• -Wirkstoff: Azathioprinum (6-[1-Methyl-4-nitro-5-imidazolylthio]purin).
• +Wirkstoff: Azathioprinum [6-(1-Methyl-4-nitro-5-imidazolylthio)purin].
• -schwere primär chronische Polyarthritis;
• -Lupus erythematodes visceralis;
• -Dermatomyositis/Polymyositis;
• -autoimmune chronisch-aktive Hepatitis;
• -Pemphigus vulgaris;
• -Periarteriitis nodosa;
• -autoimmune hämolytische Anämie;
• -chronisch-refraktäre idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP).
• +·Schwere primär chronische Polyarthritis.
• +·Lupus erythematodes visceralis.
• +·Dermatomyositis/Polymyositis.
• +·Autoimmune chronisch-aktive Hepatitis.
• +·Pemphigus vulgaris.
• +·Periarteriitis nodosa.
• +·Autoimmune hämolytische Anämie.
• +·Chronisch-refraktäre idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP).
• -Azarek Filmtabletten werden am besten nach dem Essen mit Flüssigkeit eingenommen um gastrointestinale Nebenwirkungen zu reduzieren. Die Filmtabletten sollten nicht geteilt oder zerstossen werden. Unmittelbar nach dem Kontakt mit den Filmtabletten sollen die Hände gewaschen werden. Es ist darauf zu achten, dass allfällige Tablettenteilchen (z.B. bei einer Beschädigung einer Filmtablette) nicht eingeatmet werden und nicht mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommen. Falls es zu einem Hautkontakt kommt, ist die Stelle mit Wasser und Seife zu waschen, bei Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen.
• +Azarek Filmtabletten werden am besten nach dem Essen mit Flüssigkeit eingenommen, um gastrointestinale Nebenwirkungen zu reduzieren. Die Filmtabletten sollen nicht geteilt oder zerstossen werden. Unmittelbar nach dem Kontakt mit den Filmtabletten sollen die Hände gewaschen werden. Es ist darauf zu achten, dass allfällige Tablettenteilchen (z.B. bei einer Beschädigung einer Filmtablette) nicht eingeatmet werden und nicht mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommen. Falls es zu einem Hautkontakt kommt, ist die Stelle mit Wasser und Seife zu waschen, bei Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen.
• -Bei Transplantationen (Erwachsene, Kinder und Jugendliche)
• -Abhängig vom Immunsuppressions-Schema wird einleitend eine Dosis bis zu 5 mg/kg täglich oral, normalerweise als Einzeldosis gegeben. Die Erhaltungsdosis liegt zwischen 1–3 mg/kg täglich oral und sollte der Klinik und den Blutbildwerten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») angepasst werden. Es gibt Anhaltspunkte, dass Azarek wegen der Abstossungsgefahr als Dauertherapie, auch ganz niedrig dosiert, weitergeführt werden soll (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Karzinogenität»).
• -Bei anderen Erkrankungen (Erwachsene, Kinder und Jugendliche)
• -Im Allgemeinen ist die Initialdosierung 1–3 mg/kg täglich oral (als Einzelgabe oder verteilt auf 2 Gaben) und sollte dem klinischen Bild (erkennbar nach einigen Wochen) und den Blutbildwerten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») angepasst werden. Sobald ein klinischer Nutzen ersichtlich ist, ist Azarek in Schritten von 0,5 mg/kg auf die niedrigste noch wirksame Dosierung zu reduzieren. Sollte sich innerhalb von 3 Monaten keine Besserung abzeichnen, müsste eine weitere Therapie mit Azarek überdacht werden.
• +Bei Transplantationen (Erwachsene, Kinder und Jugendliche):
• +Abhängig vom Immunsuppressions-Schema wird einleitend eine Dosis von bis zu 5 mg/kg täglich oral, normalerweise als Einzeldosis gegeben. Die Erhaltungsdosis liegt zwischen 1−3 mg/kg täglich oral und sollte der Klinik und den Blutbildwerten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») angepasst werden. Es gibt Anhaltspunkte, dass Azarek wegen der Abstossungsgefahr als Dauertherapie, auch ganz niedrig dosiert, weitergeführt werden soll (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Karzinogenität»).
• +Bei anderen Erkrankungen (Erwachsene, Kinder und Jugendliche):
• +Im Allgemeinen ist die Initialdosierung 1−3 mg/kg täglich oral (als Einzelgabe oder verteilt auf 2 Gaben) und sollte dem klinischen Bild (erkennbar nach einigen Wochen) und den Blutbildwerten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») angepasst werden. Sobald ein klinischer Nutzen ersichtlich ist, ist Azarek in Schritten von 0,5 mg/kg auf die niedrigste noch wirksame Dosierung zu reduzieren. Sollte sich innerhalb von 3 Monaten keine Besserung abzeichnen, müsste eine weitere Therapie mit Azarek überdacht werden.
• -Bei älteren Patienten oder bei Nieren- und/oder Leberinsuffizienz
• -Die rasche Metabolisierung von Azathioprin lässt keine Beurteilung der Toxizität anhand der Plasmaspiegel zu. Daher gibt es keine speziellen Dosierungsempfehlungen für ältere Patienten und Patienten mit Nieren- und/oder Leberinsuffizienz. Es sollte eine möglichst niedrige Dosierung gewählt und die hämatologischen Werte überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei älteren Patienten oder bei Nieren- und/oder Leberinsuffizienz:
• +Die rasche Metabolisierung von Azathioprin lässt keine Beurteilung der Toxizität anhand der Plasmaspiegel zu. Daher gibt es keine speziellen Dosierungsempfehlungen für ältere Patienten und Patienten mit Nieren- und/oder Leberinsuffizienz. Es sollten eine möglichst niedrige Dosierung gewählt und die hämatologischen Werte überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Während der Therapie mit Azarek durchgeführte Impfungen können aufgrund der Immunsuppression wirkungslos sein. Impfungen mit Lebendimpfstoffen werden wegen der Gefahr einer Infektion nicht empfohlen.
• +Während einer Therapie mit Azarek durchgeführte Impfungen können aufgrund der Immunsuppression wirkungslos sein. Impfungen mit Lebendimpfstoffen werden wegen der Gefahr einer Infektion nicht empfohlen.
• +Bei Trägern des Hepatitis-B-Virus (Patienten, bei welchen das Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] über mehr als sechs Monate nachgewiesen werden konnte) oder bei Patienten mit dokumentierter früherer HBV-Infektion, die Immunsuppressiva erhalten haben, besteht ein Risiko für die Reaktivierung der HBV-Replikation mit asymptomatischem Anstieg von HBV-DNA im Serum und ALT-Gehalt. Nationale Richtlinien können einbezogen werden, einschliesslich einer prophylaktischen Therapie mit oralen anti HBV-Arzneimitteln (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Progressive multifokale Leukoencephalopathie (PML), eine opportunistische Infektionskrankheit hervorgerufen durch das JC-Virus (John Cunningham virus) wurde bei Patienten gemeldet, die Azathioprin in Kombination mit anderen Immunosuppressiva erhalten haben. Die Immunosuppression-Therapie sollte bei den ersten Zeichen oder Symptome von PML unterbrochen und eine geeignete Evaluierung zur Erstellung einer Diagnose vorgenommen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) wurden Fälle von hepatosplenischen T-Zell-Lymphomen gemeldet, wenn Azathioprin in Kombination mit anti-TNF- Arzneimitteln angewendet wurde (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +
• -Allopurinol
• -Die Xanthinoxidase-Aktivität wird durch Allopurinol gehemmt, was zu einer verminderten Umwandlung des biologisch aktiven 6-Mercaptopurin in die inaktive 6-Thioharnsäure führt. Wenn Allopurinol zusammen mit 6-Mercaptopurin oder Azathioprin gegeben wird, sollte die 6-Mercaptopurin und Azathioprin-Dosierung auf einen Viertel der ursprünglichen Dosis reduziert werden.
• -Neuromuskuläre Blocker
• -Azathioprin kann eine neuromuskuläre Blockade, bedingt durch depolarisierende Substanzen wie Succinylcholin, potenzieren und eine Blockade, bedingt durch nicht depolarisierende Substanzen wie Curare-Derivate reduzieren.
• -Zytostatika
• -Azarek sollte bei Patienten, die ein anderes knochenmarksupprimierendes Arzneimittel erhalten oder kürzlich erhalten haben, mit Vorsicht verwendet werden.
• -Aminosalizylate
• -Aminosalizylate (wie Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin) hemmen in vitro die Thiopurinmethyltransferase (TPMT). Diese Präparate sollten daher nur mit Vorsicht als Begleitmedikation zur Behandlung mit Azarek verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Verschiedenes
• -Interaktionen zwischen Azarek und Cimetidin, Penicillamin und Furosemid sollen angeblich vorkommen, aber Art und klinische Bedeutung sind nicht untersucht.
• +Allopurinol: Die Xanthinoxidase-Aktivität wird durch Allopurinol gehemmt, was zu einer verminderten Umwandlung des biologisch aktiven 6-Mercaptopurin in die inaktive 6-Thioharnsäure führt. Wenn Allopurinol zusammen mit 6-Mercaptopurin- oder Azathioprin gegeben wird, sollte die 6-Mercaptopurin und Azathioprin-Dosierung auf einen Viertel der ursprünglichen Dosis reduziert werden.
• +Neuromuskuläre Blocker: Azarek kann eine neuromuskuläre Blockade, bedingt durch depolarisierende Substanzen wie Succinylcholin, potenzieren und eine Blockade, bedingt durch nicht depolarisierende Substanzen wie Curare-Derivate, reduzieren.
• +Zytostatika: Azarek sollte bei Patienten, die ein anderes knochenmarksupprimierendes Arzneimittel erhalten oder kürzlich erhalten haben, mit Vorsicht verwendet werden.
• +Aminosalizylate: Aminosalizylate (wie Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin) hemmen in vitro die Thiopurinmethyltransferase (TPMT). Diese Präparate sollten daher nur mit Vorsicht als Begleitmedikation zur Behandlung mit Azarek verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Verschiedenes: Interaktionen zwischen Azarek und Cimetidin, Penicillamin und Furosemid sollen angeblich vorkommen, aber Art und klinische Bedeutung sind nicht untersucht.
• -Schwangerschaft
• +Schwangerschaft:
• -Eine neonatale Leukopenie und/oder Thrombozytopenie, die klinisch nicht in Erscheinung treten muss, kann durch eine Dosisreduktion verhindert werden, wenn in der 32. Schwangerschaftswoche die Leukozytenzahlen 8’600/mm³ oder darunter sind.
• -Stillzeit
• +Eine neonatale Leukopenie und/oder Thrombozytopenie, die klinisch nicht in Erscheinung treten muss, kann durch eine Dosisreduktion verhindert werden, wenn in der 32. Schwangerschaftswoche die Leukozytenzahlen 8'600/mm³ oder darunter sind.
• +Stillzeit:
• -Unerwünschte Wirkungen können in ihrer Inzidenz je nach der vorliegenden Indikationsstellung schwanken. Zur Klassifikation der Häufigkeit wurde die folgende Konvention verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1’000, <1/100), selten (≥1/10’000, <1/1’000), sehr selten (<1/10’000).
• +Unerwünschte Wirkungen können in ihrer Inzidenz je nach der vorliegenden Indikationsstellung schwanken. Zur Klassifikation der Häufigkeit wurde die folgende Konvention verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000).
• -Patienten unter Azarek, allein oder in Kombination mit anderen Immunsuppressiva, besonders mit Kortikosteroiden, zeigen eine gesteigerte Empfindlichkeit für virale, mykotische und bakterielle Infektionen, einschliesslich schwerer oder atypischer Verlaufsfälle einer Windpocken- und Herpes zoster-Infektion (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Patienten unter Azarek, allein oder in Kombination mit anderen Immunsuppressiva, besonders mit Kortikosteroiden, zeigen eine gesteigerte Empfindlichkeit für virale, mykotische und bakterielle Infektionen, einschliesslich schwerer oder atypischer Infektionen sowie die Reaktivierung von VZV, Hepatitis-B und anderen Infektionserregern (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Sehr selten: Fälle von JC Virus assoziierte PML wurden gemeldet, wenn Azathioprin in Kombination mit anderen Immunosuppressiva angewendet wurden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Sehr selten: hepatosplenische T-Zell-Lymphome bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen (IBD), wenn Azathioprin in der nicht zugelassenen Kombination mit anti-TNF-Medikamenten angewendet wurde (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Sehr selten: Reversible interstitielle Pneumonitis.
• +Sehr selten: reversible interstitielle Pneumonitis.
• -Sehr selten: Stevens-Johnson Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse.
• +Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse.
• -Unerklärte Infektionen, Ulzerationen im Rachen, blaue Flecken und Blutungen sind die hauptsächlichsten Zeichen einer Ãœberdosierung mit Azarek, bedingt durch eine Knochenmarksuppression, die nach 9–14 Tagen am stärksten ausgeprägt ist. Diese Zeichen treten häufiger nach einer chronischen Ãœberdosierung als nach einer einmaligen Ãœberdosis auf. Die Einnahme von 0,5–7,5 g als eine einmalige Ãœberdosis mit unkompliziertem Verlauf wurde gelegentlich erwähnt.
• +Unerklärte Infektionen, Ulzerationen im Rachen, blaue Flecken und Blutungen sind die hauptsächlichsten Zeichen einer Ãœberdosierung mit Azarek, bedingt durch eine Knochenmarksuppression, die nach 9−14 Tagen am stärksten ausgeprägt ist. Diese Zeichen treten häufiger nach einer chronischen Ãœberdosierung als nach einer einmaligen Ãœberdosis auf. Die Einnahme von 0,5−7,5 g als einmalige Ãœberdosis mit unkompliziertem Verlauf wurde gelegentlich erwähnt.
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• +Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik:
• -Absorption
• +Absorption:
• -Distribution
• -Die Gewebeverteilung wurde beim Menschen nie ausführlich getestet, Studien bei Mäusen mit S35-markiertem Azathioprin zeigten jedoch eine weitgehend gleichmässige Verteilung in allen Geweben. Azathioprin und seine Metaboliten passieren die Bluthirnschranke kaum. Aziathropin und/oder seine Metaboliten wurden in kleinen Konzentrationen im fötalen Blut und im Fruchtwasser gefunden, 6-Mercaptopurin wurde in der Muttermilch nachgewiesen. Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 30%.
• -Metabolismus
• -Azathioprin wird intensiv in der Leber und Niere metabolisiert und rasch in 6-Mercaptopurin und Methylnitroimidazol aufgespalten. 6-Mercaptopurin passiert leicht die Zellmembranen und wird intrazellulär in Purinnukleotid-Thioanaloge umgewandelt, so in das aktive Hauptnukleotid, die 6-Thioinosinsäure, welches intrazellulär bleibt. Die Konversionsrate schwankt von Person zu Person. 6-Mercaptopurin wird hauptsächlich zum inaktiven oxidierten Metabolit 6-Thioharnsäure metabolisiert. Diese Oxidation wird durch Xanthinoxidase katalysiert, ein Enzym, das durch Allopurinol blockiert wird. Ein weiterer Abbauweg von 6-Mercaptopurin verläuft über eine Methylierung durch das Enzym Thiopurinmethyltransferase (TPMT). Es besteht ein TPMT-Polymorphismus; 0,3% der weissen Bevölkerung sind defizient.
• -Elimination
• -Ca. 12% der oralen Dosis von Azathioprin werden unverändert im Stuhl und 20–50%, je nach Markierung, innerhalb von 24 h hauptsächlich in Form von Metaboliten (6-Thioharnsäure) im Urin ausgeschieden. Nur geringe Mengen werden als unverändertes Azathioprin und als 6-Mercaptopurin im Urin ausgeschieden. Die Plasma-Halbwertszeit für S35-markiertes Azathioprin beträgt 4,5 h.
• +Distribution:
• +Die Gewebeverteilung wurde beim Menschen nie ausführlich getestet. Studien bei Mäusen mit S35-markiertem Azathioprin zeigten jedoch eine weitgehend gleichmässige Verteilung in allen Geweben. Azathioprin und seine Metaboliten passieren die Bluthirnschranke kaum. Azathropin und/oder seine Metaboliten wurden in kleinen Konzentrationen im fötalen Blut und im Fruchtwasser gefunden, 6-Mercaptopurin wurde in der Muttermilch nachgewiesen. Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 30%.
• +Metabolismus:
• +Azathioprin wird intensiv in der Leber und Niere metabolisiert und rasch in 6-Mercaptopurin und Methylnitroimidazol aufgespalten. 6-Mercaptopurin passiert leicht die Zellmembranen und wird intrazellulär in Purinnukleotid-Thioanaloge umgewandelt, so in das aktive Hauptnukleotid, die 6-Thioinosinsäure, welches intrazellulär bleibt. Die Konversionsrate schwankt von Person zu Person. 6-Mercaptopurin wird hauptsächlich zum inaktiven oxidierten Metabolit 6-Thioharnsäure metabolisiert. Diese Oxidation wird durch die Xanthinoxidase katalysiert, ein Enzym, das durch Allopurinol blockiert wird. Ein weiterer Abbauweg von 6-Mercaptopurin verläuft über eine Methylierung durch das Enzym Thiopurinmethyltransferase (TPMT). Es besteht ein TPMT-Polymorphismus; 0,3% der weissen Bevölkerung sind defizient.
• +Elimination:
• +Ca. 12% der oralen Dosis von Azathioprin werden unverändert im Stuhl und 20−50%, je nach Markierung, innerhalb von 24 h hauptsächlich in Form von Metaboliten (6-Thioharnsäure) im Urin ausgeschieden. Nur geringe Mengen werden als unverändertes Azathioprin und als 6-Mercaptopurin im Urin ausgeschieden. Die Plasma-Halbwertszeit für S35-markiertes Azathioprin beträgt 4,5 h.
• -Nieren- und Leberinsuffizienz
• +Nieren- und Leberinsuffizienz:
• -Ältere Patienten
• -Es liegen nur wenig Daten zur Pharmakokinetik bei älteren Patienten vor.
• -Kinder und Jugendliche
• +Ältere Patienten:
• +Es liegen nur wenige Daten zur Pharmakokinetik bei älteren Patienten vor.
• +Kinder und Jugendliche:
• -Mutagenität
• -In einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Tests erwies sich Azathioprin als mutagen.
• -Kanzerogenität
• +Mutagenität:
• +In einer Reihe von In-vitro und In-vivo-Tests erwies sich Azathioprin als mutagen.
• +Kanzerogenität:
• -Reproduktionstoxizität
• -In Embryotoxizitätsstudien zeigte Azathioprin in verschiedenen Tierspezies teratogene oder embryoletale Wirkungen. Bei Kaninchen führten Dosen von 5–15 mg/kg/Tag zu Missbildungen des Skeletts. Bei Ratten und Mäusen kam es nach Gabe von 1–2 mg/kg KG/Tag zum Absterben der Embryonen.
• +Reproduktionstoxizität:
• +In Embryotoxizitätsstudien zeigte Azathioprin in verschiedenen Tierspezies teratogene oder embryoletale Wirkungen. Bei Kaninchen führten Dosen von 5−15 mg/kg/Tag zu Missbildungen des Skeletts. Bei Ratten und Mäusen kam es nach Gabe von 1−2 mg/kg KG/Tag zum Absterben der Embryonen.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «Exp.» bezeichneten Verfalldatum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Verfalldatum verwendet werden.
• -Azarek sollte bei Raumtemperatur (15–25 °C) vor Licht geschützt aufbewahrt werden.
• +In der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15–25 °C), vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern lagern.
• +Hinweise für die Handhabung
• +Wie bei den Zytostatika ist auch bei der Handhabung von Azarek Vorsicht geboten.
• -Azarek Filmtabl 25 mg 50. (B)
• -Azarek Filmtabl 50 mg 50. (B)
• -Azarek Filmtabl 50 mg 100. (B)
• +Azarek 25 Filmtabletten: 50. [B]
• +Azarek 50 Filmtabletten: 50 und 100. [B]
• -Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch.
• -Domizil
• -Rotkreuz.
• +Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.
• -September 2009.
• +Dezember 2012.