• -Wirkstoff: Voriconazolum.
• +Wirkstoffe
• +Voriconazolum.
• -Tablettenkern: Lactosum monohydricum, Amylum pregelificatum, Carmellosum natricum conexum, Povidonum, Magnesii stearas.
• -Filmüberzug: Hypromellosum, Lactosum monohydricum, Glyceroli triacetas, Color: Titanii dioxidum (E171).
• -Pulver zur Herstellung einer oralen Suspension
• -Natrii benzoas (Conserv.), Saccharum (0.54 g/ml), Aromatica (Orangenaroma), Silica colloidales anhydrica, Titanii dioxidum (E171), Xanthani gummi, Natrii citras, Acidum citricum anhydricum.
• -Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
• -Natrium-beta-cyclodextrin-sulfobutylether (SBECD).
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtabletten à 50 mg und 200 mg
• -Pulver zur Herstellung einer oralen Suspension (40 mg Voriconazol/ml Suspension nach Rekonstitution mit Wasser).
• -Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung: Lyophilisat mit 200 mg Voriconazol (10 mg/ml Lösung nach Rekonstitution).
• -
• +Lactosum monohydricum 62.5 mg (Vfend 50 mg) bzw. 250 mg (Vfend 200 mg), amylum pregelificatum, carmellosum natricum conexum (corresp. 1.41 mg natrium [Vfend 50 mg]; corresp. 5.62 mg natrium [Vfend 200 mg]), povidonum K 30, magnesii stearas, hypromellosum, triacetinum, titanii dioxidum.
• +Natriumgehalt: 1.41 mg pro Filmtablette Vfend 50 mg bzw. 5.62 mg pro Filmtablette Vfend 200 mg.
• +Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
• +Saccharum 542.4 mg (0.54 g/ml), acidum citricum anhydricum, natrii citras (corresp. 0.70 mg natrium), Orangenaroma, natrii benzoas (E 211) 2.4 mg (corresp. 0.38 mg natrium), xanthani gummi, silica colloidalis anhydrica, titanii dioxidum ad pulverem corresp. suspensio reconstituta 1 ml.
• +Natriumgehalt: 1.08 mg pro ml rekonstituierte Suspension zum Einnehmen.
• +Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• +Sulfobutylbetadexum natricum (SBECD) 3.2 g (corresp. 221 mg natrium), entsprechend 160 mg/ml (corresp. 11 mg/ml natrium) Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
• +Natriumgehalt: 11 mg pro ml rekonstituiertes Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
• +
• +
• -·Behandlung der Candidämie bei nicht-neutropenischen Patienten (aufgrund seiner Eigenschaften – siehe insbesondere Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Interaktionen und Unerwünschte Wirkungen – sollte Vfend primär bei Patienten mit schweren Candidämien eingesetzt werden).
• -·Behandlung von Fluconazol-resistenten, schweren invasiven Candida-Infektionen (einschliesslich durch C. krusei).
• +·Behandlung der Candidämie bei nicht-neutropenischen Patienten (aufgrund seiner Eigenschaften – siehe insbesondere «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen» – sollte Vfend primär bei Patienten mit schweren Candidämien eingesetzt werden).
• +·Behandlung von Fluconazol-resistenten, schweren, invasiven Candida-Infektionen (einschliesslich durch C. krusei).
• -Vor einer Behandlung mit Voriconazol müssen Störungen des Elektrolythaushaltes, wie z.B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie wegen einer erhöhten Gefahr von QTc-Verlängerung und Herzrhythmusstörungen ausgeglichen werden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• +Vor einer Behandlung mit Voriconazol müssen Störungen des Elektrolythaushaltes, wie z.B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie wegen einer erhöhten Gefahr von QTc-Verlängerung und Herzrhythmusstörungen ausgeglichen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Zur Gewährleistung möglichst optimaler Voriconazol-Konzentrationen wird ein therapeutisches Drug Monitoring (TDM) empfohlen. Die Voriconazol-Konzentration im Steady State sollte dabei ≥1 µg/ml liegen und einen Maximalwert von 5µg/ml nicht überschreiten. Zu weitergehenden Angaben zu den anzustrebenden Zielkonzentrationen wird empfohlen, die jeweils aktuelle Literatur bzw. die Therapie-Richtlinien entsprechender Fachgesellschaften zu berücksichtigen.
• +Zur Gewährleistung möglichst optimaler Voriconazol-Konzentrationen wird ein therapeutisches Drug Monitoring (TDM) empfohlen. Die Voriconazol-Konzentration im Steady State sollte dabei ≥1 µg/ml liegen und einen Maximalwert von 5 µg/ml nicht überschreiten. Zu weitergehenden Angaben zu den anzustrebenden Zielkonzentrationen wird empfohlen, die jeweils aktuelle Literatur bzw. die Therapie-Richtlinien entsprechender Fachgesellschaften zu berücksichtigen.
• -Vfend muss zuerst aufgelöst und dann verdünnt werden (siehe Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung), bevor es als intravenöse Infusion angewendet wird.
• +Vfend Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss zuerst aufgelöst und dann verdünnt werden (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»), bevor es als intravenöse Infusion angewendet wird.
• -Vfend darf nicht gleichzeitig mit Blutprodukten oder Kurzzeit-Infusionen konzentrierter Elektrolytlösungen verabreicht werden, selbst wenn die Infusionen über getrennte Zugänge erfolgen (siehe Sonstige Hinweise/Inkompatibilitäten).
• -Vfend darf gleichzeitig mit nicht konzentrierten Elektrolyt-Lösungen verabreicht werden, wenn die Infusionen über getrennte Zugänge erfolgen (siehe Sonstige Hinweise/Inkompatibilitäten).
• +Vfend darf nicht gleichzeitig mit Blutprodukten oder Kurzzeit-Infusionen konzentrierter Elektrolytlösungen verabreicht werden, selbst wenn die Infusionen über getrennte Zugänge erfolgen (siehe «Sonstige Hinweise/Inkompatibilitäten»).
• +Vfend darf gleichzeitig mit nicht konzentrierten Elektrolyt-Lösungen verabreicht werden, wenn die Infusionen über getrennte Zugänge erfolgen (siehe «Sonstige Hinweise/Inkompatibilitäten»).
• -Vfend Filmtabletten und orale Suspension sollen mindestens eine Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden.
• +Vfend Filmtabletten und Suspension zum Einnehmen sollen mindestens eine Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden.
• +Übliche Dosierung
• +
• -Die Behandlung muss intravenös mit der unten angegebenen Anfangsdosis begonnen werden, damit am ersten Behandlungstag Plasmaspiegel wie im Steady State erreicht werden. Die intravenöse Behandlung sollte mindestens über 7 Tage erfolgen, bevor – falls eine deutliche klinische Besserung eingetreten ist – auf eine orale Behandlung umgestellt wird (siehe Klinische Wirksamkeit). Aufgrund der hohen oralen Bioverfügbarkeit ist ein Wechsel zwischen intravenöser und oraler Darreichungsform angebracht, sofern dies klinisch indiziert ist (siehe Pharmakokinetik).
• -Detaillierte Dosierungsempfehlungen:
• - Intravenös Oral
• - Patienten ab 40 kg KG (~ ml orale Suspension) Patienten unter 40 kg KG (~ ml orale Suspension)
• +Die Behandlung muss intravenös mit der unten angegebenen Anfangsdosis begonnen werden, damit am ersten Behandlungstag Plasmaspiegel wie im Steady State erreicht werden. Die intravenöse Behandlung sollte mindestens über 7 Tage erfolgen, bevor – falls eine deutliche klinische Besserung eingetreten ist – auf eine orale Behandlung umgestellt wird (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Aufgrund der hohen oralen Bioverfügbarkeit ist ein Wechsel zwischen intravenöser und oraler Darreichungsform angebracht, sofern dies klinisch indiziert ist (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Detaillierte Dosierungsempfehlungen
• + Intravenös Oral
• + Patienten ab 40 kg KG (~ ml Suspension zum Einnehmen) Patienten unter 40 kg KG (~ ml Suspension zum Einnehmen)
• -Erhaltungsdosis (nach den ersten 24 h) 4 mg/kg KG, alle 12 h 200 mg (5 ml), alle 12 h 100 mg (2.5 ml), alle 12 h
• +Erhaltungsdosis (nach den ersten 24 h) 4 mg/kg KG alle 12 h 200 mg (5 ml), alle 12 h 100 mg (2.5 ml), alle 12 h
• -Bei unzureichendem Ansprechen des Patienten kann die orale Erhaltungsdosis von 200 mg alle 12 h auf 300 mg alle 12 h erhöht werden (bzw. 150 mg alle 12 h bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg).
• -Wenn der Patient die Behandlung mit der höheren Dosierung nicht verträgt, muss die orale Dosierung in Schritten von 50 mg auf eine Erhaltungsdosis von minimal 200 mg alle 12 h (bzw. 100 mg alle 12 h bei Patienten unter 40 kg) verringert werden.
• -Behandlungsdauer
• +Bei unzureichendem Ansprechen des Patienten kann die orale Erhaltungsdosis von 200 mg (5 ml) alle 12 h auf 300 mg (7.5 ml) alle 12 h erhöht werden (bzw. 150 mg (3.75 ml) alle 12 h bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg).
• +Wenn der Patient die Behandlung mit der höheren Dosierung nicht verträgt, muss die orale Dosierung in Schritten von 50 mg (1.25 ml) auf eine Erhaltungsdosis von minimal 200 mg (5 ml) alle 12 h (bzw. 100 mg (2.5 ml) alle 12 h bei Patienten unter 40 kg) verringert werden.
• +Therapiedauer
• -Bei der intravenösen Darreichungsform darf die Behandlungsdauer 6 Monate nicht überschreiten (siehe Präklinische Daten).
• -Spezielle Dosierungsempfehlungen
• -Pädiatrische Patienten
• +Bei der intravenösen Darreichungsform darf die Behandlungsdauer 6 Monate nicht überschreiten (siehe «Präklinische Daten»).
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Eine Dosisanpassung bei Patienten mit akuten Leberfunktionsstörungen ist nicht erforderlich. Jedoch wird im Hinblick auf eine Erhöhung der Leberwerte eine fortlaufende Kontrolle empfohlen.
• +Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberzirrhose (Child-Pugh A und B) wird empfohlen, die angegebene Anfangsdosis von Vfend zu verwenden, die Erhaltungsdosis jedoch zu halbieren (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Voriconazol wurde bei Patienten mit schwerer chronischer Leberzirrhose (Child-Pugh C) nicht untersucht.
• +Vfend wurde mit Leberschädigungen in Verbindung gebracht und darf bei Patienten mit schweren Leberschäden nur verwendet werden, wenn der Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt. Patienten mit schweren Leberschäden müssen bezüglich unerwünschter Wirkungen sorgfältig überwacht werden siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Intravenöse Therapie
• +Bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance <50 ml/min) kommt es zu einer Kumulation des intravenösen Vehikels SBECD. Diese Patienten sollten vorzugsweise mit oralem Voriconazol behandelt werden, es sei denn, dass die individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung die intravenöse Gabe rechtfertigt. Die Serumkreatininwerte sollten bei diesen Patienten engmaschig überwacht und im Falle eines Anstiegs der Wechsel zur oralen Voriconazol-Therapie in Erwägung gezogen werden (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Orale Therapie
• +Eine Anpassung der oralen Dosierung ist nicht erforderlich (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»). Dies gilt auch für Patienten unter Hämodialyse.
• +Ältere Patienten
• +Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten ist nicht erforderlich (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Kinder und Jugendliche
• -Entsprechend der Befunde einer populations-pharmakokinetischen Analyse (siehe Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen) wird in dieser Altersgruppe folgende Dosierung empfohlen:
• - Intravenös Oral
• -Anfangsdosis (innerhalb der ersten 24 h) 9 mg/kg alle 12 h Nicht empfohlen
• -Erhaltungsdosis (nach den ersten 24 h) 8 mg/kg alle 12 h 9 mg/kg alle 12 h (Maximaldosis 350 mg alle 12 h)
• +Entsprechend der Befunde einer populations-pharmakokinetischen Analyse (siehe «Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen») wird in dieser Altersgruppe folgende Dosierung empfohlen:
• + Intravenös Filmtabletten Suspension zum Einnehmen
• +Anfangsdosis (innerhalb der ersten 24 h) 9 mg/kg alle 12 h Nicht empfohlen Nicht empfohlen
• +Erhaltungsdosis (nach den ersten 24 h) 8 mg/kg alle 12 h 9 mg/kg alle 12 h (Maximaldosis 350 mg alle 12 h) 0.225 ml/kg (9 mg/kg) alle 12 h (Maximaldosis 8.75 ml (350 mg) alle 12 h)
• -Bei ungenügendem Therapieerfolg kann die Dosis in Schritten von 1 mg/kg erhöht werden (bzw. in 50 mg Schritten, wenn initial die orale Maximaldosis von 350 mg gegeben wurde). Wenn die Therapie nicht vertragen wird, kann die Dosis in Schritten von 1 mg/kg reduziert werden (bzw. in 50 mg Schritten, wenn initial die orale Maximaldosis von 350 mg gegeben wurde).
• -Orale Suspension: Da die Applikationsspritze in 0.5 ml-Schritten graduiert ist, sollte die jeweilige Dosis entsprechend der nächsten 20 mg (0.5 ml) verabreicht werden.
• +Bei ungenügendem Therapieerfolg kann die Dosis in Schritten von 1 mg/kg (0.025 ml/kg) erhöht werden (bzw. in 50 mg (1.25 ml) Schritten, wenn initial die orale Maximaldosis von 350 mg (8.75 ml) gegeben wurde). Wenn die Therapie nicht vertragen wird, kann die Dosis in Schritten von 1 mg/kg (0.025 ml/kg) reduziert werden (bzw. in 50 mg (1.25 ml) Schritten, wenn initial die orale Maximaldosis von 350 mg (8.75 ml) gegeben wurde).
• -Die pädiatrischen Dosierungsempfehlungen für die orale Anwendung basieren auf Studien, in denen die orale Suspension von Vfend angewendet wurde. Bioäquivalenz zwischen oraler Suspension und Filmtabletten wurde bei Kindern nicht untersucht. Die Absorption der Tabletten ist bei pädiatrischen Patienten aufgrund der angenommenen limitierten gastrointestinalen Transit-Dauer möglicherweise anders als bei Erwachsenen. Es wird daher empfohlen, bei Kindern von 2 bis <12 Jahren sowie bei Jugendlichen im Alter von 12-14 Jahren mit einem Körpergewicht <50 kg die orale Suspension zu verwenden.
• +Die pädiatrischen Dosierungsempfehlungen für die orale Anwendung basieren auf Studien, in denen die Suspension zum Einnehmen von Vfend angewendet wurde. Bioäquivalenz zwischen der Suspension zum Einnehmen und Filmtabletten wurde bei Kindern nicht untersucht. Die Absorption der Tabletten ist bei pädiatrischen Patienten aufgrund der angenommenen limitierten gastrointestinalen Transit-Dauer möglicherweise anders als bei Erwachsenen. Es wird daher empfohlen, bei Kindern von 2 bis <12 Jahren sowie bei Jugendlichen im Alter von 12-14 Jahren mit einem Körpergewicht <50 kg die Suspension zum Einnehmen zu verwenden.
• -Bei Kindern unter 2 Jahren wurden Wirksamkeit und Unbedenklichkeit nicht untersucht (siehe Eigenschaften/Wirkungen). Daher kann Voriconazol für Kinder unter 2 Jahren nicht empfohlen werden.
• -Ältere Patienten
• -Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten ist nicht erforderlich (siehe Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen).
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Intravenöse Therapie
• -Bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance <50 ml/min) kommt es zu einer Kumulation des intravenösen Vehikels SBECD. Diese Patienten sollten vorzugsweise mit oralem Voriconazol behandelt werden, es sei denn, dass die individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung die intravenöse Gabe rechtfertigt. Die Serumkreatininwerte sollten bei diesen Patienten engmaschig überwacht und im Falle eines Anstiegs der Wechsel zur oralen Voriconazol-Therapie in Erwägung gezogen werden (siehe Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen).
• -Orale Therapie
• -Eine Anpassung der oralen Dosierung ist nicht erforderlich (siehe Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen). Dies gilt auch für Patienten unter Hämodialyse.
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Eine Dosisanpassung bei Patienten mit akuten Leberfunktionsstörungen ist nicht erforderlich. Jedoch wird im Hinblick auf eine Erhöhung der Leberwerte eine fortlaufende Kontrolle empfohlen.
• -Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberzirrhose (Child-Pugh A und B) wird empfohlen, die angegebene Anfangsdosis von Vfend zu verwenden, die Erhaltungsdosis jedoch zu halbieren (siehe Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen).
• -Voriconazol wurde bei Patienten mit schwerer chronischer Leberzirrhose (Child-Pugh C) nicht untersucht.
• -Vfend wurde mit Leberschädigungen in Verbindung gebracht und darf bei Patienten mit schweren Leberschäden nur verwendet werden, wenn der Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt. Patienten mit schweren Leberschäden müssen bezüglich unerwünschter Wirkungen sorgfältig überwacht werden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Gleichzeitige Therapie mit anderen Arzneimitteln
• +Bei Kindern unter 2 Jahren wurden Wirksamkeit und Unbedenklichkeit nicht untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Daher kann Voriconazol für Kinder unter 2 Jahren nicht empfohlen werden.
• +Besondere Patientengruppen
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Voriconazol und Phenytoin muss die Erhaltungsdosis erhöht werden (siehe Interaktionen). Die intravenöse Erhaltungsdosis von Voriconazol beträgt in diesem Fall 5 mg/kg KG alle 12 h, die orale Erhaltungsdosis 400 mg alle 12 h (bzw. 200 mg alle 12 h bei Patienten mit einem Körpergewicht <40 kg).
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Voriconazol und Phenytoin muss die Erhaltungsdosis erhöht werden (siehe «Interaktionen»). Die intravenöse Erhaltungsdosis von Voriconazol beträgt in diesem Fall 5 mg/kg KG alle 12 h, die orale Erhaltungsdosis 400 mg (10 ml) alle 12 h (bzw. 200 mg (5 ml) alle 12 h bei Patienten mit einem Körpergewicht <40 kg).
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von oralem Voriconazol und Efavirenz (in angepassten Dosen, vgl. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen) muss die orale Erhaltungsdosis von Voriconazol erhöht werden (vgl. Interaktionen); sie beträgt in diesem Fall 400 mg alle 12 h.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von oralem Voriconazol und Efavirenz (in angepassten Dosen, vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») muss die orale Erhaltungsdosis von Voriconazol erhöht werden (vgl. «Interaktionen»); sie beträgt in diesem Fall 400 mg (10 ml) alle 12 h.
• -Gleichzeitige Anwendung zusammen mit (vgl. Interaktionen):
• -·Carbamazepin
• -·CYP3A4 Substraten, für welche eine QTc-verlängernde Wirkung bekannt ist
• -·Efavirenz in Standarddosierung (400 mg und mehr, einmal täglich)
• -·hochdosiertem Ritonavir (2× täglich 400 mg oder mehr)
• -·Ergot-Alkaloiden (Ergotamin, Dihydroergotamin), welche CYP3A4 Substrate sind
• -·Johanniskrautpräparaten
• -·Phenobarbital und anderen langwirksamen Barbituraten
• -·Rifabutin
• -·Rifampicin
• -·Sirolimus
• +Gleichzeitige Anwendung zusammen mit (vgl. «Interaktionen»):
• +·Carbamazepin.
• +·CYP3A4-Substraten, für welche eine QTc-verlängernde Wirkung bekannt ist.
• +·Efavirenz in Standarddosierung (400 mg und mehr, einmal täglich).
• +·hochdosiertem Ritonavir (2x täglich 400 mg oder mehr).
• +·Ergot-Alkaloiden (Ergotamin, Dihydroergotamin), welche CYP3A4 Substrate sind.
• +·Finerenon.
• +·Johanniskrautpräparaten.
• +·Phenobarbital und anderen langwirksamen Barbituraten.
• +·Rifabutin.
• +·Rifampicin.
• +·Sirolimus.
• +·bestimmte Psychopharmaka wie Quetiapin, Sertindol.
• +·bestimmte Antiarrhythmika wie Lercanidipin, Ranolazin.
• +·Venetoclax (zu Therapiebeginn und während der Titrationsphase).
• -Einige Azole einschliesslich Voriconazol wurden mit einer Verlängerung des QT-Intervalls in Verbindung gebracht (siehe Eigenschaften/Wirkungen - Sicherheitspharmakodynamische Studien). Bei Patienten mit gleichzeitigem Vorliegen weiterer Risikofaktoren kam es unter Voriconazol selten zu Torsades de pointes. Voriconazol muss bei Patienten mit entsprechenden Risikofaktoren mit Vorsicht eingesetzt werden. Hierzu gehören eine kongenitale oder erworbene QT-Verlängerung, Kardiomyopathien (insbesondere bei bestehender Herzinsuffizienz), vorbestehende symptomatische Arrhythmien, Sinusbradykardie sowie Komedikationen mit Arzneimitteln, von welchen eine Verlängerung des QT-Intervalles bekannt ist.
• +Einige Azole einschliesslich Voriconazol wurden mit einer Verlängerung des QT-Intervalls in Verbindung gebracht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen-Sicherheitspharmakodynamik»). Bei Patienten mit gleichzeitigem Vorliegen weiterer Risikofaktoren kam es unter Voriconazol selten zu Torsades de pointes. Voriconazol muss bei Patienten mit entsprechenden Risikofaktoren mit Vorsicht eingesetzt werden. Hierzu gehören eine kongenitale oder erworbene QT-Verlängerung, Kardiomyopathien (insbesondere bei bestehender Herzinsuffizienz), vorbestehende symptomatische Arrhythmien, Sinusbradykardie sowie Komedikationen mit Arzneimitteln, von welchen eine Verlängerung des QT-Intervalles bekannt ist.
• -Alle hier genannten Massnahmen besitzen bei Kindern und Jugendlichen besondere Bedeutung und sind insbesondere in dieser Population konsequent umzusetzen.Neben akuten phototoxischen Reaktionen wurden auch weitere Hautveränderungen beobachtet, welche Zeichen einer Phototoxizität darstellen können, wie Cheilitis, kutaner Lupus erythematodes oder Pseudoporphyrie.
• +Alle hier genannten Massnahmen besitzen bei Kindern und Jugendlichen besondere Bedeutung und sind insbesondere in dieser Population konsequent umzusetzen. Neben akuten phototoxischen Reaktionen wurden auch weitere Hautveränderungen beobachtet, welche Zeichen einer Phototoxizität darstellen können, wie Cheilitis, kutaner Lupus erythematodes oder Pseudoporphyrie.
• +Unter Anwendung bestimmter Arzneimittel wie insbesondere Methotrexat (aber auch einigen photosensibilisierenden Antibiotika und antineoplastischen Arzneimitteln) können UV-induzierte Erytheme (wie Sonnenbrand oder eine durch eine Strahlentherapie hervorgerufene Dermatitis) im Sinne einer sogenannten «Recall-Reaktion» wieder auftreten. Bei gleichzeitiger Anwendung solcher Arzneimittel zusammen mit Voriconazol könnte das Risiko für Phototoxizitätsreaktionen erhöht sein. Über entsprechende Fälle wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Methotrexat berichtet.
• +
• -Die Anwendung von Voriconazol ist mit einem erhöhten Risiko für Plattenepithelkarzinome der Haut verbunden. Auch bei Kindern und Jugendlichen wurden entsprechende Fälle beobachtet. Meist gingen diesen Tumoren akute phototoxische Reaktionen und Präkanzerosen (aktinische Keratosen) voraus. Bei einem Teil der Patienten fanden sich multiple Plattenepithelkarzinome bzw. ein aggressives Wachstum mit lokaler Infiltration und/oder Fernmetastasen sowie Rezidivneigung, selten mit letalem Ausgang. Während aktinische Keratosen teilweise nach Absetzen von Voriconazol reversibel waren, kam es bei bereits manifesten Plattenepithelkarzinomen zum Teil auch nach dem Absetzen noch zu weiteren Rezidiven.
• +Die Anwendung von Voriconazol ist mit einem erhöhten Risiko für Plattenepithelkarzinome der Haut verbunden. Auch bei Kindern und Jugendlichen wurden entsprechende Fälle beobachtet. Meist gingen diesen Tumoren akute phototoxische Reaktionen und Präkanzerosen wie z.B. aktinische Keratosen oder ein Morbus Bowen voraus. Bei einem Teil der Patienten fanden sich multiple Plattenepithelkarzinome bzw. ein aggressives Wachstum mit lokaler Infiltration und/oder Fernmetastasen sowie Rezidivneigung, selten mit letalem Ausgang. Während aktinische Keratosen teilweise nach Absetzen von Voriconazol reversibel waren, kam es bei bereits manifesten Plattenepithelkarzinomen zum Teil auch nach dem Absetzen noch zu weiteren Rezidiven.
• -In klinischen Studien wurden ausserdem häufig andere (z.B. bullöse oder exfoliative) Hautreaktionen beobachtet. Dabei wurde auch über Fälle schwerer Haut- und Schleimhautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse oder Erythema multiforme berichtet. Patienten, die Hautveränderungen entwickeln, müssen engmaschig überwacht und die Voriconazol Therapie muss abgebrochen werden, falls es zu einer Blasenbildung oder zu einer Progredienz der Hautveränderungen kommt.
• +Sowohl in klinischen Studien als auch nach der Marktzulassung wurde unter Anwendung von Voriconazol über Fälle schwerer (z.B. bullöser oder exfoliativer) Haut- und Schleimhautreaktionen berichtet, wie Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN) oder DRESS-Syndrom (Arzneimittelreaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen). Diese Reaktionen können lebensbedrohlich sein. Patienten, die Hautveränderungen entwickeln, müssen engmaschig überwacht werden. Die Voriconazol-Therapie muss abgebrochen werden, falls es zu einer schweren kutanen Reaktion bzw. zu einer Progredienz der Hautveränderungen oder einer Blasenbildung kommt.
• -Sowohl in klinischen Studien als auch nach Markteinführung wurde über unerwünschte Wirkungen am Auge berichtet (vgl. Eigenschaften/Wirkungen – Sicherheitspharmakodynamik). In den klinischen Studien berichteten bis zu 26% der Patienten über Sehstörungen (wie z.B. Verschwommensehen, Mouches volantes, Veränderungen des Farbsehens, Nachtblindheit, abnorme Lichterscheinungen, Oszillopsie, verminderte Sehschärfe oder Skotome) oder über eine Photophobie. Diese visuellen Störungen waren in der Mehrzahl der Fälle innerhalb von 60 Minuten spontan und vollständig reversibel. Sie stehen möglicherweise mit erhöhten Plasmakonzentrationen bzw. höheren Dosierungen in Zusammenhang. Es gibt Hinweise auf eine Abnahme der Häufigkeit bei wiederholter Anwendung von Voriconazol.
• +Sowohl in klinischen Studien als auch nach Markteinführung wurde über unerwünschte Wirkungen am Auge berichtet (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen – Sicherheitspharmakodynamik»). In den klinischen Studien berichteten bis zu 26% der Patienten über Sehstörungen (wie z.B. Verschwommensehen, Mouches volantes, Veränderungen des Farbsehens, Nachtblindheit, abnorme Lichterscheinungen, Oszillopsie, verminderte Sehschärfe oder Skotome) oder über eine Photophobie. Diese visuellen Störungen waren in der Mehrzahl der Fälle innerhalb von 60 Minuten spontan und vollständig reversibel. Sie stehen möglicherweise mit erhöhten Plasmakonzentrationen bzw. höheren Dosierungen in Zusammenhang. Es gibt Hinweise auf eine Abnahme der Häufigkeit bei wiederholter Anwendung von Voriconazol.
• -In klinischen Studien mit Voriconazol kam es bei 18% (319/1768) der behandelten Erwachsenen und 25.8% (73/283) der behandelten Kinder, welche Voriconazol zur Therapie oder zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen erhielten, zu Transaminasenerhöhungen auf Werte >3× upper limit of normal [ULN]. Die abnormalen Leberfunktionstests stehen möglicherweise in Zusammenhang mit erhöhten Plasmakonzentrationen bzw. höheren Dosierungen. Die meisten Leberwertveränderungen bildeten sich während der Therapie ohne Dosisanpassung bzw. nach einer Dosisreduktion oder Absetzen der Therapie zurück.
• -Eine Erhöhung der Leberenzyme wurde bei Kindern häufiger beobachtet als bei Erwachsenen (siehe Unerwünschte Wirkungen).
• +In klinischen Studien mit Voriconazol kam es bei 18% (319/1768) der behandelten Erwachsenen und 25.8% (73/283) der behandelten Kinder, welche Voriconazol zur Therapie oder zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen erhielten, zu Transaminasenerhöhungen auf Werte >3x upper limit of normal [ULN]. Die abnormalen Leberfunktionstests stehen möglicherweise in Zusammenhang mit erhöhten Plasmakonzentrationen bzw. höheren Dosierungen. Die meisten Leberwertveränderungen bildeten sich während der Therapie ohne Dosisanpassung bzw. nach einer Dosisreduktion oder Absetzen der Therapie zurück.
• +Eine Erhöhung der Leberenzyme wurde bei Kindern häufiger beobachtet als bei Erwachsenen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei schwerkranken Patienten wurde unter Vfend-Therapie akutes Nierenversagen beobachtet. Die Patienten müssen daher im Hinblick auf das Auftreten von Nierenfunktionsstörungen überwacht werden (insbesondere mittels Bestimmung des Serumkreatinins). Da Patienten, die Voriconazol erhalten, häufig gleichzeitig nephrotoxische Medikamente erhalten und/oder an Begleiterkrankungen leiden, die zu einer Einschränkung der Nierenfunktion führen können, ist die Beurteilung eines eventuellen Kausalzusammenhanges nicht möglich.
• +Bei schwerkranken Patienten wurde unter Vfend-Therapie akutes Nierenversagen beobachtet. Die Patienten müssen daher im Hinblick auf das Auftreten von Nierenfunktionsstörungen überwacht werden (insbesondere mittels Bestimmung des Serumkreatinins). Da Patienten, die Voriconazol erhalten, häufig gleichzeitig nephrotoxische Arzneimittel erhalten und/oder an Begleiterkrankungen leiden, die zu einer Einschränkung der Nierenfunktion führen können, ist die Beurteilung eines eventuellen Kausalzusammenhanges nicht möglich.
• -Patienten (insbesondere Kinder) mit Risikofaktoren für eine akute Pankreatitis (z. B. aufgrund vorangegangener Chemotherapie oder hämatopoetischer Stammzellentransplantation) sollten während einer Behandlung mit Vfend im Hinblick auf das Auftreten einer Pankreatitis überwacht werden.
• +Patienten (insbesondere Kinder) mit Risikofaktoren für eine akute Pankreatitis (z.B. aufgrund vorangegangener Chemotherapie oder hämatopoetischer Stammzellentransplantation) sollten während einer Behandlung mit Vfend im Hinblick auf das Auftreten einer Pankreatitis überwacht werden.
• +Nebennierenfunktion
• +Azol-Antimykotika hemmen die Steroidsynthese in der Nebennierenrinde (NNR). Unter Anwendung systemischer Azol-Antimykotika (insbesondere unter Ketoconazol, aber auch unter Voriconazol) wurde über Fälle einer NNR-Insuffizienz berichtet. Die unter Voriconazol beobachteten Fälle waren dabei nach Absetzen des Arzneimittels reversibel.
• +Eine NNR-Insuffizienz (sowie Fälle eines Cushing-Syndroms mit oder ohne nachfolgende NNR-Insuffizienz) wurde insbesondere bei Patienten beobachtet, die gleichzeitig mit Kortikosteroiden behandelt wurden. Die Entwicklung der NNR-Insuffizienz kann in diesen Fällen durch die Hemmung des Metabolismus der Kortikosteroide (siehe «Interaktionen») mit entsprechend erhöhter Exposition und nachfolgender Suppression der NNR-Funktion begünstigt werden.
• +Patienten unter Langzeitbehandlung mit Kortikosteroiden (einschliesslich inhalativer Kortikosteroide wie z.B. Budesonid) sollten daher sowohl während der Behandlung mit Voriconazol als auch nach dem Absetzen von Vfend sorgfältig auf eine Funktionsstörung der NNR überwacht werden. Die Patienten sollten über die möglichen Symptome eines Cushing-Syndroms und einer NNR-Insuffizienz informiert und angewiesen werden, bei Auftreten solcher Symptome unverzüglich einen Arzt / eine Ärztin zu konsultieren.
• +
• -Relevante Interaktionen
• +Relevante Interaktionen (siehe auch Rubrik «Interaktionen»)
• -Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und niedrig dosiertem Ritonavir (100 mg zweimal täglich) sollte vermieden werden, es sei denn, die Nutzen-Risiko-Abwägung rechtfertigt den Gebrauch von Voriconazol (siehe Interaktionen). Zu höheren Dosen siehe Kontraindikationen.
• +Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und niedrig dosiertem Ritonavir (100 mg zweimal täglich) sollte vermieden werden, es sei denn, die Nutzen-Risiko-Abwägung rechtfertigt den Gebrauch von Voriconazol (siehe «Interaktionen»). Zu höheren Dosen siehe «Kontraindikationen».
• -Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Phenytoin sollte vermieden werden, es sei denn, der therapeutische Nutzen überwiegt das mögliche Risiko (siehe Interaktionen). Wenn Phenytoin zusammen mit Voriconazol gegeben wird, wird eine engmaschige Überwachung der Phenytoin-Spiegel empfohlen.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Phenytoin sollte vermieden werden, es sei denn, der therapeutische Nutzen überwiegt das mögliche Risiko (siehe «Interaktionen»). Wenn Phenytoin zusammen mit Voriconazol gegeben wird, wird eine engmaschige Überwachung der Phenytoin-Spiegel empfohlen.
• +Everolimus
• +Es ist von einer signifikanten Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Everolimus durch Voriconazol auszugehen. Da die derzeit verfügbaren Daten nicht ausreichen, um entsprechende Dosierungsempfehlungen abzugeben, wird die gleichzeitige Gabe nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• +Tyrosinkinaseinhibitoren (CYP3A4-Substrate)
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Voriconazol und Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) ist von einer Erhöhung der TKI-Plasmakonzentrationen und einem dadurch erhöhten Risiko für deren unerwünschte Wirkungen auszugehen. Die Stärke der Interaktion ist dabei nicht bei allen betroffenen Wirkstoffen gleich, sodass auch die Fachinformation des jeweiligen TKI berücksichtigt werden sollte. Im Allgemeinen sollte eine gleichzeitige Anwendung vermieden werden. Ist eine solche unumgänglich, wird eine Reduktion der TKI-Dosierung und eine engmaschige Überwachung empfohlen.
• +
• -Wenn Voriconazol zusammen mit Efavirenz gegeben wird, muss die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 400 mg alle 12 h erhöht und die Dosis von Efavirenz auf 300 mg einmal täglich verringert werden (siehe Interaktionen). Nach Beendigung der Therapie mit Voriconazol ist die ursprüngliche Dosierung von Efavirenz wieder aufzunehmen.
• -Methadon
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Voriconazol sind die Methadon-Plasmakonzentrationen erhöht (siehe Interaktionen). Es ist daher eine engmaschige Überwachung hinsichtlich unerwünschter Wirkungen und Toxizitätserscheinungen von Methadon, insbesondere einer Verlängerung der QT-Dauer, erforderlich. Allenfalls ist eine Reduktion der Methadondosis angezeigt.
• -
• +Wenn Voriconazol zusammen mit Efavirenz gegeben wird, muss die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 400 mg alle 12 h erhöht und die Dosis von Efavirenz auf 300 mg einmal täglich verringert werden (siehe «Interaktionen»). Nach Beendigung der Therapie mit Voriconazol ist die ursprüngliche Dosierung von Efavirenz wieder aufzunehmen.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Voriconazol mit kurzwirksamen Opiaten, welche über CYP3A4 metabolisiert werden (wie Fentanyl, Alfentanil und Sufentanil), sollte eine Dosisreduktion des Opiats in Erwägung gezogen werden (siehe Interaktionen). Eine engmaschige Überwachung hinsichtlich Opiat-Nebenwirkungen (z.B. längere Kontrolle der Atemfunktion) kann notwendig werden. Dasselbe gilt auch für langwirksame, über CYP3A4 metabolisierte Opiate (wie Hydrocodon oder Oxycodon).
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Voriconazol mit kurzwirksamen Opiaten, welche über CYP3A4 metabolisiert werden (wie Fentanyl, Alfentanil und Sufentanil), sollte eine Dosisreduktion des Opiats in Erwägung gezogen werden (siehe «Interaktionen»). Eine engmaschige Überwachung hinsichtlich Opiat-Nebenwirkungen (z.B. längere Überwachung der Atemfunktion) kann notwendig werden. Dasselbe gilt auch für langwirksame, über CYP3A4 metabolisierte Opiate (wie Hydrocodon oder Oxycodon).
• +Methadon
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Voriconazol sind die Methadon-Plasmakonzentrationen erhöht (siehe «Interaktionen»). Es ist daher eine engmaschige Überwachung hinsichtlich unerwünschter Wirkungen und Toxizitätserscheinungen von Methadon, insbesondere einer Verlängerung der QT-Dauer, erforderlich. Allenfalls ist eine Reduktion der Methadondosis angezeigt.
• +
• -Gleichzeitige Gabe von oral angewandtem Voriconazol und oral angewandtem Fluconazol führte zu einem signifikanten Anstieg der Voriconazol Plasmakonzentrationen (siehe Interaktionen). Aufgrund der langen Halbwertszeit von Fluconazol sollte auf Voriconazol-assoziierte Nebenwirkungen geachtet werden, wenn Voriconazol sequentiell nach Fluconazol angewendet wird.
• -Everolimus
• -Es ist von einer signifikanten Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Everolimus durch Voriconazol auszugehen. Da die derzeit verfügbaren Daten nicht ausreichen, um entsprechende Dosierungsempfehlungen abzugeben, wird die gleichzeitige Gabe nicht empfohlen (siehe Interaktionen).
• +Gleichzeitige Gabe von oral angewandtem Voriconazol und oral angewandtem Fluconazol führte zu einem signifikanten Anstieg der Voriconazol-Plasmakonzentrationen (siehe «Interaktionen»). Aufgrund der langen Halbwertszeit von Fluconazol sollte auf Voriconazol-assoziierte Nebenwirkungen geachtet werden, wenn Voriconazol sequentiell nach Fluconazol angewendet wird.
• +Hilfsstoffe von besonderem Interesse
• -Vfend Filmtabletten enthalten Laktose und sollten Patienten mit dem seltenen, erblichen Krankheitsbild der Galaktose-Intoleranz, einem Laktase-Mangel oder einer gestörten Glukose-/Galaktoseresorption nicht verabreicht werden.
• +Vfend Filmtabletten enthalten Laktose. Patienten mit der seltenen, hereditäten Galaktose-Intoleranz, völligem Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Vfend orale Suspension enthält Saccharose und sollte an Patienten mit den seltenen erblichen Krankheitsbildern der Fruktoseintoleranz, dem Saccharase-Isomaltase-Mangel oder der Glukose-Galaktose-Malabsorption nicht verabreicht werden.
• +Vfend Suspension zum Einnehmen enthält 2712 mg Saccharose pro Dosis bei Patienten über 40 kg Körpergewicht (5424 mg/Tag). Dies ist bei Patienten mit Diabetes mellitus zu berücksichtigen. Patienten mit der seltenen hereditären Fruktose-/Galactose-Intoleranz, einer Glukose-Galaktose-Malabsorption oder einer Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• +Natriumbenzoat (E 211)
• +Vfend Suspension zum Einnehmen enthält 2.4 mg Natriumbenzoat (E 211) pro ml entsprechend 6 mg/2.5 ml beziehungsweise 12 mg/5 ml Suspension.
• +Eine Zunahme des Bilirubingehalts im Blut nach Verdrängung von Albumin kann einen Neugeborenenikterus verstärken und zu einem Kernikterus (nicht-konjugierte Bilirubinablagerungen im Hirngewebe) führen. Vfend Suspension zum Einnehmen sollte daher bei Neugeborenen nicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung», spezielle Dosierungsanweisungen für Kinder unter 2 Jahren).
• +Natrium-beta-cyclodextrin-sulfobutylether (SBECD)
• +Vfend Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 3.2 g Cyclodextrin (CD) pro Durchstechflasche entsprechend 160 mg/ml rekonstituiertes Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
• +Basierend auf tierexperimentellen Studien und Erfahrungen beim Menschen sind bei Dosen unter 20 mg/kg/Tag keine schädlichen Auswirkungen zu erwarten.
• +Bei Patienten mit mässigen bis schweren Nierenfunktionsstörungen kann es zu einer Akkumulation von Cyclodextrinen kommen.
• +Es liegen unzureichende Informationen zu den Auswirkungen von CDs bei Kindern <2 Jahren vor. Eine Anwendung von Vfend wird in dieser Altersgruppe grundsätzlich nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Kindern unter 2 Jahren kann die verringerte glomeruläre Funktion vor einer renalen Toxizität schützen, kann jedoch zu höheren Blutspiegeln der Cyclodextrine führen.
• +Natrium
• +Vfend Filmtabletten 50 mg und Vfend Filmtabletten 200 mg und Vfend Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen: Diese Arzneimittel enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette resp. pro Dosis 2.5 ml oder 5 ml, d.h. sie sind nahezu «natriumfrei».
• +Vfend Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: Dieses Arzneimittel enthält 11 mg Natrium pro ml rekonstituiertes Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, entsprechend 0.55% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung. Die maximale tägliche Dosis dieses Arzneimittels (= 60 ml rekonstituiertes Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) entspricht 33% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme. Vfend Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung gilt als natriumreich. Dies sollte insbesondere bei Patienten mit natriumarmer Diät berücksichtigt werden.
• -Voriconazol wird durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert und hemmt gleichzeitig deren Aktivität. Entsprechend können Inhibitoren bzw. Induktoren dieser Isoenzyme die Plasmakonzentrationen von Voriconazol jeweils erhöhen bzw. erniedrigen. Umgekehrt kann Voriconazol die Plasmakonzentrationen von Substanzen erhöhen, welche durch diese CYP450 Isoenzyme metabolisiert werden.
• -Bei der Anwendung anderer Arzneimittel zusammen mit Voriconazol ist jeweils auch deren Fachinformation zu beachten.
• -Sofern nicht anders angegeben, wurden Interaktionsstudien mit gesunden männlichen Probanden bei oraler Mehrfachgabe von 200 mg Voriconazol alle 12 h bis zum Erreichen des Steady State durchgeführt.
• -A Wechselseitige Interaktionen B Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Voriconazol C Einfluss von Voriconazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• -Kombinierte hormonale Kontrazeptiva Omeprazol Phenytoin Rifabutin Antiretrovirale Wirkstoffe Efavirenz Indinavir und andere HIV-Protease-Hemmer NNRTI Ritonavir CYP450 Induktoren (Erniedrigung der Voriconazol-Spiegel): Carbamazepin Johanniskraut Phenobarbital (und andere langwirksame Barbiturate) Rifampicin CYP3A4 Substrate: Benzodiazepine Ciclosporin Ergot-Alkaloide Everolimus Methadon Kurzwirksame Opiate (z.B. Fentanyl) Langwirksame Opiate (z.B. Oxycodon) QTc verlängernde Wirkstoffe Sirolimus Statine Tacrolimus Vinca-Alkaloide
• - CYP450 Inhibitoren (Erhöhung der Voriconazol-Spiegel): Cimetidin Fluconazol Makrolid-Antibiotika CYP2C9 Substrate: NSAR Sulfonylharnstoffe Orale Antikoagulantien
• +Pharmakokinetische Interaktionen
• +Voriconazol ist ein klinisch relevanter Inhibitor der Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 und ist zudem auch ein Substrat für diese Enzyme. Somit weist Voriconazol ein erhebliches Potenzial zur Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Substanzen auf, die durch diese CYP450-Isoenzyme metabolisiert werden, insbesondere für Substanzen, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, da Voriconazol ein starker CYP3A4-Inhibitor ist. Dabei ist die Grössenordnung der jeweiligen Veränderungen teilweise abhängig vom Substrat. Umgekehrt können Inhibitoren oder Induktoren dieser Isoenzyme die Voriconazol-Plasmakonzentration erhöhen bzw. erniedrigen. Es ist nicht möglich, hier sämtliche potenziellen Interaktionspartner namentlich zu nennen. Daher muss bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel grundsätzlich auch die Fachinformation dieser Produkte konsultiert werden, um sich über deren Metabolisierungswege sowie über eventuell erforderliche Dosisanpassungen (oder andere Massnahmen) zu informieren. In verstärktem Masse gilt dies für Patienten mit multiplen Komedikationen.
• +Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Voriconazol
• +Der Metabolismus von Voriconazol kann beeinflusst werden durch gleichzeitige Anwendung von Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2C19 sowie von Arzneimitteln, welche ebenfalls durch diese Enzyme metabolisiert werden. Entsprechend kann die Wirksamkeit reduziert oder das Risiko für unerwünschte Wirkungen erhöht werden. Es ist zu beachten, dass bei einigen Arzneimitteln, welche die Pharmakokinetik von Voriconazol beeinflussen können, umgekehrt auch deren Pharmakokinetik durch die gleichzeitige Gabe von Voriconazol beeinflusst werden kann. Siehe daher auch «Einfluss von Voriconazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel».
• +Induktoren von CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2C19
• +In klinischen Interaktionsstudien führte die gleichzeitige Verabreichung starker CYP3A4-Induktoren zu einer Reduktion der Voriconazol-Exposition (AUC) um mehr als 50%.
• +Die gleichzeitige Verabreichung der folgenden CYP450-Induktoren mit Voriconazol ist kontraindiziert: langwirksame Barbiturate (z.B. Phenobarbital), Carbamazepin, Efavirenz in Standarddosen (400 mg und mehr, einmal täglich), Johanniskraut (CYP450-Induktor), Rifabutin, Rifampicin, hochdosiertes Ritonavir (2x täglich 400 mg oder mehr).
• +Moderate CYP3A4-Induktoren und CYP2C9- oder CYP2C19-Induktoren können ebenfalls zu einer klinisch relevanten Reduktion der Voriconazol-Exposition führen. Wenn eine gleichzeitige Verabreichung unvermeidbar ist, sollte das klinische Ansprechen während der Komedikation sorgfältig überwacht und bei Hinweisen auf eine unzureichende Wirksamkeit gegebenenfalls die Voriconazol-Dosis erhöht oder eine alternative antimykotische Therapie gewählt werden.
• +Beispiele für Wirkstoffe, die zu einer reduzierten Voriconazol-Exposition führen können und/oder eine Dosisanpassung von Voriconazol erfordern: Efavirenz (300 mg einmal täglich), Flucloxacilin, Letermovir (CYP2C9- und CYP2C19-Induktor), Phenytoin, niedrig dosiertes Ritonavir (100 mg zweimal täglich).
• +Inhibitoren von CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2C19
• +Inhibitoren dieser Isoenzyme können die Voriconazol-Plasmakonzentration erhöhen. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Voriconazol ist Vorsicht geboten, und der Patient sollte sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen überwacht werden.
• +Beispiele für Wirkstoffe, die zu einer erhöhten Voriconazol-Exposition führen können: Fluconazol (CYP2C9-, CYP2C19- und CYP3A4-Inhibitor), Omeprazol, kombinierte hormonelle Kontrazeptiva.
• +Einfluss von Voriconazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• +Voriconazol ist ein starker Inhibitor von CYP3A4 sowie ein klinisch relevanter Inhibitor von CYP2C9 und CYP2C19 . Der Metabolismus von Arzneimitteln, die durch eines dieser Enzyme metabolisiert werden, insbesondere durch CYP3A4, kann bei gleichzeitiger Verabreichung mit Voriconazol deutlich reduziert werden. Auf diese Weise können die Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel erhöht und ihre erwünschten und unerwünschten Wirkungen verstärkt oder verlängert werden. Die sich daraus ergebenden Folgen sind abhängig vom jeweiligen Wirkstoff und dessen therapeutischer Breite. Es sollte daher eine engmaschige Überwachung und/oder eine Dosisanpassung während der Komedikation und auch in den ersten Wochen nach Absetzen von Voriconazol erwogen werden.
• +Insbesondere weisen CYP3A4-Substrate, welche das Potential haben, die QT-Dauer zu verlängern, bei gleichzeitiger Anwendung zusammen mit Voriconazol das Risiko ventrikulärer Tachyarrhythmien einschliesslich Torsades de Pointes auf. Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol zusammen mit solchen Arzneimitteln kann daher kontraindiziert sein (siehe auch «Kontraindikationen»).
• +Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Finerenon ist kontraindiziert, da sie zu einer signifikanten Erhöhung der Finerenon-Exposition und des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen führen kann.
• +Zu beachten ist auch, dass im Falle von Arzneimitteln, bei welchen der Wirkstoff als Prodrug appliziert und unter wesentlicher Beteiligung von CYP3A4 (oder CYP2C9/2C19) in den aktiven Wirkstoff umgewandelt wird, die gleichzeitige Anwendung eines Enzyminhibitors wie Voriconazol zu einer klinisch relevanten Abnahme der Plasmakonzentrationen des aktiven Wirkstoffes und damit zu einer reduzierten Wirksamkeit führen kann (dies gilt z.B. für Carbamazepin, Clopidogrel, Primidon oder Valproinsäure).
• +Nach Beendigung der Behandlung nehmen die Voriconazol-Konzentrationen je nach Dosis und Dauer der Behandlung unterschiedlich schnell ab. In der Folge sinken auch die Plasmaspiegel der gleichzeitig verabreichten CYP3A4-Substrate allmählich ab. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Substanzen mit engem therapeutischem Fenster (wie z.B. Ciclosporin) sollten deren Plasmaspiegel daher auch nach Absetzen von Voriconazol überwacht und ggf. die Dosis angepasst werden.
• +CYP3A4-Substrate: In klinischen Interaktionsstudien führte die gleichzeitige Verabreichung von Voriconazol zusammen mit CYP3A4-Substraten zu einer Erhöhung der Substrat-Exposition, wobei deren Grössenordnung substratabhängig war (siehe Interaktionstabelle 2 unten).
• +Die gleichzeitige Anwendung der folgenden Arzneimittel mit Voriconazol ist daher kontraindiziert: QTc-verlängernde CYP3A4-Substrate (z.B. Amiodaron, Chinidin, Domperidon, Haloperidol, Ivabradin, Pimozid), durch CYP3A4 metabolisierte Ergot-Alkaloide (Ergotamin, Dihydroergotamin), Finerenon, Sirolimus.
• +Interaktionstabellen
• +Die nachfolgende Tabelle (Interaktionstabelle 1) zeigt Beispiele von Arzneimitteln, welche die Pharmakokinetik von Voriconazol beeinflussen, deren Metabolismus durch Voriconazol beeinflusst wird oder bei denen es zu einer wechselseitigen Interaktion kommen kann. Diese Liste erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Bei der Anwendung anderer Arzneimittel zusammen mit Voriconazol ist daher grundsätzlich jeweils auch deren Fachinformation zu beachten. Ähnliche Effekte sind bei anderen, nicht erwähnten Wirkstoffen zu erwarten, die ebenfalls Substrate, Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2C19 sind.
• +Die nachfolgenden Empfehlungen sind wie folgt definiert:
• +·«kontraindiziert»: Substrate von CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2C19 mit potentiell schwerwiegenden und unter Umständen irreversiblen unerwünschten Wirkungen (wie z.B. Torsades de Pointes, Rhabdomyolyse, etc.). Das Arzneimittel darf unter keinen Umständen zusammen mit Voriconazol verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +·«nicht empfohlen»: Substrate von CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2C19, bei denen erhöhte oder reduzierte Plasmakonzentrationen mit einem deutlich erhöhten Risiko für klinisch relevante unerwünschte Wirkungen einhergehen bzw. bei welchen eine reduzierte Wirksamkeit ein relevantes Risiko für den Patienten darstellt. Eine Anwendung des jeweiligen Arzneimittels während der Behandlung oder in den ersten Wochen nach Absetzen von Voriconazol sollte vermieden werden, sofern nicht der Nutzen die potentiell erhöhten Risiken überwiegt. Falls aufgrund fehlender Alternativen bzw. einer Unverträglichkeit gegenüber den alternativen Wirkstoffen eine gleichzeitige Verabreichung unvermeidbar ist, muss der Patient sorgfältig und engmaschig überwacht und ggf. die Dosierung des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels angepasst werden. Für Wirkstoffe, für welche Zielkonzentrationen definiert sind, wird empfohlen, die Plasmakonzentrationen zu überwachen (sogenanntes «therapeutic drug monitoring», TDM).
• +·«mit Vorsicht anwenden»: Substrate von CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2C19, bei denen erhöhte oder reduzierte Plasmakonzentrationen ein klinisch relevantes Risiko darstellen können. Wird das Arzneimittel zusammen mit Voriconazol angewendet, so wird eine sorgfältige Überwachung empfohlen. Für Wirkstoffe, für welche Zielkonzentrationen definiert sind, wird ein TDM empfohlen. Ggf. muss die Dosierung des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels angepasst werden.
• +·«Anwendung möglich»: keine klinisch relevante Interaktion. Eine gleichzeitige Anwendung des Wirkstoffes zusammen mit Voriconazol ist möglich, und eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• +Interaktionstabelle 1
• +Art der Empfehlung Beispiele für betroffene Wirkstoffe
• +kontraindiziert Avanafil langwirksame Barbiturate (z.B. Phenobarbital) Carbamazepin Efavirenz in Standarddosierung durch CYP3A4 metabolisierte Ergot-Alkaloide (z.B. Ergotamin, Dihydroergotamin) Finerenon Johanniskrautpräparate Lercanidipin Quetiapin Ranolazin Rifabutin/Rifampicin hochdosiertes Ritonavir Sertindol Sildenafil in der Indikation pulmonalarterielle Hypertonie Sirolimus Ticagrelor CYP3A4-Substrate, für welche eine QT-verlängernde Wirkung bekannt ist (z.B. Amiodaron, Chinidin, Domperidon, Dronedaron, Haloperidol, Lurasidon, Ivabradin)
• +nicht empfohlen Everolimus (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Flucloxacillin Fluconazol Letermovir orales Midazolam Phenytoin (siehe auch «Dosierung/Anwendung») niedrigdosiertes Ritonavir Rivaroxaban einige Tyrosinkinaseinhibitoren (z.B. Bosutinib, Ceritinib, Cobimetinib, Ibrutinib, Nilotinib, Ribociclib; siehe auch unten unter «mit Vorsicht … anwenden») Venetoclax (während der Titrationsphase kontraindiziert!) verschiedene antineoplastische Wirkstoffe (z.B. Trabectedin)
• +mit Vorsicht (und ggf. unter Dosisanpassung) anwenden Apixaban Aprepitant Benzodiazepine (z.B. Midazolam) Ciclosporin Cumarinderivate Efavirenz in reduzierter Dosierung (siehe «Dosierung/Anwendung») Ivacaftor durch CYP3A4 metabolisierte Kortikosteroide (z.B. Hydrocortison, Dexamethason oder Budesonid) Methadon durch CYP2C9 metabolisierte NSAR (z.B. Diclofenac, Ibuprofen) Omeprazol kurzwirksame Opiate (z.B. Alfentanil, Fentanyl, Sufentanil) langwirksame Opiate (z.B. Oxycodon, Hydrocodon) durch CYP2C19 metabolisierte Protonenpumpeninhibitoren Sildenafil in der Indikation erektile Dysfunktion Statine Sulfonylharnstoffe Tacrolimus Tadalafil einige Tyrosinkinaseinhibitoren (z.B. Axitinib, Cabozantinib, Dabrafenib, Dasatinib, Gefitinib, Sunitinib; siehe auch oben unter «nicht empfohlen») Vardenafil Venlafaxin Zopiclon verschiedene antineoplastische Wirkstoffe (z.B. Docetaxel, Trastuzumab) verschiedene antivirale Wirkstoffe (z.B. Delavirdin, Nelfinavir, Nevirapin, Saquinavir) Vinca-Alkaloide
• -A Wechselseitige Interaktionen zwischen Voriconazol und anderen Arzneimitteln
• -Antiretrovirale Wirkstoffe
• -Efavirenz (CYP450 Induktor, CYP3A4 Inhibitor und Substrat): Mit dem nicht-nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Hemmer Efavirenz wurden drei verschiedene Dosierungsschemata untersucht. Dabei ergaben sich folgende Befunde:
• -Dosis Voriconazol Dosis Efavirenz Veränderungen der PK von Voriconazol Veränderungen der PK von Efavirenz
• - Cmax AUC Cmax AUC
• -200 mg, alle 12 h 400 mg, 1× täglich -61% -77% +38% +44%
• -300 mg, alle 12 h 300 mg, 1× täglich -36% -55% -14% unverändert
• -400 mg, alle 12 h 300 mg, 1× täglich +23% -7% unverändert +17%
• - verglichen mit Voriconazol Monotherapie, 200 mg, alle 12 h verglichen mit Efavirenz Monotherapie, 600 mg, 1× täglich
• +Bei gleichzeitiger Anwendung antiviraler Kombinationen (HIV oder HCV) ist zu beachten, dass der Nettoeffekt der zu erwartenden Interaktion stark von den pharmakokinetischen Eigenschaften der enthaltenen Wirkstoffe (Enzym-Substrate, -Induktoren, -Inhibitoren) abhängig ist.
• +Für Arzneimittel, für welche spezifische Interaktionsstudien mit Voriconazol vorliegen, sind in der nachfolgenden Interaktionstabelle 2 die Ergebnisse im Detail aufgeführt («QD» = einmal täglich, «BID» = zweimal täglich, «TID» = dreimal täglich). Im allgemeinen wurden die Interaktionsstudien an gesunden männlichen Probanden bei oraler Mehrfachgabe von 200 mg Voriconazol alle 12 h bis zum Erreichen des Steady State durchgeführt.
• +Die Ratio wurde dabei wie folgt klassifiziert:
• +↑: Ratio <2; ↑↑: 2≤ Ratio <5; ↑↑↑: Ratio ≥5; ↓: Ratio >0.6; ↓↓: 0.2< Ratio ≤0.6; ↓↓↓: Ratio ≤0.2; ↔: keine relevante Veränderung
• +Interaktionstabelle 2
• +Arzneimittel Behandlungsschema Ratio Test / Referenz (90% oder 95% CI)a Empfehlung
• +Alfentanil Einzeldosis Alfentanil: ↑↑↑ AUC0-∞ 5.92 (5.20, 6.71) Halbwertszeit 4.39 (4.10, 4.69) mit Vorsicht anwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Azithromycin 500 mg QD zusammen mit Voriconazol 200 mg BID Voriconazol: ↔ Cmax 1.18 (0.99, 1.40) AUCτ 1.08 (0.95, 1.22) Anwendung möglich
• +Ciclosporin (bei stabilen Patienten mit Nierentransplatation) 150-375 mg QD zusammen mit Voriconazol 200 mg BID Ciclosporin: ↑ Cmax 1.13 (0.90, 1.41) AUCτ 1.70 (1.47, 1.96) mit Vorsicht anwenden
• +Cimetidin 400 mg BID zusammen mit Voriconazol 200 mg BID Voriconazol: ↑ Cmax 1.18 (1.06, 1.32) AUCτ 1.23 (1.13, 1.33) Anwendung möglich
• +Diclofenac 50 mg Einzeldosis Diclofenac: ↑↑ Cmax 214% (128, 300)* AUC0-∞ 178% (143, 212)* *% Unterschied (95% CI) mit Vorsicht anwenden
• +Digoxin 0.25 mg QD Digoxin: ↔ Cmax 0.96 (0.88, 1.04) AUCτ 0.93 (0.87, 1.00) Anwendung möglich
• +Efavirenz 400 mg QD zusammen mit Voriconazol 200 mg BID Efavirenz (im Vergleich zu Monotherapie 600 mg QD): ↑ Cmax 1.37 (1.29, 1.46) AUCτ 1.43 (1.36, 1.51) Voriconazol: ↓↓ Cmax 0.34 (0.27, 0.43) AUCτ 0.20 (0.16, 0.25) kontraindiziert
• +Efavirenz 300 mg QD zusammen mit Voriconazol 400 mg BID Efavirenz (im Vergleich zu Monotherapie 600 mg QD): ↔ Cmax 0.96 (0.88, 1.03) AUCτ 1.17 (1.06, 1.29) Voriconazol (im Vergleich zu Monotherapie 200 mg BID): ↔ Cmax 1.23 (0.99, 1.53) AUCτ 0.93 (0.77, 1.13) mit Vorsicht anwenden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Efavirenz 300 mg QD zusammen mit Voriconazol 300 mg BID Efavirenz (im Vergleich zu Monotherapie 600 mg QD): ↔ Cmax 0.86 (0.79, 0.93) AUCτ 1.01 (0.92, 1.11) Voriconazol (im Vergleich zu Monotherapie 200 mg BID): ↓↓ Cmax 0.64 (0.51, 0.79) AUCτ 0.45 (0.38, 0.55) mit Vorsicht anwenden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Erythromycin 1 g BID zusammen mit Voriconazol 200 mg BID Voriconazol: ↔ Cmax 1.08 (0.91, 1.28) AUCτ 1.01 (0.89, 1.15) Anwendung möglich
• +Fentanyl 5 µg/kg i.v. Einzeldosis Fentanyl: ↑ AUC0-∞ 1.34 (1.12, 1.60) mit Vorsicht anwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Finerenon Obwohl nicht untersucht, ist es wahrscheinlich, dass Voriconazol die Plasmakonzentration von Finerenon signifikant erhöht. kontraindiziert
• +Fluconazol 200 mg QD zusammen mit Voriconazol 200 mg QD Voriconazol: ↑ Cmax 1.57 (1.20, 2.07) AUCτ 1.79 (1.41, 2.28) nicht empfohlen
• +Ibuprofen 400 mg Einzeldosis S-Ibuprofen: ↑ Cmax 1.20 (1.09, 1.32) AUC 2.01 (1.80 - 2.22) mit Vorsicht anwenden
• +Indinavir 800 mg TID Indinavir: ↔ Cmax 0.91 (0.83, 1.01) AUCτ 0.88 (0.77, 1.00) Voriconazol: ↔ Cmax 1.02 (0.91, 1.14) AUCτ 1.07 (0.98, 1.18) Anwendung möglich
• +Johanniskraut 300 mg TID, 400 mg Voriconazol Einzeldosis Voriconazol: ↓↓ AUC0-∞ ↓ 59%** **Ratio und 90% CI keine Angaben kontraindiziert
• +Letermovir 480 mg QD Voriconazol: ↓↓ Cmax 0.61 (0.53, 0.71) AUC0-12 0.56 (0.51, 0.62) nicht empfohlen
• +Methadon 30-100 mg QD R-Methadon (activ): ↑ Cmax 1.31 (1.22, 1.40) AUCτ 1.47 (1.38, 1.57) S-Methadon: ↑ Cmax 1.65 (1.53, 1.79) AUCτ 2.03 (1.85, 2.24) Methadon hatte keinen relevanten Einfluss auf die Voriconazol Plasmaspiegel. mit Vorsicht anwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Midazolam 0.05 mg/kg IV Einzeldosis 7.5 mg oral Einzeldosis Midazolam: AUC0-∞ ↑ 3.7-fach Midazolam Cmax ↑ 3.8-fach AUC0-∞ ↑ 10.3-fach Mit Vorsicht anwenden Nicht empfohlen
• +Mycophenolsäure 1 g Einzeldosis Mycophenolsäure: ↔ Cmax 1.02 (0.91, 1.15) AUCt 1.10 (1.05, 1.15) Anwendung möglich
• +Norethisteron/Ethinylestradiol 1 mg/0.035 mg (kombiniertes hormonales Kontrazeptivum) Ethinylestradiol: ↑ Cmax 1.36 (1.28, 1.45) AUCτ 1.61 (1.50, 1.72) Norethisteron: ↑ Cmax 1.15 (1.03, 1.28) AUCτ 1.53 (1.44, 1.64) Voriconazol: ↑ Cmax 1.14 (1.03, 1.27) AUCτ 1.46 (1.32, 1.61) keine Angaben
• +Oxycodon 10 mg Einzeldosis Oxycodon: ↑↑ Cmax 1.7** AUC0-∞ 3.6 (2.7, 5.6) Eliminationshalbwertszeit ↑ 2-fach** **Ratio und 90% CI keine Angaben mit Vorsicht anwenden
• +Omeprazol 40 mg QD Omeprazol: ↑↑ Cmax 2.16 (1.78, 2.64) AUCτ 3.80 (3.28, 4.41) Voriconazol: ↑ Cmax 1.15 (1.05, 1.25) AUCτ 1.41 (1.29, 1.55) mit Vorsicht anwenden
• +Phenytoin 300 mg QD Phenytoin: ↑ Cmax 1.67 (1.44, 1.93) AUCτ 1.81 (1.56, 2.10) Voriconazol: ↓↓ Cmax 0.61 (0.50, 0.74) AUCτ 0.36 (0.30, 0.43) nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Prednisolon 60 mg Einzeldosis Prednisolon: ↑ Cmax 1.11 (0.94, 1.32) AUC0-∞ 1.34 (1.24, 1.44) Anwendung möglich
• +Ranitidin 150 mg BID zusammen mit Voriconazol 200 mg BID Voriconazol: ↔ Cmax 1.04 (0.93, 1.15) AUCτ 1.04 (0.97, 1.12) Anwendung möglich
• +Rifabutin zusammen mit Voriconazol 400 mg BID Rifabutin: ↑↑ Cmax 2.95 (2.19, 3.97) AUCτ 4.31 (3.47, 5.36) Voriconazol: ↑ Cmax 2.04 (1.61, 2.57) AUCτ 1.87 (1.47, 2.37) kontraindiziert
• +Rifabutin zusammen mit Voriconazol 200 mg BID Voriconazol: ↓↓ Cmax 0.31 (0.23, 0.43) AUCτ 0.22 (0.15, 0.32) kontraindiziert
• +Rifampicin 600 mg QD Voriconazol: ↓↓↓ Cmax 0.07 (0.05, 0.10) AUCτ 0.05 (0.03, 0.07) kontraindiziert
• +Ritonavir 400 mg BID Ritonavir: ↔ Cmax 0.97 (0.82, 1.15) AUCτ 0.95 (0.77, 1.17) Voriconazol: ↓↓↓ Cmax 0.32 (0.27, 0.38) AUCτ 0.17 (0.14, 0.20) kontraindiziert
• +Ritonavir 100 mg BID Ritonavir: ↓ Cmax 0.75 (0.60, 0.95) AUCτ 0.87 (0.74, 1.03) Voriconazol: ↓ Cmax 0.76 (0.64, 0.91) AUCτ 0.61 (0.48, 0.78) nicht empfohlen
• +Sirolimus 2 mg Einzeldosis (oral) Sirolimus: ↑↑↑ Cmax 6.56 (5.73, 7.52) AUCτ 11.14 (9.87, 12.6) kontraindiziert
• +Tacrolimus 0.1 mg/kg Einzeldosis Tacrolimus: ↑↑ Cmax 2.17 (1.86, 2.52) AUCt 3.21 (2.69, 3.83) mit Vorsicht anwenden
• +Warfarin 30 mg Einzeldosis, zusammen mit Voriconazol 300 mg BID Keine Daten zur Pharmakokinetik siehe unten unter «Pharmakodynamische Interaktionen» mit Vorsicht anwenden
• -Zu den daraus resultierenden Dosisanpassungen vgl. Dosierung/Anwendung, Kontraindikationen und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen.
• -Andere nicht-nukleosidale Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI), z.B. Delavirdin und Nevirapin (CYP3A4 Substrate und/oder Inhibitoren oder CPY450 Induktoren): Klinische Interaktionsstudien mit NNRTI wurden nicht durchgeführt. In in-vitro-Studien führten NNRTI zu einer Inhibition des Metabolismus von Voriconazol; umgekehrt hemmte Voriconazol den Metabolismus von NNRTI.
• -Patienten müssen während der gleichzeitigen Anwendung von Voriconazol und NNRTI sorgfältig auf das Auftreten unerwünschter Wirkungen und/oder eine reduzierte Wirksamkeit überwacht werden. Eventuell ist eine Dosisanpassung erforderlich.
• -Ritonavir (CYP450 Induktor, CYP3A4 Inhibitor und Substrat): Die Gabe von hochdosiertem Ritonavir (400 mg alle 12 h) reduzierte Cmax und AUC von oral verabreichtem Voriconazol im Steady State um durchschnittlich 66% bzw. 82%. Voriconazol hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ritonavir. Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und hoch dosiertem Ritonavir ist kontraindiziert.
• -Die Gabe von niedrig dosiertem Ritonavir (100 mg alle 12 h) verringerte Cmax und AUC von Voriconazol um durchschnittlich 24% bzw. 39%. Voriconazol führte hier zu einer geringen Abnahme der Cmax und AUC von Ritonavir im Steady State um durchschnittlich 25% bzw. 13% (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Indinavir (CYP3A4 Inhibitor und Substrat): Indinavir hatte keinen wesentlichen Einfluss auf Cmax, Cmin und AUCτ von Voriconazol. Voriconazol hatte keinen wesentlichen Einfluss auf Cmax und AUCτ von Indinavir.
• -Andere HIV-Protease-Inhibitoren wie Saquinavir und Nelfinavir (CYP3A4 Substrate und Inhibitoren): In in-vitro-Studien führten HIV-Protease-Inhibitoren zu einer Inhibition des Metabolismus von Voriconazol; umgekehrt hemmte Voriconazol den Metabolismus von HIV-Protease-Inhibitoren. Patienten sollten daher während der gleichzeitigen Behandlung mit Voriconazol und HIV-Protease-Inhibitoren sorgfältig auf das Auftreten unerwünschter Wirkungen und/oder auf eine reduzierte Wirksamkeit überwacht werden. Eventuell ist eine Dosisanpassung erforderlich.
• -Andere CYP450-Substrate, Inhibitoren und Induktoren:
• -Die gleichzeitige Verabreichung folgender Arzneimittel mit Voriconazol ist kontraindiziert
• -Rifabutin (CYP450 Induktor): Die Gabe von Voriconazol im Steady State in der Standarddosierung (200 mg oral alle 12 h) zusammen mit Rifabutin im Steady State führte gegenüber der Monotherapie zu einer Reduktion der Cmax und der AUCτ von Voriconazol um 69% bzw. 78%.
• -Die Gabe von Voriconazol 400 mg alle 12 h zusammen mit Rifabutin führte gegenüber der Monotherapie mit Voriconazol 200 mg alle 12 h zu einem Anstieg der Cmax und der AUCτ von Voriconazol um 104% bzw. 87%. Umgekehrt wurden durch die gleichzeitige Gabe von Voriconazol in dieser Dosierung auch Cmax und AUCτ von Rifabutin um 195% bzw. 331% erhöht.
• -Die Interaktion von Voriconazol mit folgenden Arzneimitteln kann zu einer erhöhten Exposition dieser Arzneimittel bzw. von Voriconazol führen:
• -Phenytoin (CYP2C9 Substrat und CYP450 Induktor): Phenytoin (300 mg einmal täglich) verringerte Cmax und AUCτ von Voriconazol um 49% bzw. 69%. Voriconazol erhöhte Cmax und AUCτ von Phenytoin um 67% bzw. 81%. Eine sorgfältige Überwachung der Phenytoin-Plasmaspiegel wird bei gleichzeitiger Verabreichung von Phenytoin und Voriconazol empfohlen (vgl. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Phenytoin kann gleichzeitig mit Voriconazol verabreicht werden, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 5 mg/kg KG i.v. alle 12 h bzw. von 200 mg auf 400 mg oral alle 12 h (bei Patienten unter 40 kg: von 100 mg auf 200 mg oral alle 12 h) erhöht wird (siehe Dosierung/Anwendung).
• -Omeprazol (CYP2C19 Inhibitor, CYP2C19 und CYP3A4 Substrat): Omeprazol erhöhte Cmax und AUCτ von Voriconazol um 15% bzw. 41%. Eine Dosisanpassung von Voriconazol wird nicht empfohlen.
• -Voriconazol erhöhte Cmax und AUCτ von Omeprazol um 116% bzw. 280%. Wird Voriconazol bei Patienten angewendet, die bereits Omeprazol erhalten, wird empfohlen, die Omeprazoldosis zu halbieren.
• -Die Metabolisierung anderer Protonenpumpenhemmer, die CYP2C19 Substrate sind, kann ebenfalls durch Voriconazol gehemmt werden.
• -Kombinierte hormonale Kontrazeptiva (CYP3A4 Substrate, CYP2C19 Inhibitoren): Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und einem oralen Kontrazeptivum (einmal täglich 1 mg Norethisteron und 0.035 mg Ethinylestradiol) führte bei gesunden Frauen zu einer Erhöhung der Cmax und AUCτ von Ethinylestradiol um 36% bzw. 61% sowie von Norethisteron um 15% bzw. 53%.
• -Cmax und AUCτ von Voriconazol erhöhten sich um 14% bzw. 46%.
• -Andere hormonale Kontrazeptiva wurden nicht untersucht.
• -B Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Voriconazol
• -Die gleichzeitige Verabreichung folgender Arzneimittel mit Voriconazol ist kontraindiziert (siehe auch Kontraindikationen)
• -Rifampicin: Rifampicin verringerte Cmax und AUCτ von Voriconazol um 93% bzw. 96%.
• -Carbamazepin und langwirksame Barbiturate wie Phenobarbital: Obwohl keine diesbezüglichen Untersuchungen vorliegen, können Carbamazepin und langwirksame Barbiturate die Voriconazol-Plasmakonzentrationen wahrscheinlich deutlich verringern.
• -Johanniskraut (CYP450 Induktor; P-gp Induktor): Johanniskraut verringerte die AUC∞ von Voriconazol um 59%.
• -Interaktionen, die zu einer erhöhten Voriconazol-Exposition führen können:
• -Fluconazol (CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 Inhibitor): Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und Fluconazol führte zu einer Erhöhung von Cmax und AUCτ von Voriconazol um 57% bzw. 79%. Eine gleichzeitige Verabreichung der beiden Azol-Antimykotika wird nicht empfohlen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Aufgrund geringer oder nicht signifikanter Interaktionen ist für die folgenden Arzneimittel keine Anpassung der Dosierung erforderlich
• -Cimetidin: Cimetidin erhöhte Cmax und AUCτ von Voriconazol um 18% bzw. 23%. Eine Dosisanpassung von Voriconazol wird nicht empfohlen.
• -Ranitidin: Ranitidin hatte keinen signifikanten Einfluss auf Cmax und AUCτ von Voriconazol.
• -Makrolid-Antibiotika: Erythromycin und Azithromycin hatten keinen signifikanten Einfluss auf Cmax und AUCτ von Voriconazol. Der Einfluss von Voriconazol auf die Pharmakokinetik von Erythromycin bzw. Azithromycin wurde nicht untersucht.
• -C Wirkungen von Voriconazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• -Die gleichzeitige Verabreichung folgender Arzneimittel mit Voriconazol ist kontraindiziert:
• -QTc verlängernde CYP3A4 Substrate: Obwohl keine Untersuchungen vorliegen, ist die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol mit CYP3A4-Substraten, für welche das Risiko einer QT-Verlängerung bekannt ist (wie Amiodaron, Astemizol, Chinidin, Cisaprid, Domperidon, Haloperidol, Pimozid oder Terfenadin) kontraindiziert, da die Erhöhung der Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zu einer Verlängerung der QTc-Zeit und in seltenen Fällen zu torsades de pointes führen kann.
• -Sirolimus: Voriconazol erhöhte Cmax und AUCτ von Sirolimus um 556% bzw. 1014%.
• -Ergot-Alkaloide: Obwohl keine Untersuchungen vorliegen, kann Voriconazol die Plasmakonzentration von Ergot-Alkaloiden (Ergotamin und Dihydroergotamin) erhöhen und zu Ergotismus führen.
• -Die Interaktion von Voriconazol mit folgenden Arzneimitteln kann zu einer erhöhten Exposition dieser Arzneimittel führen. Es sollte deshalb eine engmaschige Überwachung und/oder eine Anpassung der Dosierung erwogen werden:
• -Kurzwirksame Opiate: Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und Fentanyl (Einzeldosis 5 µg/kg i.v.) führte zu einem Anstieg der AUC 0-∞ von Fentanyl um 34%.
• -Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol (Steady State) und Alfentanil (Einzeldosis) führte zu einem Anstieg der AUC 0-∞ von Alfentanil auf das Sechsfache sowie zu einer Verlängerung der Halbwertszeit auf das Vierfache (vgl. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Oxycodon und andere langwirksame Opiate: Die gleichzeitige Gabe multipler Dosen Voriconazol im Steady State mit einer Einzeldosis von 10 mg Oxycodon oral führte zu einem Anstieg der mittleren Cmax und der AUC 0-∞ von Oxycodon um durchschnittlich 70% bzw. 260%. Darüber hinaus kam es zu einer Verdoppelung der Eliminationshalbwertszeit (vgl. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Methadon: Bei Personen unter einer Methadon-Erhaltungsdosis (30-100 mg einmal täglich) erhöhten sich bei gleichzeitiger oraler Gabe von Voriconazol Cmax und AUCτ des pharmakologisch aktiven R-Methadon um 31% bzw. 47%. Cmax und AUCτ des S-Enantiomers erhöhten sich um 65% bzw. 103% (vgl. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Methadon hatte keinen relevanten Einfluss auf die Voriconazol-Plasmaspiegel.
• -Ciclosporin: Bei stabilen Patienten mit Nierentransplantation erhöhte Voriconazol Cmax und AUCτ von Ciclosporin um mindestens 13% bzw. 70%. Bei Anwendung von Voriconazol bei bereits bestehender Ciclosporin-Therapie wird empfohlen, die Ciclosporin-Dosis zu halbieren und die Ciclosporin-Spiegel engmaschig zu überwachen. Wird Voriconazol abgesetzt, müssen die Ciclosporin-Spiegel sorgfältig überwacht und die Dosierung gegebenenfalls erhöht werden.
• -Tacrolimus/Everolimus: Voriconazol erhöhte Cmax und AUCτ von Tacrolimus (0.1 mg/kg KG, Einzeldosis) um 117% bzw. 221%. Bei Anwendung von Voriconazol bei bereits bestehender Tacrolimus-Therapie wird empfohlen, die Tacrolimusdosis auf ein Drittel der Ausgangsdosis zu reduzieren und die Tacrolimus-Spiegel sorgfältig zu überwachen. Wird Voriconazol abgesetzt, müssen die Tacrolimus-Spiegel sorgfältig überwacht und die Dosierung gegebenenfalls erhöht werden.
• -Mit ähnlichen Veränderungen ist auch bei Komedikation mit Everolimus zu rechnen. Die gleichzeitige Gabe mit Everolimus wird daher nicht empfohlen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Orale Antikoagulantien: Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol (300 mg alle 12 h) und Warfarin (30 mg Einzeldosis) erhöhte die maximale Prothrombinzeit um 93%. Für Acenocoumarol und Phenprocoumon liegen keine entsprechenden Studien vor. Da Voriconazol jedoch die Plasmakonzentrationen von Cumarinderivaten erhöhen und so die Prothrombinzeit verlängern kann, sollten bei Patienten, welche gleichzeitig mit Voriconazol behandelt werden, die Prothrombinzeit bzw. andere geeignete Parameter engmaschig überwacht werden. Die Dosierung der Antikoagulantien sollte entsprechend angepasst werden.
• -Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR): Voriconazol erhöhte Cmax und AUC von Ibuprofen (400 mg Einzeldosis) um rund 20% resp. 100%. Voriconazol erhöhte Cmax und AUC von Diclofenac (50 mg Einzeldosis) um 114% resp. 78%. Häufige Kontrollen auf NSAR-assoziierte Nebenwirkungen und Toxizität werden empfohlen. Evtl. ist die Dosierung der NSAR anzupassen.
• -Trotz fehlender klinischer Untersuchungen ist davon auszugehen, dass durch Interaktion mit Voriconazol die In-vivo-Metabolisierung der folgenden Substanzen gehemmt wird und sich deren Plasmaspiegel erhöhen können. Eine sorgfältige Überwachung bezüglich unerwünschter Wirkungen und/oder Wirksamkeit dieser Substanzen wird daher empfohlen, eine Dosisanpassung der genannten Substanzen kann erforderlich sein
• -Benzodiazepine (Gefahr einer Verlängerung der sedierenden Wirkung)
• -Statine (erhöhtes Risiko einer Rhabdomyolyse)
• -Sulfonylharnstoffe (Gefahr einer Hypoglykämie)
• -Vinca-Alkaloide (erhöhtes Risiko einer Neurotoxizität)
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Voriconazol mit den folgenden Arzneimitteln wurden keine signifikanten Interaktionen beobachtet. Für diese Arzneimittel ist deshalb keine Anpassung der Dosierung erforderlich
• -Prednisolon: Voriconazol erhöhte Cmax und AUCτ von Prednisolon (60 mg Einzeldosis) um 11% bzw. 34%. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen.
• -Digoxin (P-Gp Substrat): Voriconazol hatte keinen signifikanten Einfluss auf Cmax und AUCτ von Digoxin (0.25 mg einmal täglich).
• -Mycophenolsäure (UDP-Glucuronyl-Transferase-Substrat): Voriconazol hat keine Auswirkungen auf Cmax und AUCτ von Mycophenolsäure (1 g Einmalgabe).
• +a Wo keine Angaben zur Ratio Test/Referenz vorliegen, ist stattdessen die Veränderung des jeweiligen Parameters in Prozent angegeben.
• +Pharmakodynamische Interaktionen
• +Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 30 mg Warfarin zusammen mit 300 mg Voriconazol erhöhte die maximale Prothrombinzeit um 93%. Für Acenocoumaron und Phenprocoumon liegen keine entsprechenden Studien vor, es ist jedoch mit vergleichbaren Veränderungen zu rechnen. Wird Voriconazol zusammen mit einem Cumarinderivat (Vitamin K-Antagonisten) angewendet, so sollten die Gerinnungsparameter engmaschig überwacht und ggf. die Antikoagulantien-Dosis angepasst werden.
• -Vfend darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, der Nutzen für die Mutter überwiegt eindeutig das potenzielle Risiko für den Fötus.
• -Tierexperimentelle Studien weisen auf eine Reproduktionstoxizität bei hohen Dosen hin (siehe Präklinische Daten). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Es liegen keine hinreichenden Humandaten für die Verwendung von Vfend bei Schwangeren vor.
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Vfend immer wirksame Kontrazeptionsmassnahmen ergreifen.
• +Vfend darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, der Nutzen für die Mutter überwiegt eindeutig das potenzielle Risiko für den Foeten.
• +Tierexperimentelle Studien deuten auf eine Reproduktionstoxizität bei hohen Dosen hin (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Hinreichende Humandaten zur Anwendung von Voriconazol bei Schwangeren liegen nicht vor.
• +Fertilität
• +In Konzentrationen, die jenen unter therapeutischen Dosen beim Menschen vergleichbar waren, führte die Verabreichung von Voriconazol bei männlichen und weiblichen Ratten nicht zu einer Beeinträchtigung der Fertilität.
• +Frauen im gebärfähigen Alter
• +Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Vfend immer wirksame Kontrazeptionsmassnahmen ergreifen.
• -Das Sicherheitsprofil von Voriconazol bei Erwachsenen wurde anhand gepoolter Daten einer Sicherheitsdatenbank mit über 2000 untersuchten Personen (davon 1603 Patienten in Therapiestudien) bewertet. Es handelt sich hierbei um eine heterogene Population aus Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen, HIV-infizierten Patienten mit oesophagealer Candidose oder refraktären Pilzinfektionen, nicht neutropenischen Patienten mit Candidämie oder Aspergillose und gesunden Probanden.
• +Das Sicherheitsprofil von Voriconazol bei Erwachsenen wurde anhand gepoolter Daten einer Sicherheitsdatenbank mit über 2000 untersuchten Personen (davon 1603 Patienten in Therapiestudien) bewertet. Es handelt sich hierbei um eine heterogene Population aus Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen, HIV-infizierten Patienten mit ösophagealer Candidose oder refraktären Pilzinfektionen, nicht neutropenischen Patienten mit Candidämie oder Aspergillose und gesunden Probanden.
• -Definition der Häufigkeitskategorien: sehr häufig ≥1/10, häufig ≥1/100 und <1/10, gelegentlich ≥1/1000 und <1/100, selten ≥1/10'000 und <1/1000, nicht bekannt: basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden.
• -Zusätzliche Informationen zu den schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen von Voriconazol finden sich unter Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen.
• +Definition der Häufigkeitskategorien: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «nicht bekannt»: basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden.
• +Zusätzliche Informationen zu den schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen von Voriconazol finden sich unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• +Nicht bekannt: Plattenepithelkarzinome und präkanzeröse Veränderungen der Haut ( siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), insbesondere bei Patienten unter starker Immunsuppression.
• -Erkrankungen der Leber und Gallenblase
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Nicht bekannt: Plattenepithelkarzinome der Haut, insbesondere bei Patienten unter starker Immunsuppression (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen), kutaner Lupus erythematodes.
• +Nicht bekannt: DRESS-Syndrom, kutaner Lupus erythematodes.
• +Zu den genannten schweren Hautreaktionen siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Bei der Infusion von intravenösem Voriconazol kam es bei gesunden Probanden zu anaphylaktoiden Reaktionen wie Flush, Fieber, Schwitzen, Tachykardie, Engegefühl im Brustkorb, Atemnot, Schwächegefühl, Übelkeit, Pruritus und Hautausschlag. Die Symptome traten unmittelbar nach Beginn der Infusion auf (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• +Bei der Infusion von intravenösem Voriconazol kam es bei gesunden Probanden zu anaphylaktoiden Reaktionen wie Flush, Fieber, Schwitzen, Tachykardie, Engegefühl im Brustkorb, Atemnot, Schwächegefühl, Übelkeit, Pruritus und Hautausschlag. Die Symptome traten unmittelbar nach Beginn der Infusion auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Aus der Marktbeobachtung liegen Berichte vor, welche auf ein häufigeres Auftreten unerwünschter Wirkungen an der Haut in der pädiatrischen Population gegenüber Erwachsenen hindeuten. Ausserdem wurden bei Kindern im Vergleich zu Erwachsenen häufiger erhöhte Leberenzyme als unerwünschte Wirkung gemeldet (14.2% erhöhte Transaminasen bei Kindern gegenüber 5.3% bei Erwachsenen).
• +Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• +Aus der Marktbeobachtung liegen Berichte vor, welche auf ein häufigeres Auftreten unerwünschter Wirkungen an der Haut in der pädiatrischen Population gegenüber Erwachsenen hindeuten.
• +Ausserdem wurden bei Kindern im Vergleich zu Erwachsenen häufiger erhöhte Leberenzyme als unerwünschte Wirkung gemeldet (14.2% erhöhte Transaminasen bei Kindern gegenüber 5.3% bei Erwachsenen).
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +Anzeichen und Symptome
• +Behandlung
• +
• -ATC-Code: J02AC03
• -Antimykotika zur systemischen Anwendung – Triazol-Derivate
• -Wirkmechanismus
• +ATC-Code
• +J02AC03
• +Wirkungsmechanismus
• -Mikrobiologie:
• +Mikrobiologie
• -Klinische Wirksamkeit (mit partieller oder vollständiger Remission, siehe Klinische Wirksamkeit) wurde gezeigt bei Infektionen durch Aspergillus spp (einschliesslich A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans), Candida spp. (einschliesslich C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis sowie bei einer beschränkten Anzahl von Infektionen mit C. dubliniensis, C. inconspicua und C. guilliermondii), Scedosporium spp. (einschliesslich S. apiospermum, S. prolificans) und Fusarium spp.
• +Klinische Wirksamkeit (mit partieller oder vollständiger Remission, siehe «Klinische Wirksamkeit») wurde gezeigt bei Infektionen durch Aspergillus spp. (einschliesslich A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans), Candida spp. (einschliesslich C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis sowie bei einer beschränkten Anzahl von Infektionen mit C. dubliniensis, C. inconspicua und C. guilliermondii), Scedosporium spp. (einschliesslich S. apiospermum, S. prolificans) und Fusarium spp.
• -Untersuchungsmaterial für Pilzkulturen bzw. andere relevante Laboruntersuchungen (Serologie, Histopathologie) zur Isolierung und Bestimmung der ursächlichen Erreger sollte vor der Behandlung entnommen werden. Die Behandlung kann vor Kenntnis der Ergebnisse der Kulturen und anderen Laboruntersuchungen begonnen werden. Sobald diese Ergebnisse jedoch vorliegen, sollte die anti-infektive Therapie entsprechend angepasst werden.
• -Die häufigsten humanpathogenen Candida-Species (wie C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata and C. krusei) haben normalerweise eine MHK für Voriconazol unter 1 mg/l.
• -Die in-vitro-Aktivität von Voriconazol gegenüber Candida-Species ist jedoch nicht einheitlich. Insbesondere für C. glabrata ist die MHK für Voriconazol bei Fluconazol-resistenten Isolaten proportional höher als bei Fluconazol-empfindlichen Isolaten. Daher sollte unbedingt eine genaue Speciesbestimmung des Candida-Erregers durchgeführt werden.
• -EUCAST (European Commitee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Breakpoints
• -Candida Species: Die Interpretationsstandards für Voriconazol gegen Candida Species gelten nur für Tests, welche nach EUCAST Mikrobouillon-Dilutions-Referenzmethode zur Bestimmung der MHK durchgeführt und nach 24 h ausgewertet wurden.
• -Candida Species MHK Breakpoint (mg/l)
• - ≤S (empfindlich) >R (resistent)
• -Candida albicans1 0.125 0.125
• -Candida tropicalis1 0.125 0.125
• -Candida parapsilosis1 0.125 0.125
• -Candida glabrata2 Daten nicht ausreichend
• -Candida krusei3 Daten nicht ausreichend
• -Andere Candida spp.4 Daten nicht ausreichend
• -1Stämme mit MHK-Werten über dem Empfindlichkeits-Breakpoint sind selten oder wurden bisher noch nicht beobachtet. Bei derartigen Isolaten müssen die Identifizierung und die antimikrobiellen Empfindlichkeitstests wiederholt werden und das Isolat bei einer Bestätigung der Ergebnisse an ein Referenzlabor geschickt werden. 2 In klinischen Studien war die Ansprechrate auf Voriconazol bei Patienten mit C.-glabrata-Infektionen um 21% niedriger als bei C. albicans, C. parapsilosis und C. tropicalis. Dieses verminderte Ansprechen korrelierte jedoch nicht mit erhöhten MHK-Werten. 3 In klinischen Studien war die Ansprechrate auf Voriconazol bei Infektionen mit C. krusei vergleichbar mit der bei C. albicans, C. parapsilosis und C. tropicalis. Da jedoch nur bei neun Proben eine EUCAST-Analyse durchgeführt werden konnte, liegen derzeit keine ausreichenden Daten zur Festlegung eines klinischen Breakpoints für C. krusei vor. 4 EUCAST hat keine species-unabhängigen Breakpoints für Voriconazol festgelegt.
• +Untersuchungsmaterial für Pilzkulturen bzw. andere relevante Laboruntersuchungen (Serologie, Histopathologie) zur Isolierung und Bestimmung der ursächlichen Erreger sollte vor Therapiebeginn entnommen werden. Die Behandlung kann vor Kenntnis der Ergebnisse der Kulturen und anderen Laboruntersuchungen begonnen werden. Sobald diese Ergebnisse jedoch vorliegen, sollte die anti-infektive Therapie entsprechend angepasst werden.
• +EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Breakpoints
• +Candida-Species: Die Interpretationsstandards für Voriconazol gegen Candida-Species gelten nur für Tests, welche nach der EUCAST Mikrobouillon-Dilutions-Referenzmethode zur Bestimmung der MHK durchgeführt und nach 24 h ausgewertet wurden.
• +Candida-Species Minimale Hemmkonzentration (MHK) Breakpoint (mg/l)
• +≤S (empfindlich) >R (resistent)
• +Candida albicans1 0.06 0.25
• +Candida dubliniensis1 0.06 0.25
• +Candida glabrata Daten nicht ausreichend Daten nicht ausreichend
• +Candida krusei Daten nicht ausreichend Daten nicht ausreichend
• +Candida parapsilosis1 0.125 0.25
• +Candida tropicalis1 0.125 0.25
• +Candida guilliermondii2 Daten nicht ausreichend Daten nicht ausreichend
• +1Stämme mit MHK-Werten über dem Empfindlich/Intermediate (S/I)-Breakpoint sind selten oder wurden bisher noch nicht beobachtet. Bei derartigen Isolaten müssen die Identifizierung und die antifungalen Empfindlichkeitstests wiederholt werden und das Isolat bei einer Bestätigung der Ergebnisse an ein Referenzlabor geschickt werden. Bis für bestätigte Isolate mit einer MHK über dem aktuellen Resistenz-Breakpoint Evidenz für eine klinischer Response vorliegt, sind diese als resistent zu betrachten. Eine klinische Response von 76% wurde bei Infektionen erreicht, die durch die unten aufgeführten Spezies verursacht wurden, wenn die MHK-Werte tiefer oder gleich der epidemiologischen Cut-offs waren. Deshalb werden Wildtyp-Populationen von C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis and C. tropicalis als empfindlich betrachtet. 2 Die epidemiologischen Cut-off Werte (ECOFFs) für diese Spezies sind im Allgemeinen höher als für C. albicans.
• +
• +Die in-vitro-Aktivität von Voriconazol gegenüber Candida-Species ist nicht einheitlich. Insbesondere für C. glabrata ist die MHK für Voriconazol bei fluconazol-resistenten Isolaten proportional höher als bei fluconazol-empfindlichen Isolaten. Daher sollte unbedingt eine genaue Speciesbestimmung des Candida-Erregers durchgeführt werden.
• +Die klinische Wirksamkeit korreliert nicht immer mit den MHK-Werten.
• +Aspergillus-Species
• +Mit Ausnahme von Aspergillus fumigatus und A. nidulans liegen bisher keine ausreichenden Daten vor. Es wurden jedoch epidemiologische Cut-off (ECOFF) Werte für Voriconazol nach EUCAST-Methoden bestimmt, welche zwischen der Wildtyp-Population und Isolaten mit erworbener Resistenz unterscheiden. Die ECOFFs für die entsprechenden Spezies (A. flavus, A. niger und A. terreus) sind im Allgemeinen eine zweifache Verdünnung höher als für A. fumigatus.
• +Aspergillus-Species Minimale Hemmkonzentration (MHK) Breakpoint (mg/l)
• +≤S (empfindlich) >R (resistent)
• +Aspergillus fumigatus1 1 1
• +Aspergillus nidulans1 1 1
• +1Der Bereich der technischen Messunsicherheit (area of technical uncertainty, ATU) beträgt 2. Entsprechende Befunde werden daher vom Labor als «R» ausgewiesen mit folgendem Kommentar: «In einigen klinischen Situationen (nicht-invasive Infektionen) kann Voriconazol verwendet werden, wenn eine ausreichende Exposition sichergestellt ist».
• -Die klinische Wirksamkeit korreliert jedoch nicht immer mit den MHK-Werten.
• -Aspergillus Species:
• -EUCAST MHK Breakpoints für Voriconazol [empfindlich (S); resistent (R)]:
• -·Aspergillus fumigatus: S ≤1 mg/l, R >2 mg/l
• -Zur Festlegung von klinischen Breakpoints anderer Aspergillus spp. liegen derzeit keine ausreichenden Daten vor. Es wurden jedoch epidemiologische Cut-off (ECOFF) Werte für Voriconazol nach EUCAST Methoden bestimmt, welche zwischen der Wildtyp Population und Isolaten mit erworbener Resistenz unterscheiden.
• -EUCAST ECOFF Werte für Aspergillus spp:
• -·Aspergillus flavus: 2 mg/l
• -·Aspergillus nidulans: 1 mg/l
• -·Aspergillus niger: 2 mg/l
• -·Aspergillus terreus: 2 mg/l
• -Schwere refraktäre Candida-Infektionen
• +Schwere, refraktäre Candida-Infektionen
• -Andere schwerwiegende, seltene pathogene Pilze:
• +Andere schwerwiegende, seltene pathogene Pilze
• -Pädiatrische Population
• +Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
• +Weitere Informationen
• -Die Pharmakokinetik von Voriconazol ist infolge seines sättigbaren Metabolismus nicht linear. Bei höheren Dosierungen wurden überproportionale Plasmaspiegel gemessen. Es wird geschätzt, dass eine Erhöhung der oralen Voriconazoldosis von 200 mg alle 12 h auf 300 mg alle 12 h im Durchschnitt ungefähr zu einer 2.5fachen Zunahme der AUCτ führt.
• +Die Pharmakokinetik von Voriconazol ist infolge seines sättigbaren Metabolismus nicht linear. Bei höheren Dosierungen wurden überproportionale Plasmaspiegel gemessen. Es wird geschätzt, dass eine Erhöhung der oralen Voriconazoldosis von 200 mg alle 12 h auf 300 mg alle 12 h im Durchschnitt ungefähr zu einer 2.5-fachen Zunahme der AUCτ führt.
• -Voriconazol wird nach oraler Einnahme schnell und fast vollständig resorbiert, wobei nach 1-2 h maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Voriconazol nach oraler Gabe ist variabel und beträgt im Mittel etwa 85-90% (Bereich etwa 60-100%). Zwischen den 200 mg Filmtabletten und der 40 mg/ml oralen Suspension konnte Bioäquivalenz gezeigt werden.
• -Bei Mehrfachgaben von Voriconazol in Verbindung mit sehr fettreichen Mahlzeiten reduzierten sich die Cmax und AUCτ der Filmtablette um 34% bzw. 24% und die Cmax und AUCτ der oralen Suspension um 58% bzw. 37%.
• +Voriconazol wird nach oraler Einnahme schnell und fast vollständig resorbiert, wobei nach 1-2 h maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Voriconazol nach oraler Gabe ist variabel und beträgt im Mittel etwa 85-90% (Bereich etwa 60-100%). Zwischen den 200 mg Filmtabletten und der 40 mg/ml Suspension zum Einnehmen konnte Bioäquivalenz gezeigt werden.
• +Bei Mehrfachgaben von Voriconazol in Verbindung mit sehr fettreichen Mahlzeiten reduzierten sich die Cmax und AUCτ der Filmtablette um 34% bzw. 24% und die Cmax und AUCτ der Suspension zum Einnehmen um 58% bzw. 37%.
• -In-vivo-Studien ergaben, dass CYP2C19 wesentlich am Metabolismus von Voriconazol beteiligt ist. Dieses Enzym zeigt einen genetischen Polymorphismus. Es ist anzunehmen, dass 15-20% der asiatischen Bevölkerung CYP2C19-Substrate verzögert verstoffwechseln (sog. Poor Metaboliser). Bei der weissen und schwarzen Bevölkerung beträgt die Prävalenz einer langsamen Metabolisierung 3-5%. Aus Studien an gesunden Weissen und Japanern geht hervor, dass bei homozygoten Poor Metabolisern durchschnittlich 4fach höhere Voriconazol-Spiegel (AUCτ) erreicht werden als bei Homozygoten mit schneller Metabolisierung. Heterozygote weisen durchschnittlich 2fach höhere Voriconazol-Spiegel auf als Homozygote mit schneller Metabolisierung.
• +In-vivo-Studien ergaben, dass CYP2C19 wesentlich am Metabolismus von Voriconazol beteiligt ist. Dieses Enzym zeigt einen genetischen Polymorphismus. Es ist anzunehmen, dass 15-20% der asiatischen Bevölkerung CYP2C19-Substrate verzögert verstoffwechseln (sog. Poor Metaboliser). Bei der weissen und schwarzen Bevölkerung beträgt die Prävalenz einer langsamen Metabolisierung 3-5%. Aus Studien an gesunden Weissen und Japanern geht hervor, dass bei homozygoten Poor Metabolisern durchschnittlich 4-fach höhere Voriconazol-Spiegel (AUCτ) erreicht werden als bei Homozygoten mit schneller Metabolisierung. Heterozygote weisen durchschnittlich 2-fach höhere Voriconazol-Spiegel auf als Homozygote mit schneller Metabolisierung.
• -Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen
• -Kinder und Jugendliche
• -Die empfohlene orale Dosierung bei Kindern und Jugendlichen basiert auf einer populations-pharmakokinetischen Analyse der gepoolten Daten von 112 immunkompromittierten Patienten im Alter von 2 bis <12 Jahren und 26 immunkompromittierten Patienten im Alter von 12 bis <17 Jahren. In 3 pädiatrischen Pharmakokinetikstudien wurden intravenöse Mehrfachgaben von 3, 4, 6, 7 und 8 mg/kg zweimal täglich und orale Mehrfachdosen (mit dem Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) von 4 mg/kg, 6 mg/kg sowie 200 mg alle 12 h untersucht. In einer Pharmakokinetikstudie an Jugendlichen wurden intravenöse Initialdosen von 6 mg/kg zweimal täglich am 1. Tag gefolgt von einer intravenösen Dosis von 4 mg/kg alle 12 h und 300 mg oral als Tabletten alle 12 h untersucht. Bei den pädiatrischen Patienten wurde im Vergleich zu Erwachsenen eine höhere interindividuelle Variabilität beobachtet.
• -Ein Vergleich der Daten der Populations-Pharmakokinetik bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten zeigte, dass die erwartete Gesamtexposition (AUCτ) bei Kindern nach einer intravenösen Initialdosis von 9 mg/kg mit jener bei Erwachsenen nach einer intravenösen Initialdosis von 6 mg/kg vergleichbar ist. Die erwartete Gesamtexposition bei Kindern unter intravenösen Erhaltungsdosen von 4 und 8 mg/kg alle 12 h war mit jener unter einer intravenösen Erhaltungsdosis von 3 bzw. 4 mg/kg alle 12 h bei Erwachsenen vergleichbar. Die erwartete Gesamtexposition bei Kindern unter einer oralen Erhaltungsdosis von 9 mg/kg (maximal 350 mg) alle 12 h war mit jener unter einer oralen Dosis von 200 mg alle 12 h bei Erwachsenen vergleichbar. Unter einer intravenösen Dosis von 8 mg/kg wird eine ca. 2-fach höhere Voriconazol-Exposition erwartet als unter einer oralen Dosis von 9 mg/kg.
• -Die im Vergleich zu Erwachsenen höhere intravenöse Erhaltungsdosis bei pädiatrischen Patienten ist auf deren grössere Eliminationskapazität infolge einer im Verhältnis zur Körpermasse grösseren Leber zurückzuführen.
• -Bei der Mehrzahl der Patienten im Alter 12-<17 Jahren war die Voriconazol-Exposition mit jener von Erwachsenen unter der gleichen Dosierung vergleichbar. Bei jungen Jugendlichen mit niedrigem Körpergewicht wurde jedoch im Vergleich zu Erwachsenen eine niedrigere Voriconazol-Exposition beobachtet. Vermutlich metabolisieren diese Patienten Voriconazol eher wie Kinder als wie Erwachsene. Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse sollten daher Jugendliche im Alter von 12 bis 14 Jahren, die weniger als 50 kg wiegen, die Kinderdosierung erhalten (siehe Dosierung und Anwendung).
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Leberfunktionsstörungen
• +Nach oraler Einmalgabe (200 mg) war die AUCτ bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberzirrhose (Child-Pugh A and B) um 233% höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Die Proteinbindung von Voriconazol wurde durch die Leberinsuffizienz nicht beeinflusst.
• +In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe war die AUCτ bei Patienten mit mässiger Leberzirrhose (Child-Pugh B) unter einer Erhaltungsdosis von 100 mg Voriconazol alle 12 h ähnlich jener bei Patienten mit normaler Leberfunktion unter 200 mg alle 12 h. Pharmakokinetische Daten zu Patienten mit schwerer Leberzirrhose (Child-Pugh C) liegen nicht vor.
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Eine Studie mit oraler Einmalgabe (200 mg), in welcher die Pharmakokinetik von Voriconazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion unterschiedlichen Schweregrades (bis hin zu einer Kreatinin-Clearance <20 ml/min) im Vergleich zu jener bei Probanden mit normaler Nierenfunktion untersucht wurde, zeigte, dass die Pharmakokinetik von Voriconazol nicht signifikant durch eine Niereninsuffizienz beeinflusst wird. Die Plasmaproteinbindung von Voriconazol war bei Patienten mit verschieden stark ausgeprägter Niereninsuffizienz ähnlich.
• +Voriconazol wird mit einer Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. In einer vierstündigen Hämodialyse wird Voriconazol nicht ausreichend eliminiert, um eine Dosisanpassung zu rechtfertigen.
• +Bei Patienten mit mittelschweren bis schweren Nierenfunktionsstörungen (Serumkreatininspiegel >2.5 mg/dl) kommt es zu einer Kumulation des intravenösen Vehikels SBECD. SBECD wird mit einer Clearance von 55 ml/min hämodialysiert.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die empfohlene orale Dosierung bei Kindern und Jugendlichen basiert auf einer populations-pharmakokinetischen Analyse der gepoolten Daten von 112 immunkompromittierten Patienten im Alter von 2 bis <12 Jahren und 26 immunkompromittierten Patienten im Alter von 12 bis <17 Jahren. In 3 pädiatrischen Pharmakokinetikstudien wurden intravenöse Mehrfachgaben von 3, 4, 6, 7 und 8 mg/kg zweimal täglich und orale Mehrfachdosen (mit dem Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) von 4 mg/kg, 6 mg/kg sowie 200 mg alle 12 h untersucht. In einer Pharmakokinetikstudie an Jugendlichen wurden intravenöse Initialdosen von 6 mg/kg zweimal täglich am 1. Tag gefolgt von einer intravenösen Dosis von 4 mg/kg alle 12 h und 300 mg oral als Filmtabletten alle 12 h untersucht. Bei den pädiatrischen Patienten wurde im Vergleich zu Erwachsenen eine höhere interindividuelle Variabilität beobachtet.
• +Ein Vergleich der Daten der Populations-Pharmakokinetik bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten zeigte, dass die erwartete Gesamtexposition (AUCτ) bei Kindern nach einer intravenösen Initialdosis von 9 mg/kg mit jener bei Erwachsenen nach einer intravenösen Initialdosis von 6 mg/kg vergleichbar ist. Die erwartete Gesamtexposition bei Kindern unter intravenösen Erhaltungsdosen von 4 und 8 mg/kg alle 12 h war mit jener unter einer intravenösen Erhaltungsdosis von 3 bzw. 4 mg/kg alle 12 h bei Erwachsenen vergleichbar. Die erwartete Gesamtexposition bei Kindern unter einer oralen Erhaltungsdosis von 9 mg/kg (maximal 350 mg) alle 12 h war mit jener unter einer oralen Dosis von 200 mg alle 12 h bei Erwachsenen vergleichbar. Unter einer intravenösen Dosis von 8 mg/kg wird eine ca. 2-fach höhere Voriconazol-Exposition erwartet als unter einer oralen Dosis von 9 mg/kg.
• +Die im Vergleich zu Erwachsenen höhere intravenöse Erhaltungsdosis bei pädiatrischen Patienten ist auf deren grössere Eliminationskapazität infolge einer im Verhältnis zur Körpermasse grösseren Leber zurückzuführen.
• +Bei der Mehrzahl der Patienten im Alter 12-<17 Jahren war die Voriconazol-Exposition mit jener von Erwachsenen unter der gleichen Dosierung vergleichbar. Bei jungen Jugendlichen mit niedrigem Körpergewicht wurde jedoch im Vergleich zu Erwachsenen eine niedrigere Voriconazol-Exposition beobachtet. Vermutlich metabolisieren diese Patienten Voriconazol eher wie Kinder als wie Erwachsene. Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse sollten daher Jugendliche im Alter von 12 bis 14 Jahren, die weniger als 50 kg wiegen, die Kinderdosierung erhalten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Eine Studie mit oraler Einmalgabe (200 mg), in welcher die Pharmakokinetik von Voriconazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion unterschiedlichen Schweregrades (bis hin zu einer Kreatinin-Clearance <20 ml/min) im Vergleich zu jener bei Probanden mit normaler Nierenfunktion untersucht wurde, zeigte, dass die Pharmakokinetik von Voriconazol nicht signifikant durch eine Niereninsuffizienz beeinflusst wird. Die Plasmaproteinbindung von Voriconazol war bei Patienten mit verschieden stark ausgeprägter Niereninsuffizienz ähnlich.
• -Voriconazol wird mit einer Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. In einer vierstündigen Hämodialyse wird Voriconazol nicht ausreichend eliminiert, um eine Dosisanpassung zu rechtfertigen.
• -Bei Patienten mit mittelschweren bis schweren Nierenfunktionsstörungen (Serumkreatininspiegel >2.5 mg/dl) kommt es zu einer Kumulation des intravenösen Vehikels SBECD. SBECD wird mit einer Clearance von 55 ml/min hämodialysiert.
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Nach oraler Einmalgabe (200 mg) war die AUCτ bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberzirrhose (Child-Pugh A and B) um 233% höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Die Proteinbindung von Voriconazol wurde durch die Leberinsuffizienz nicht beeinflusst.
• -In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe war die AUCτ bei Patienten mit mässiger Leberzirrhose (Child-Pugh B) unter einer Erhaltungsdosis von 100 mg Voriconazol alle 12 h ähnlich jener bei Patienten mit normaler Leberfunktion unter 200 mg alle 12 h. Pharmakokinetische Daten zu Patienten mit schwerer Leberzirrhose (Child-Pugh C) liegen nicht vor.
• +Die präklinischen Daten zum intravenösen Vehikel, SBECD, ergaben in den Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe als hauptsächliche Effekte eine Vakuolisierung des Epithels im Harntrakt sowie eine Aktivierung von Makrophagen in Leber und Lunge. Da die Ergebnisse des GMPT (Guineapig Maximisation Test) positiv waren, sollte bei einer Verschreibung das Hypersensitivitätspotenzial der intravenösen Darreichungsform berücksichtigt werden. Standarduntersuchungen zur Genotoxizität und Reproduktionstoxizität mit dem Vehikel SBECD ergaben keine speziellen Risiken für den Menschen. Studien zur Karzinogenität wurden mit SBECD nicht durchgeführt. Eine der in SBECD vorliegenden Verunreinigungen hat sich als alkylierend mutagene Substanz mit karzinogenem Potential bei Nagetieren erwiesen. Diese Verunreinigung wurde in einer maximalen Konzentration von 1 ppm nachgewiesen und muss beim Menschen als Substanz mit karzinogenem Potential angesehen werden. Deshalb darf die Behandlungsdauer mit der intravenösen Formulierung 6 Monate nicht überschreiten.
• +Reproduktionstoxizität
• -Die präklinischen Daten zum intravenösen Vehikel, SBECD, ergaben in den Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe als hauptsächliche Effekte eine Vakuolisierung des Epithels im Harntrakt sowie eine Aktivierung von Makrophagen in Leber und Lunge. Da die Ergebnisse des GMPT (Guineapig Maximisation Test) positiv waren, sollte bei einer Verschreibung das Hypersensitivitätspotenzial der intravenösen Darreichungsform berücksichtigt werden. Standarduntersuchungen zur Genotoxizität und Reproduktionstoxizität mit dem Vehikel SBECD ergaben keine speziellen Risiken für den Menschen. Studien zur Karzinogenität wurden mit SBECD nicht durchgeführt. Eine der in SBECD vorliegenden Verunreinigungen hat sich als alkylierend mutagene Substanz mit karzinogenem Potential bei Nagetieren erwiesen. Diese Verunreinigung wurde in einer maximalen Konzentration von 1 ppm nachgewiesen und muss beim Menschen als Substanz mit karzinogenem Potential angesehen werden. Deshalb darf die Behandlungsdauer mit der intravenösen Formulierung 6 Monate nicht überschreiten.
• -Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
• -Dieses Arzneimittel darf ausschliesslich mit den unter Hinweise für die Handhabung erwähnten Infusionslösungen gemischt werden.
• +Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• +Siehe «Hinweise für die Handhabung». Das rekonstituierte Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf ausschliesslich mit den unter Hinweise für die Handhabung erwähnten Infusionslösungen gemischt werden.
• -Vfend kann zeitgleich zur vollständigen parenteralen Ernährung infundiert werden. Die Vfend Infusion muss allerdings über einen getrennten Zugang erfolgen. Bei Infusionen über einen Multi-Lumen-Katheter muss die parenterale Ernährung über einen anderen als den für Vfend verwendeten Port zugeführt werden.
• -Vfend darf nicht in 4.2%iger Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst werden. Zur Kompatibilität mit anderen Konzentrationen liegen keine Informationen vor.
• -Orale Suspension
• -Das Vfend Pulver zur Herstellung einer oralen Suspension und die rekonstituierte 40 mg/ml orale Suspension sollten nicht mit anderen Arzneimitteln vermischt werden. Es ist nicht vorgesehen, dass die Suspension weiter mit Wasser oder anderen Flüssigkeiten verdünnt wird.
• +Vfend Infusionslösung kann zeitgleich zur vollständigen parenteralen Ernährung infundiert werden. Die Verabreichung der Vfend Infusionslösung muss allerdings über einen getrennten Zugang erfolgen. Bei Infusionen über einen Multi-Lumen-Katheter muss die parenterale Ernährung über einen anderen als den für Vfend verwendeten Port zugeführt werden.
• +Vfend Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf nicht in 4.2%iger Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst werden. Zur Kompatibilität mit anderen Konzentrationen liegen keine Informationen vor.
• +Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
• +Das Vfend Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen und die rekonstituierte 40 mg/ml Suspension zum Einnehmen sollten nicht mit anderen Arzneimitteln vermischt werden. Es ist nicht vorgesehen, dass die Suspension weiter mit Wasser oder anderen Flüssigkeiten verdünnt wird.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Haltbarkeit nach Anbruch
• +Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• +Vfend Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist ein steriles Pulver ohne Konservierungsstoff in Einzelpackungen. Daher muss das rekonstituierte Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung aus mikrobiologischer Sicht sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 h bei 2-8 °C betragen, es sei denn, die Rekonstitution hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.
• +Bei 2–8 °C ist das rekonstituierte Konzentrat über 24 h chemisch und physikalisch stabil.
• +Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
• +Nach Zubereitung nicht über 30 °C aufbewahren, nicht im Kühlschrank aufbewahren oder einfrieren. Das Behältnis fest verschlossen halten.
• +Reste der Suspension zum Einnehmen müssen 14 Tage nach Zubereitung verworfen werden.
• +
• -Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
• -Vor Rekonstitution bei Raumtemperatur (15–30 °C) lagern.
• -Vfend ist ein steriles Lyophilisat ohne Konservierungsstoff in Einzelpackungen. Daher muss die rekonstituierte Lösung aus mikrobiologischer Sicht sofort verwendet werden. Wenn sie nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und –bedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 h bei 2–8 oC betragen, es sei denn, die Rekonstitution hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.
• -Bei 2–8 oC ist die rekonstituierte Lösung über 24 h chemisch und physikalisch stabil.
• -
• +Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• +Vor Rekonstitution bei Raumtemperatur (15-30 °C) lagern.
• -Bei Raumtemperatur (15–30 °C) aufbewahren.
• -Pulver zur Herstellung einer oralen Suspension
• -Bis zur Zubereitungim Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• -Nach Zubereitung nicht über 30 °C aufbewahren, nicht im Kühlschrank aufbewahren oder einfrieren. Das Behältnis fest verschlossen halten.
• -Reste der Suspension müssen 14 Tage nach Zubereitung verworfen werden.
• -
• +Bei Raumtemperatur (15-30 °C) aufbewahren.
• +Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
• +Bis zur Zubereitung im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• -Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
• -Das Pulver wird mit 19 ml Wasser für Injektionszwecke aufgelöst. Danach steht eine klare 10 mg/ml-Voriconazol-Lösung mit einem entnehmbaren Gesamtvolumen von 20 ml zur Verfügung. Es wird die Verwendung einer nicht automatischen 20-ml-Standard-Spritze empfohlen, um sicherzustellen, dass die exakte Wassermenge (19.0 ml) zugegeben wird. Bei fehlendem Vakuum soll die Durchstechflasche vernichtet werden. Dieses Arzneimittel ist ausschliesslich zum Einmalgebrauch bestimmt, verbliebene Reste der Lösung sollten verworfen und nur eine klare Lösung ohne Trübung sollte verabreicht werden.
• -Zur Anwendung wird das erforderliche Volumen des hergestellten Konzentrats einer geeigneten Infusionslösung (siehe unten) hinzugefügt, so dass sich eine Voriconazol-Lösung mit 0.5-5 mg/ml ergibt.
• -Benötigtes Volumen von Vfend-Konzentrat (10 mg/ml):
• -Körpergewicht (kg) Benötigtes Volumen von Vfend Konzentrat (10 mg/ml) für:
• - 3 mg/kg Dosis (Anzahl Vials) 4 mg/kg Dosis (Anzahl Vials) 6 mg/kg Dosis (Anzahl Vials) 8 mg/kg Dosis (Anzahl Vials) 9 mg/kg Dosis (Anzahl Vials)
• +Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• +Das Pulver wird mit 19 ml Wasser für Injektionszwecke aufgelöst. Danach steht eine klares Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (10 mg/ml) mit einem entnehmbaren Gesamtvolumen von 20 ml zur Verfügung. Es wird die Verwendung einer nicht automatischen 20-ml-Standard-Spritze empfohlen, um sicherzustellen, dass die exakte Wassermenge (19.0 ml) zugegeben wird. Bei fehlendem Vakuum soll die Durchstechflasche vernichtet werden. Dieses Arzneimittel ist ausschliesslich zum Einmalgebrauch bestimmt, verbliebene Reste des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung sollten verworfen und nur eine klare Lösung ohne Trübung sollte weiterverwendet werden.
• +Zur Anwendung wird das erforderliche Volumen des hergestellten Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung einer geeigneten Infusionslösung (siehe unten) hinzugefügt, so dass sich eine Voriconazol-Infusionslösung mit 0.5-5 mg/ml ergibt.
• +Benötigtes Volumen von Vfend Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (10 mg/ml)
• +Körpergewicht (kg) Benötigtes Volumen Vfend Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (10 mg/ml) für:
• +3 mg/kg Dosis (Anzahl Vials) 4 mg/kg Dosis (Anzahl Vials) 6 mg/kg Dosis (Anzahl Vials) 8 mg/kg Dosis (Anzahl Vials) 9 mg/kg Dosis (Anzahl Vials)
• -Die rekonstituierte Lösung kann verdünnt werden mit:
• +Das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung kann verdünnt werden mit:
• -Zur Kompatibilität von Vfend mit anderen als den oben genannten Infusionslösungen liegen wenige Informationen (siehe Inkompatibilitäten) vor.
• -Pulver zur Herstellung einer oralen Suspension
• +Zur Kompatibilität von Vfend mit anderen als den oben genannten Infusionslösungen liegen wenige Informationen (siehe «Inkompatibilitäten») vor.
• +Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
• -2.Mit Hilfe des Messbechers 23 ml Wasser abmessen (bis zur Markierung). Das Wasser der Flasche zufügen. Mit dem Messbecher nochmals 23 ml Wasser abmessen und der Flasche zufügen. Dies ergibt ein verwendbares Volumen der Suspension von 70 ml.
• +2.Mit Hilfe des Messbechers 23 ml Wasser abmessen (bis zur Markierung). Das Wasser der Flasche zufügen. Mit dem Messbecher nochmals 23 ml Wasser abmessen und der Flasche zufügen. Dies ergibt ein verwendbares Volumen der Suspension zum Einnehmen von 70 ml.
• -6.Das Verfalldatum der rekonstituierten Suspension auf das Flaschenetikett schreiben (die Lagerdauer der rekonstituierten Suspension beträgt 14 Tage)
• -Die Flasche mit der rekonstituierten Suspension vor jeder Entnahme etwa 10 s kräftig schütteln.
• -Die rekonstituierte orale Vfend Suspension sollte nur mit der Applikationsspritze (für Zubereitungen zum Einnehmen), die in jeder Packung enthalten ist, verabreicht werden. Detailliertere Gebrauchsanweisungen sind der Packungsbeilage zu entnehmen.
• +6.Das Verfalldatum der rekonstituierten Suspension zum Einnehmen auf das Flaschenetikett schreiben (die Lagerdauer der rekonstituierten Suspension beträgt 14 Tage)
• +Die Flasche mit der rekonstituierten Suspension zum Einnehmen vor jeder Entnahme etwa 10 s kräftig schütteln.
• +Die rekonstituierte Vfend Suspension zum Einnehmen sollte nur mit der Applikationsspritze (für Zubereitungen zum Einnehmen), die in jeder Packung enthalten ist, verabreicht werden. Detailliertere Gebrauchsanweisungen sind der Packungsbeilage zu entnehmen.
• -55945 Vfend 200 mg, Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung (Swissmedic).
• -55946 Vfend Filmtabletten (Swissmedic).
• -56819 Vfend 40 mg/ml, Pulver zur Herstellung einer oralen Suspension (Swissmedic).
• +55945 Vfend 200 mg, Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (Swissmedic)
• +55946 Vfend Filmtabletten (Swissmedic)
• +56819 Vfend 40 mg/ml, Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Swissmedic).
• -Vfend 200 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
• +Vfend 200 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• -Vfend 40 mg/ml, Pulver zur Herstellung einer oralen Suspension
• -1 Flasche enthält 45 g Pulver zur Herstellung der Suspension (70 ml), mit Dosierspritze und Messbecher [A].
• +Vfend 40 mg/ml, Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
• +1 Flasche enthält 45 g Pulver zur Herstellung der Suspension zum Einnehmen (70 ml), mit Dosierspritze und Messbecher [A]
• -Pfizer AG, Zürich
• +Pfizer AG, Zürich.
• -Mai 2017.
• -LLD V025
• +Februar 2025
• +LLD V039