhalb der ersten sechs Behandlungsmonate auf. Obwohl in der Mehrheit der Fälle andere Risikofaktoren vorhanden waren, kann ein kausaler Zusammenhang mit Leflunomid nicht ausgeschlossen werden. Es ist deshalb wichtig, dass die nachfolgenden Ãœberwachungsempfehlungen genau eingehalten werden.
• -Vor Behandlungsbeginn sowie innerhalb der ersten 6 Monate mindestens monatlich und danach alle 6-8 Wochen ist der ALAT-Wert (SGPT) zu bestimmen. Bei Erhöhungen der ALAT-Werte (SGPT) auf das Zwei- bis Dreifache der Norm kann die Therapie bei einer Reduktion der Tagesdosis von 20 mg auf 10 mg und bei wöchentlicher Kontrolle der Transaminasewerte fortgesetzt werden. Bei anhaltender Erhöhung der ALAT-Werte (SGPT) auf mehr als das Zweifache der Norm oder bei Erhöhung auf mehr als das Dreifache der Norm trotz Dosisreduktion muss die Behandlung beendet und ein Auswaschverfahren durchgeführt werden (siehe «Überdosierung»). Es wird empfohlen, die Kontrolle der Leberenzymwerte nach Abbruch der Behandlung mit Leflunomid fortzusetzen, bis sich diese normalisiert haben.
• +Vor Behandlungsbeginn sowie innerhalb der ersten 6 Monate mindestens monatlich und danach alle 6–8 Wochen ist der ALAT-Wert (SGPT) zu bestimmen. Bei Erhöhungen der ALAT-Werte (SGPT) auf das Zwei- bis Dreifache der Norm kann die Therapie bei einer Reduktion der Tagesdosis von 20 mg auf 10 mg und bei wöchentlicher Kontrolle der Transaminasewerte fortgesetzt werden. Bei anhaltender Erhöhung der ALAT-Werte (SGPT) auf mehr als das Zweifache der Norm oder bei Erhöhung auf mehr als das Dreifache der Norm trotz Dosisreduktion muss die Behandlung beendet und ein Auswaschverfahren durchgeführt werden (siehe «Überdosierung»). Es wird empfohlen, die Kontrolle der Leberenzymwerte nach Abbruch der Behandlung mit Leflunomid fortzusetzen, bis sich diese normalisiert haben.
• -·Bei gleichzeitiger oder kurz zurückliegender Behandlung mit immunsuppressiven oder hämatotoxischen Substanzen oder bei fehlender zwischenzeitlicher Auswaschperiode nach einer Behandlung mit derartigen Substanzen vor Beginn der Leflunomidtherapie;
• -·Bei Patienten mit anamnestisch bekannten oder zu Beginn bestehenden relevanten hämatologischen Anomalien, die andere Ursachen als die rheumatoide Arthritis haben.
• +·bei gleichzeitiger oder kurz zurückliegender Behandlung mit immunsuppressiven oder hämatotoxischen Substanzen oder bei fehlender zwischenzeitlicher Auswaschperiode nach einer Behandlung mit derartigen Substanzen vor Beginn der Leflunomidtherapie;
• +·bei Patienten mit anamnestisch bekannten oder zu Beginn bestehenden relevanten hämatologischen Anomalien, die andere Ursachen als die rheumatoide Arthritis haben.
• -In derartigen Situationen ist eine erneute Leflunomid-Exposition kontraindiziert.
• +In solchen Situationen ist eine erneute Leflunomid-Exposition kontraindiziert.
• -Arzneimittel mit immunsuppressiven Eigenschaften können die Infektionsanfälligkeit (einschliesslich opportunistische Infektionen) sowie den Schweregrad von Infektionen erhöhen. Folglich erfordert jede Infektion eine frühzeitige und energische Behandlung.
• +Arzneimittel mit immunsuppressiven Eigenschaften können die Infektionsanfälligkeit (einschliesslich opportunistischer Infektionen) sowie den Schweregrad von Infektionen erhöhen. Folglich erfordert jede Infektion eine frühzeitige und energische Behandlung.
• -Es liegt ein Bericht über eine interstitielle Lungenerkrankung sowie ‒ in sehr seltenen Fällen ‒ eine pulmonale Hypertonie unter Leflunomid vor (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit einer interstitiellen Lungenerkrankung in der Vorgeschichte ist das Risiko für deren Auftreten erhöht. Interstitielle Lungenerkrankungen sind lebensbedrohlich. Sie können während einer Therapie akut auftreten. Pulmonale Beschwerden wie Husten und Dyspnoe können einen Threrapieunterbruch und Untersuchungen erforderlich machen.
• +Es liegt ein Bericht über eine interstitielle Pneumonie sowie ‒ in sehr seltenen Fällen ‒ eine pulmonale Hypertonie unter Leflunomid vor (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit einer interstitiellen Pneumonie in der Vorgeschichte ist das Risiko für deren Auftreten erhöht. Interstitielle Pneumonien sind lebensbedrohlich. Sie können während einer Therapie akut auftreten. Pulmonale Beschwerden wie Husten und Dyspnoe können einen Threrapieunterbruch und Untersuchungen erforderlich machen.
• -Es liegen Berichte über Fälle einer peripheren Neuropathie bei Patienten vor, die mit Leflunomid behandelt wurden. Bei den meisten dieser Patienten trat nach Abbruch der Leflunomid-Behandlung eine Genesung ein; manche jedoch zeigten anhaltende Symptome. Bei einem Alter von mehr als 60 Jahren, neurotoxischer Begleitmedikation und Diabetes kann das Risiko peripherer Neuropathien ansteigen. Falls bei einem mit Leflunomid behandelten Patienten eine periphere Neuropathie auftritt, sind ein Abbruch der Leflunomid-Behandlung sowie die Durchführung der im Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit» beschriebenen Auswaschmassnahme in Betracht zu ziehen.
• +Es liegen Berichte über Fälle einer peripheren Neuropathie bei Patienten vor, die mit Leflunomid behandelt wurden. Bei den meisten dieser Patienten trat nach Abbruch der Leflunomid-Behandlung eine Genesung ein; manche jedoch zeigten anhaltende Symptome. Bei einem Alter von mehr als 60 Jahren, neurotoxischer Begleitmedikation und Diabetes kann das Risiko peripherer Neuropathien ansteigen. Falls bei einem mit Leflunomid behandelten Patienten eine periphere Neuropathie auftritt, sind ein Abbruch der Leflunomid-Behandlung sowie die Durchführung der im Abschnitt «Schwangerschaft, Stillzeit» beschriebenen Auswaschmassnahme in Betracht zu ziehen.
• -Patienten mit Niereninsuffizienz. Die hohe Proteinbindung des aktive Metaboliten A771726 ist in Betracht zu ziehen.
• +·Patienten mit Niereninsuffizienz. Die hohe Proteinbindung des aktive Metaboliten A771726 ist in Betracht zu ziehen.
• -Siehe «Schwangerschaft/Stillzeit».
• +Siehe «Schwangerschaft, Stillzeit».
• -Es gibt keine spezifische Daten darüber, ob die Behandlung von Männern mit Leflunomid ein erhöhtes toxisches Risiko für den Fetus darstellt. Es wurden jedoch keine tierexperimentellen Untersuchungen zur Abklärung dieses spezifischen Risikos durchgeführt. Zur Verminderung möglicher Risiken sollten Männer, die ein Kind zeugen möchten, in Erwägung ziehen, Leflunomid abzusetzen und jeweils 11 Tage lang 8 g Colestyramin 3-mal täglich oder 50 g Aktivkohlepulver 4-mal täglich einnehmen.
• +Es liegen keine spezifische Daten darüber vor, ob die Leflunomid-Behandlung von Männern ein erhöhtes toxisches Risiko für den Fetus birgt. Es wurden jedoch keine tierexperimentellen Untersuchungen zur Abklärung dieses spezifischen Risikos durchgeführt. Zur Verminderung möglicher Risiken sollten Männer, die ein Kind zeugen möchten, in Erwägung ziehen, Leflunomid abzusetzen und jeweils 11 Tage lang 8 g Colestyramin 3-mal täglich oder 50 g Aktivkohlepulver 4-mal täglich einnehmen.
• -Methotrexat: In einer kleinen Studie (n=30) mit gleichzeitiger Gabe von Leflunomid (10–20 mg/Tag) und Methotrexat (10–25 mg/Woche) wurde bei 5 der 30 Patienten ein 2- bis 3-facher Anstieg der Leberenzymwerte beobachtet. Alle erhöhten Enzymwerte normalisierten sich, in 2 Fällen unter fortgesetzter Verabreichung beider Arzneimittel und in 3 Fällen nach Absetzen von Leflunomid. Eine über 3-fache Erhöhung der Leberenzymwerte wurde bei 5 weiteren Patienten gesehen. Auch diese Erhöhungen waren reversibel, in 2 Fällen unter der fortgesetzten Gabe beider Arzneimittel und in 3 Fällen nach dem Absetzen von Leflunomid.
• +Methotrexat: In einer kleinen Studie (n = 30) mit gleichzeitiger Gabe von Leflunomid (10–20 mg/Tag) und Methotrexat (10–25 mg/Woche) wurde bei 5 der 30 Patienten ein zwei- bis dreifacher Anstieg der Leberenzymwerte beobachtet. Alle erhöhten Enzymwerte normalisierten sich, in 2 Fällen unter fortgesetzter Verabreichung beider Arzneimittel und in 3 Fällen nach Absetzen von Leflunomid. Eine über dreifache Erhöhung der Leberenzymwerte wurde bei 5 weiteren Patienten gesehen. Auch diese Erhöhungen waren reversibel, in 2 Fällen unter der fortgesetzten Gabe beider Arzneimittel und in 3 Fällen nach dem Absetzen von Leflunomid.
• -Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis Leflunomid und mehrerer Dosen Rifampicin (unspezifischer Zytochrom-P-450-Induktor) ergab bei Probanden keine Veränderung in der Pharmakokinetik von Leflunomid und seinem Nebenmetabolit TFMA. Hingegen stieg der Plasmaspiegel von A771726 ohne signifikante AUC-Veränderung um ca. 40% an. Der verantwortliche Mechanismus ist bislang unklar. Bei Patienten, die Leflunomid kombiniert mit Rifampicin erhalten, muss jedoch die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, dass der Plasmaspiegel von Leflunomid im Anschluss an die Gabe mehrerer Dosen weiter ansteigt.
• +Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis Leflunomid und mehrerer Dosen Rifampicin (unspezifischer Zytochrom-P-450-Induktor) ergab bei Probanden keine Veränderung in der Pharmakokinetik von Leflunomid und seinem Nebenmetabolit TFMA. Hingegen stieg der Plasmaspiegel von A771726 ohne signifikante AUC-Veränderung um ca. 40 % an. Der verantwortliche Mechanismus ist bislang unklar. Bei Patienten, die Leflunomid kombiniert mit Rifampicin erhalten, muss jedoch die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, dass der Plasmaspiegel von Leflunomid im Anschluss an die Gabe mehrerer Dosen weiter ansteigt.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Die Organization of Teratology Information Specialists (OTIS) hat eine prospektive Studie zum Ende der Schwangerschaft durchgeführt, um das Risiko kongenitaler Missbildungen und anderer unerwünschter Folgen einer unbeabsichtigten Leflunomid-Exposition während der ersten drei Schwangerschaftsmonate zu beurteilen. Hierzu wurden schwangere Probandinnen in drei Gruppen aufgeteilt: Frauen mit diagnositizierter rheumatoider Arthritis, die mindestens 1 Leflumonid-Dosis erhalten hatten (N=64) und im Vergleich hierzu Probandinnen mit derselben Erkrankung, bei denen in der Schwangerschaft keine Leflumonid-Exposition stattgefunden hatte (N=108) sowie schwangere, gesunde Frauen (N=78). Eine unbeabsichtigte Leflunomid-Exposition in den ersten drei Schwangerschaftsmonaten mit anschliessendem Abbruch der Behandlung und einer Auswaschmassnahme mit Cholestyramin führte bei 5,4% der lebenden Neugeborenen zu grösseren strukturellen Schädigungen (gegenüber 4,2% in der Gruppe mit entsprechender Erkrankungen und 4,2% in der Gruppe gesunder Schwangerer).
• +Die Organization of Teratology Information Specialists (OTIS) hat eine prospektive Studie zum Ende der Schwangerschaft durchgeführt, um das Risiko kongenitaler Missbildungen und anderer unerwünschter Folgen einer unbeabsichtigten Leflunomid-Exposition während der ersten drei Schwangerschaftsmonate zu beurteilen. Hierzu wurden schwangere Probandinnen in drei Gruppen aufgeteilt: Frauen mit diagnositizierter rheumatoider Arthritis, die mindestens 1 Leflumonid-Dosis erhalten hatten (N=64) und im Vergleich hierzu Probandinnen mit derselben Erkrankung, bei denen in der Schwangerschaft keine Leflumonid-Exposition stattgefunden hatte (N=108) sowie schwangere, gesunde Frauen (N=78). Eine unbeabsichtigte Leflunomid-Exposition in den ersten drei Schwangerschaftsmonaten mit anschliessendem Abbruch der Behandlung und einer Auswaschmassnahme mit Cholestyramin führte bei 5,4 % der lebenden Neugeborenen zu grösseren strukturellen Schädigungen (gegenüber 4,2 % in der Gruppe mit entsprechender Erkrankung und 4,2 % in der Gruppe gesunder Schwangerer).
• -Möchte eine Frau unter Leflunomidtherapie ein Kind bekommen, wird eine der folgenden Vorgehensweisen empfohlen, um sicherzustellen, dass der Fetus nicht toxischen Konzentrationen von A771726 ausgesetzt ist (Schwellenkonzentration unter 0,02 mg/l):
• +Möchte eine Frau unter Leflunomidtherapie ein Kind bekommen, wird eine der folgenden Vorgehensweisen empfohlen, um sicherzustellen, dass der Fetus keinen toxischen Konzentrationen von A771726 ausgesetzt ist (Schwellenkonzentration unter 0,02 mg/l):
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen darauf aufmerksam gemacht werden, dass nach Ende der Behandlung eine Wartezeit von 2 Jahren nötig ist, ehe eine Schwangerschaft in Betracht gezogen werden kann. Kommt eine Wartezeit von 2 Jahren mit Anwendung eines zuverlässigen Verhütungsmittels nicht in Frage, kann zu einer Prophylaxe mittels Auswaschmassnahmen geraten werden.
• +Frauen im gebärfähigen Alter müssen darauf aufmerksam gemacht werden, dass nach Ende der Behandlung eine Wartezeit von 2 Jahren erforderlich ist, ehe eine Schwangerschaft in Betracht gezogen werden kann. Kommt eine Wartezeit von 2 Jahren mit Anwendung eines zuverlässigen Verhütungsmittels nicht in Frage, kann zu einer Prophylaxe mittels Auswaschmassnahmen geraten werden.
• -·Entweder Verabreichung von 8 g Colestyramin 3-mal täglich während 11 Tagen
• +·entweder Verabreichung von 8 g Colestyramin 3-mal täglich während 11 Tagen
• -In beiden Fällen ist der Plasmaspiegel im Abstand von mindestens 14 Tagen zweimal zu kontrollieren und eine Wartezeit von anderthalb Monaten zwischen dem ersten Wert unter 0,02 mg/l und der Befruchtung einzuhalten.
• +In beiden Fällen ist der Plasmaspiegel im Abstand von mindestens 14 Tagen zweimal zu kontrollieren und eine Wartezeit von anderthalb Monaten zwischen dem ersten Wert unter 0,02 mg/l und der Schwangerschaft einzuhalten.
• -Das Auftreten von Schwindel kann die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, sich zu konzentrieren und richtig zu reagieren. In diesem Fall sollen Patienten nicht Auto fahren und keine Maschinen bedienen.
• +Das Auftreten von Vertigo kann die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, sich zu konzentrieren und richtig zu reagieren. In diesem Fall sollen Patienten nicht Auto fahren und keine Maschinen bedienen.
• -Die unerwünschten Wirkungen werden gemäss der Meddra-Klassifizierung aufgeführt. Häufigkeiten werden folgendermassen definiert: Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1000, <1/100), selten (>1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000).
• -Infektionen
• +Die unerwünschten Wirkungen werden gemäss der Meddra-Klassifizierung aufgeführt. Häufigkeiten werden folgendermassen definiert: Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, < 1/10), gelegentlich (>1/1'000, < 1/100), selten (>1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Neoplasmen
• +Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• -Häufig eine Leukopenie (Leukozyten >2 G/l), gelegentlich Anämie, mässige Thrombozytopenie (Plättchen <100 G/l) und selten schwere Leukopenie (Leukozyten <2G/l), Eosinophilie und Panzytopenie (wahrscheinlich über einen antiproliferativen Mechanismus). Sehr selten eine Agranulozytose.
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Häufig eine Leukopenie (Leukozyten > 2 G/l), gelegentlich Anämie, mässige Thrombozytopenie (Plättchen < 100 G/l) und selten schwere Leukopenie (Leukozyten < 2 G/l), Eosinophilie und Panzytopenie (wahrscheinlich über einen antiproliferativen Mechanismus). Sehr selten eine Agranulozytose.
• -Störungen des Immunsystems
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Unbekannt: verstreutes Lupus Erythem oder Lupus-ähnliche Reaktionen.
• +Unbekannt: disseminierter Lupus erythematodes oder Lupus-ähnliche Reaktionen.
• -Psychiatrische Störungen
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Störungen des Nervensystems
• -Häufig Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesien und gelegentlich Geschmacksstörungen.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Häufig Kopfschmerzen, Vertigo, Parästhesien und gelegentlich Geschmacksstörungen.
• -Funktionsstörungen des Herzens
• +Herzerkrankungen
• -Funktionsstörungen der Atmungsorgane
• -Selten interstitielle Lungenerkrankung mit möglicherweise letalem Ausgang.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Selten interstitielle Pneumonie mit möglicherweise letalem Ausgang.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Sehr häufig Durchfall (beobachtet in 17,5% der Fälle).
• -Häufig Ãœbelkeit, Bauchschmerzen, Erbrechen, Erkrankungen der Mundschleimhaut (z.B. aphthöse Stomatitis oder Mundaphthen), Kolitis, einschliesslich mikroskopischer Kolitis (z.B. lymphozytische Kolitis) und kollagener Kolitis.
• -Sehr selten Pankreatitis.
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig: Durchfall 17,5 %.
• +Häufig: Ãœbelkeit, Bauchschmerzen, Erbrechen, Erkrankungen der Mundschleimhaut (z.B. Stomatitis aphthosa oder orale Aphthen), Kolitis, einschliesslich mikroskopischer Kolitis (z.B. lymphozytische Kolitis) und kollagener Kolitis.
• +Sehr selten: Pankreatitis.
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Selten Hepatitis, Gelbsucht/Cholestase und sehr selten schwere Leberschäden, insbesondere akute Leberinsuffizienz und akute Leberzellnekrose mit möglicherweise letalem Ausgang.
• -Funktionsstörungen der Haut
• +Selten Hepatitis, Ikterus/Cholestase und sehr selten schwere Leberschäden, insbesondere akute Leberinsuffizienz und akute Lebernekrose mit möglicherweise letalem Ausgang.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Unbekannt: Haut-Lupus Erythem, Psoriasis pustulosa oder Verschlechterung von Psoriasis; DRESS (Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen).
• -Funktionsstörungen des Muskelskelettsystems
• +Unbekannt: kutaner Lupus erythematodes, Psoriasis pustulosa oder Verschlechterung von Psoriasis, Hautulkus, DRESS (Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen).
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Funktionsstörungen der Niere und ableitenden Harnwege
• -Mit unbestimmter Häufigkeit: Niereninsuffizienz.
• -Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust
• -Mit unbestimmter Häufigkeit: geringfügiger und reversibler Rückgang des Spermiengehalts sowie der Spermienzahl und -motilität.
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Nicht bekannt: Niereninsuffizienz.
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• +Nicht bekannt: geringfügiger und reversibler Rückgang der Spermienkonzentration sowie der Spermienzahl und -motilität.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Im Fall einer erheblichen Ãœberdosierung oder einer Vergiftung muss Colestyramin oder Aktivkohle gegeben werden. Die orale Verabreichung von 8 g Colestyramin dreimal täglich über 24 Stunden an drei Probanden senkte die Plasmaspiegel von A771726 innerhalb von 24 Stunden um ca. 40% und innerhalb von 48 Stunden um 49–65%.
• -Die Verabreichung von Aktivkohle (Pulver zur Suspension verarbeitet), oral oder über nasogastralen Tubus (50 g alle 6 Std. über 24 Std.), senkte den Plasmaspiegel von A771726 innerhalb von 24 Std. um 37% und innerhalb von 48 Std. um 48%.
• +Im Fall einer erheblichen Ãœberdosierung oder einer Vergiftung muss Colestyramin oder Aktivkohle gegeben werden. Die orale Verabreichung von 8 g Colestyramin dreimal täglich über 24 Stunden an drei Probanden senkte die Plasmaspiegel von A771726 innerhalb von 24 Stunden um ca. 40 % und innerhalb von 48 Stunden um 49–65 %.
• +Die Verabreichung von Aktivkohle (Pulver zur Suspension verarbeitet), oral oder über nasogastralen Tubus (50 g alle 6 Std. über 24 Std.), senkte den Plasmaspiegel von A771726 innerhalb von 24 Std. um 37 % und innerhalb von 48 Std. um 48 %.
• -ATC-Code: L04AA13
• +ATC-Code
• +L04AA13
• -Die Wirksamkeit von Arava bei Patienten mit Arthritis psoriatica wurde in einer placebokontrollierten Doppelblindstudie untersucht und über die PsARC-Response-Kriterien definiert. Diese beinhalten die Wirkung eines Medikaments auf Entzündungen und Gelenkschmerzen sowie die Globalbeurteilung von Patient und Arzt. Leflunomid führte im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Verbesserung der Symptomatik. Nach 6-monatiger Behandlung erfüllten 59% der mit Leflunomid behandelten und 29,7% der mit Placebo behandelten Patienten die PsARC-Response-Kriterien.
• +Die Wirksamkeit von Arava bei Patienten mit Arthritis psoriatica wurde in einer placebokontrollierten Doppelblindstudie untersucht und über die PsARC-Response-Kriterien definiert. Diese beinhalten die Wirkung eines Medikaments auf Entzündungen und Gelenkschmerzen sowie die Globalbeurteilung von Patient und Arzt. Leflunomid führte im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Verbesserung der Symptomatik. Nach 6-monatiger Behandlung erfüllten 59 % der mit Leflunomid behandelten und 29,7 % der mit Placebo behandelten Patienten die PsARC-Response-Kriterien.
• -Leflunomid wurde in einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Doppelblindstudie bei 94 Patienten untersucht (47 pro Gruppe), die nach den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) an idiopathischer juveniler rheumatoider Arthritis (JRA) litten. Die Patienten waren zwischen 3 und 17 Jahren alt und litten an idiopathischer juveniler rheumatoider Arthritis, unabhängig von der Erstsymptomatik der Erkrankung und ohne vorherige Therapie mit Methotrexat oder Leflunomid. Nach 16-wöchiger Therapie (Studienende) lag die Ansprechrate gemäss DOI (Definition Of Improvement ≥30%) bei pädiatrischen, mit Leflunomid behandelten Patienten bei 68% im Vergleich zu 89% bei denjenigen, die mit Methotrexat behandelt worden waren.
• +Leflunomid wurde in einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Doppelblindstudie bei 94 Patienten untersucht (47 pro Gruppe), die nach den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) an idiopathischer juveniler rheumatoider Arthritis (JRA) litten. Die Patienten waren zwischen 3 und 17 Jahren alt und litten an idiopathischer juveniler rheumatoider Arthritis, unabhängig von der Erstsymptomatik der Erkrankung und ohne vorherige Therapie mit Methotrexat oder Leflunomid. Nach 16-wöchiger Therapie (Studienende) lag die Ansprechrate gemäss DOI (Definition Of Improvement ≥30 %) bei pädiatrischen, mit Leflunomid behandelten Patienten bei 68 % im Vergleich zu 89 % bei denjenigen, die mit Methotrexat behandelt worden waren.
• -Eine multizentrische, kontrollierte, randomisierte Studie (LEADER-Studie) untersuchte die Ansprechrate in Hinblick auf die klinische Wirksamkeit bei DMARD-naiven (Disease-modifying antirheumatic drug) Patienten (n=121) mit RA (Rheumatoide Arthritis), die mit Leflunomid behandelt wurden. Basiskriterium war eine ACR20-Response, die nach 3 Monaten als Hauptkriterium in 2 Therapiegruppen mit 2 Initialdosen (mit oder ohne Aufsättigungsdosis) evaluiert wurde. Während des dreitägigen anfänglichen Doppelblindphase erhielten 2 Parallelgruppen 20 mg bzw. 100 mg Leflunomid gegenüber Placebo. Auf den Initialzeitraum folgte eine offene Erhaltungsphase über 3 Monate, während der die 2 Gruppen 20 mg Leflunomid täglich erhielten. Die Wirksamkeit von Leflunomid wurde in dieser Studie bestätigt. Ein zusätzlicher globaler Nutzen durch eine Therapie mit einer Aufsättigungsdosis wurde in der untersuchten Population hingegen nicht festgestellt. Bei Studienende lag die ACR20-Responserate bei 58,5% in der Gruppe mit Aufsättigungsdosis im Vergleich zu 77,8% in der Gruppe ohne Aufsättigungsdosis (p=0,025). Bei der Untersuchung der Sekundärkriterien (ACR50, ACR 70, DAS28) wurde in den 2 Gruppen mit einer Wahrscheinlichkeitsgrenze von 0,05 kein wesentlicher Unterschied festgestellt. Ein klinisches Ansprechen wurde im ersten Behandlungsmonat bei mehr als der Hälfte der Probanden beobachtet. Nach 30 Tagen war hinsichtlich aller Wirksamkeitskriterien kein wesentlicher Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen feststellbar.
• +Eine multizentrische, kontrollierte, randomisierte Studie (LEADER-Studie) untersuchte die Ansprechrate in Hinblick auf die klinische Wirksamkeit bei DMARD-naiven (Disease-modifying antirheumatic drug) Patienten (n=121) mit RA (Rheumatoide Arthritis), die mit Leflunomid behandelt wurden. Basiskriterium war eine ACR20-Response, die nach 3 Monaten als Hauptkriterium in 2 Therapiegruppen mit 2 Initialdosen (mit oder ohne Aufsättigungsdosis) evaluiert wurde. Während der dreitägigen anfänglichen Doppelblindphase erhielten 2 Parallelgruppen 20 mg bzw. 100 mg Leflunomid gegenüber Placebo. Auf den Initialzeitraum folgte eine offene Erhaltungsphase über 3 Monate, während der die 2 Gruppen 20 mg Leflunomid täglich erhielten. Die Wirksamkeit von Leflunomid wurde in dieser Studie bestätigt. Ein zusätzlicher globaler Nutzen durch eine Therapie mit einer Aufsättigungsdosis wurde in der untersuchten Population hingegen nicht festgestellt. Bei Studienende lag die ACR20-Responserate bei 58,5 % in der Gruppe mit Aufsättigungsdosis im Vergleich zu 77,8 % in der Gruppe ohne Aufsättigungsdosis (p=0,025). Bei der Untersuchung der Sekundärkriterien (ACR50, ACR 70, DAS28) wurde in den 2 Gruppen mit einer Wahrscheinlichkeitsgrenze von 0,05 kein wesentlicher Unterschied festgestellt. Ein klinisches Ansprechen wurde im ersten Behandlungsmonat bei mehr als der Hälfte der Probanden beobachtet. Nach 30 Tagen war hinsichtlich aller Wirksamkeitskriterien kein wesentlicher Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen feststellbar.
• -Basierend auf Studien mit wiederholter Applikation an Patienten mit rheumatoider Arthritis scheint es, dass die pharmakokinetischen Parameter während der gesamten Initialphase der klinischen Studien (d.h. 100 mg täglich über 3 Tage) sowie bei einer täglichen Erhaltungsdosis von 5-25 mg linear bleiben. Bei diesen Studien erwies sich die klinische Wirkung als eng mit dem Plasmaspiegel von A771726 und der Tagesdosis von Leflunomid verbunden. Faktoren wie Alter, Geschlecht und Körpergrösse hatten keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Clearance von A771726.
• +Basierend auf Studien mit wiederholter Applikation an Patienten mit rheumatoider Arthritis scheint es, dass die pharmakokinetischen Parameter während der gesamten Initialphase der klinischen Studien (d.h. 100 mg täglich über 3 Tage) sowie bei einer täglichen Erhaltungsdosis von 5–25 mg linear bleiben. Bei diesen Studien erwies sich die klinische Wirkung als eng mit dem Plasmaspiegel von A771726 und der Tagesdosis von Leflunomid verbunden. Faktoren wie Alter, Geschlecht und Körpergrösse hatten keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Clearance von A771726.
• -Leflunomid wird beinahe vollständig und rasch resorbiert (Resorptionshalbwertszeit 0,45 Std. bei gesunden Probanden). Untersuchungen zur absoluten Bioverfügbarkeit von Leflunomid wurden am Menschen nicht durchgeführt. Die relative Bioverfügbarkeit im Verhältnis zur Suspension liegt bei ca. 80–90%. Maximale Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten A771726 wurden in Studien mit radioaktiv markiertem Präparat nach 5 bis 24 Std. beobachtet. Die mittlere Plasmakonzentration von A771726 im steady state beträgt ca. 30 µg/ml.
• +Leflunomid wird beinahe vollständig und rasch resorbiert (Resorptionshalbwertszeit 0,45 Std. bei gesunden Probanden). Untersuchungen zur absoluten Bioverfügbarkeit von Leflunomid wurden am Menschen nicht durchgeführt. Die relative Bioverfügbarkeit im Verhältnis zur Suspension liegt bei ca. 80–90 %. Maximale Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten A771726 wurden in Studien mit radioaktiv markiertem Präparat nach 5 bis 24 Std. beobachtet. Die mittlere Plasmakonzentration von A771726 im steady state beträgt ca. 30 µg/ml.
• -Der aktive Metabolit A771726 zeigte in gesundem Humanplasma eine hohe Bindung an Albumin. Die nicht gebundene Fraktion von A771726 betrug 0,62%. Die Bindung zeigte einen linearen Verlauf bis 573 µg/ml.
• -Im Plasma von Patienten mit rheumatoider Arthritis oder chronischer Niereninsuffizienz war die Bindung von A771726 etwas niedriger und zeigte mehr Schwankungen. Die ungebundene Fraktion betrug 0,8 bzw. 1,44%.
• +Der aktive Metabolit A771726 zeigte in gesundem Humanplasma eine hohe Bindung an Albumin. Die nicht gebundene Fraktion von A771726 betrug 0,62 %. Die Bindung zeigte einen linearen Verlauf bis 573 µg/ml.
• +Im Plasma von Patienten mit rheumatoider Arthritis oder chronischer Niereninsuffizienz war die Bindung von A771726 etwas niedriger und zeigte mehr Schwankungen. Die ungebundene Fraktion betrug 0,8 bzw. 1,44 %.
• -Leflunomid wird durch einen First-pass-Effekt (Ringöffnung) im Bereich von Darmwand und Leber rasch zum aktiven Metaboliten A771726 umgewandelt. 13% der Muttersubstanz werden hydroxyliert und als Glucuronid im Urin ausgeschieden (vorwiegend in den 0-24 h Fraktionen). In einer Studie mit radioaktiv markiertem (14C-) Leflunomid an drei gesunden Probanden konnte keine unveränderte Substanz in Plasma, Urin oder Stuhl nachgewiesen werden. Der einzige im Plasma nachgewiesene radioaktive Metabolit war A771726; es erfolgte keine bevorzugte Aufnahme in Erythrozyten. Der Abbau des aktiven Metaboliten erfolgt zur einen Hälfte zu Glucuronid (Ausscheidung Galle), zur anderen Hälfte durch Umwandlung zu TFMA-Oxanilsäure bzw. TFMA-Glucuronid (4-Trifluormethylanilin; Ausscheidung im Urin). Die Konzentration von TFMA (einem potenziellen Karzinogen) korrelierte im Allgemeinen mit der Konzentration der Muttersubstanz (etwa 1/1000 von Leflunomid). Das Hauptprodukt im Stuhl war A771726. Die metabolische Biotransformation von A771726 wird nicht von einem einzelnen Enzym (Cyp 450) gesteuert und wurde in zellulären Mikrosomen- und Zytosolfraktionen nachgewiesen. TFMA (4-Trifluormethylanilin), ein Nebenmetabolit, wurde zwar im menschlichen Plasma nachgewiesen, aber in einer im Vergleich zu A771726 sehr geringen Konzentration, teilweise unter der Quantifikationsgrenze (<10 ng/ml).
• +Leflunomid wird durch einen First-pass-Effekt (Ringöffnung) im Bereich von Darmwand und Leber rasch zum aktiven Metaboliten A771726 umgewandelt. 13 % der Muttersubstanz werden hydroxyliert und als Glucuronid im Urin ausgeschieden (vorwiegend in den 0–24 h Fraktionen). In einer Studie mit radioaktiv markiertem (14C-)Leflunomid an drei gesunden Probanden konnte keine unveränderte Substanz in Plasma, Urin oder Stuhl nachgewiesen werden. Der einzige im Plasma nachgewiesene radioaktive Metabolit war A771726; es erfolgte keine bevorzugte Aufnahme in Erythrozyten. Der Abbau des aktiven Metaboliten erfolgt zur einen Hälfte zu Glucuronid (biliäre Ausscheidung), zur anderen Hälfte durch Umwandlung zu TFMA-Oxanilsäure bzw. TFMA-Glucuronid (4-Trifluormethylanilin; Ausscheidung im Urin). Die Konzentration von TFMA (einem potenziellen Karzinogen) korrelierte im Allgemeinen mit der Konzentration der Muttersubstanz (etwa 1/1'000 von Leflunomid). Das Hauptprodukt im Stuhl war A771726. Die metabolische Biotransformation von A771726 wird nicht von einem einzelnen Enzym (Cyp 450) gesteuert und wurde in zellulären Mikrosomen- und Zytosolfraktionen nachgewiesen. TFMA (4-Trifluormethylanilin), ein Nebenmetabolit, wurde zwar im menschlichen Plasma nachgewiesen, aber in einer im Vergleich zu A771726 sehr geringen Konzentration, teilweise unter der Quantifikationsgrenze (< 10 ng/ml).
• -Die Ausscheidung von radioaktiv markiertem Leflunomid verlief langsam; 89–94% der gesamten applizierten Radioaktivität wurden innerhalb von 28 Tagen ausgeschieden. In-vivo- und In-vitro-Metabolisationstudien mit Leflunomid ergaben, dass A771726 durch langsame Ausscheidung über den Stuhl, vermutlich über Gallensekretion, und durch metabolische Biotransformation zum Oxanilsäuremetaboliten über den Harn eliminiert wird. Die scheinbare Clearance bei gesunden Probanden betrug ca 0,7 ml/min. Der Metabolit A771726 besitzt eine Halbwertszeit von 1 bis 4 Wochen.
• +Die Ausscheidung von radioaktiv markiertem Leflunomid verlief langsam; 89–94 % der gesamten applizierten Radioaktivität wurden innerhalb von 28 Tagen ausgeschieden. In-vivo- und In-vitro-Metabolisationstudien mit Leflunomid ergaben, dass A771726 durch langsame Ausscheidung über den Stuhl, vermutlich über Gallensekretion, und durch metabolische Biotransformation zum Oxanilsäuremetaboliten über den Harn eliminiert wird. Die scheinbare Clearance bei gesunden Probanden betrug ca 0,7 ml/min. Der Metabolit A771726 besitzt eine Halbwertszeit von 1 bis 4 Wochen.
• -Niereninsuffizienz
• +Nierenfunktionsstörungen
• -Leberinsuffizienz
• -Es gibt keine Daten zur Behandlung von Patienten mit Leberinsuffizienz. Der aktive Metabolit A771726 ist in hohem Masse an proteingebunden und wird über Leberstoffwechsel und Gallensekretion eliminiert. Diese Prozesse könnten bei einer Störung der Leberfunktion beeinträchtigt werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Leberfunktionsstörungen
• +Es gibt keine Daten zur Behandlung von Patienten mit Leberinsuffizienz. Der aktive Metabolit A771726 ist in hohem Masse proteingebunden und wird über Leberstoffwechsel und Gallensekretion eliminiert. Diese Prozesse könnten bei einer Störung der Leberfunktion beeinträchtigt werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Die wiederholte orale Verabreichung von Leflunomid an Mäuse, Ratten, Hunde und Affen ergab als hauptsächliche Zielorgane der Toxizität Knochenmark, Blut, Gastrointestinaltrakt, Haut, Milz, Thymus und Lymphknoten. Beobachtet wurden in erster Linie Anämie, Leukopenie, verringerte Plättchenzahl und Panmyelopathie, was die grundlegende Wirkungsweise der Substanz widerspiegelt (Hemmung der DNS-Synthese).
• -Toxizität bei Tieren wurde bei Dosierungen beobachtet, die den therapeutischen Dosierungen beim Menschen entsprechen.
• -Karzinogenese/Mutagenese
• +Die wiederholte orale Verabreichung von Leflunomid an Mäuse, Ratten, Hunde und Affen ergab als hauptsächliche Zielorgane der Toxizität Knochenmark, Blut, Gastrointestinaltrakt, Haut, Milz, Thymus und Lymphknoten. Beobachtet wurden in erster Linie Anämie, Leukopenie, verringerte Plättchenzahl und Panmyelopathie, was die grundlegende Wirkungsweise der Substanz widerspiegelt (Hemmung der DNS-Synthese). Bei Tieren wurde Toxizität bei Dosierungen beobachtet, die den therapeutischen Dosierungen beim Menschen entsprechen.
• +Karzinogenität/Mutagenität
• -Arava Tabletten sind in der Originalpackung bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufzubewahren.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Besondere Lagerungshinweise
• +In der Originalpackung bei Raumtemperatur (15–25°C) lagern.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE.
• +sanofi-aventis (schweiz) ag, 121 Vernier/GE
• -März 2016.
• +April 2022