• +Wirkstoffe
• -Von Willebrand Faktor 500 I.E.** 1000 I.E.**
• +Von-Willebrand-Faktor 500 I.E.** 1000 I.E.**
• +
• +* International Standard for Human Coagulation Factor VIII Concentrate.
• +** International Standard for von Willebrand Factor Concentrate.
• +Nach Auflösung mit der beigepackten Menge an Lösungsmittel enthält die Lösung 100 I.E. FVIII/100 I.E. VWF pro ml.
• +Hilfsstoffe
• +1 Flasche mit Trockensubstanz
• +Wilate 500 1000
• +
• -* International Standard for Human Coagulation Factor VIII Concentrate.
• -** International Standard for von Willebrand Factor Concentrate.
• -Nach Auflösung mit der beigepackten Menge an Lösungsmittel enthält die Lösung 100 I.E. F VIII/100 I.E. VWF pro ml.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Eine Flasche mit Trockensubstanz, enthaltend Blutgerinnungsfaktor VIII und von Willebrand Faktor, zur intravenösen Anwendung nach Auflösung im beigefügten Lösungsmittel (Wasser für Injektionszwecke enthaltend 0.1% Polysorbat 80).
• -Eine Flasche Wilate 500 enthält: 500 I.E. Gerinnungsfaktor VIII und 500 I.E. von Willebrand Faktor.
• -Eine Flasche Wilate 1000 enthält: 1000 I.E. Gerinnungsfaktor VIII und 1000 I.E. von Willebrand Faktor
• +Wilate 500 enthält bis zu 2,55 mmol (58,7 mg) Natrium und Wilate 1000 enthält bis zu 5,1 mmol (117,3 mg) Natrium pro Durchstechflasche.
• +
• -Von Willebrand-Syndrom
• -Vorbeugung und Behandlung von Blutungen oder Behandlung von Blutungen bei chirurgischen Eingriffen bei Patienten mit von Willebrand-Syndrom (VWS), wenn die Behandlung mit Desmopressin (DDAVP) allein unwirksam oder kontraindiziert ist.
• +Von-Willebrand-Syndrom
• +Vorbeugung und Behandlung von Blutungen oder Behandlung von Blutungen bei chirurgischen Eingriffen bei Patienten mit von-Willebrand-Syndrom (VWS), wenn die Behandlung mit Desmopressin (DDAVP) allein unwirksam oder kontraindiziert ist.
• -Therapie und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A (angeborener FVIII-Mangel).
• +Therapie und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A (angeborener Faktor-VIII-Mangel).
• -Von Willebrand-Syndrom
• +Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• +Von-Willebrand-Syndrom
• -Als Initialdosis können 50-80 I.E. Wilate/kg KG nötig sein, insbesondere bei Patienten mit von Willebrand-Syndrom Typ 3, bei denen zur Erhaltung eines ausreichenden Plasmaspiegels höhere Dosierungen nötig sein können als bei anderen Typen des von Willebrand-Syndroms.
• -Verhinderung von Blutungen bei Operationen und schweren Traumata:
• +Als Initialdosis können 50-80 I.E. Wilate/kg KG nötig sein, insbesondere bei Patienten mit von-Willebrand-Syndrom Typ 3, bei denen zur Erhaltung eines ausreichenden Plasmaspiegels höhere Dosierungen nötig sein können als bei anderen Typen des von-Willebrand-Syndroms.
• +Kinder und Jugendliche
• +Zur Anwendung von Wilate bei Kindern unter 6 Jahren liegen keine ausreichenden Daten vor.
• +Prävention von Blutungen bei Operationen und schweren Traumata:
• -Es sollten VWF:RCo-Plasmaspiegel von >60 I.E./dl (>60%) und FVIII:C-Plasmaspiegel von >40 I.E./dl (>40%) erreicht werden.
• +Es sollten VWF:RCo-Plasmaspiegel von ≥ 60 I.E./dl (≥ 60 %) und FVIII:C-Plasmaspiegel von ≥ 40 I.E./dl (≥ 40 %) erreicht werden.
• -Bei Verwendung eines FVIII-haltigen VWF-Präparates sollte der behandelnde Arzt berücksichtigen, dass Patienten mit von Willebrand-Syndrom, die über einen längeren Zeitraum mit FVIII-haltigen VWF-Produkten behandelt werden, deutlich erhöhte FVIII:C-Plasmaspiegel aufweisen können. Diese können das Risiko einer Thrombose erhöhen, insbesondere bei Patienten mit bekannten klinischen und labordiagnostischen Risikofaktoren. Im Falle sehr hoher FVIII:C-Plasmaspiegel sollte eine Dosisreduzierung und/oder Verlängerung des Dosierungsintervalls bzw. der Einsatz von VWF-Präparaten mit niedrigem FVIII-Gehalt erwogen werden.
• +Bei Verwendung eines FVIII-haltigen VWF-Präparates sollte der behandelnde Arzt berücksichtigen, dass Patienten mit von-Willebrand-Syndrom, die über einen längeren Zeitraum mit FVIII-haltigen VWF-Produkten behandelt werden, deutlich erhöhte FVIII:C-Plasmaspiegel aufweisen können. Diese können das Risiko einer Thrombose erhöhen, insbesondere bei Patienten mit bekannten klinischen und labordiagnostischen Risikofaktoren. Im Falle sehr hoher FVIII:C-Plasmaspiegel sollte eine Dosisreduzierung und/oder Verlängerung des Dosierungsintervalls bzw. der Einsatz von VWF-Präparaten mit niedrigem FVIII-Gehalt erwogen werden.
• -Für eine Langzeitprophylaxe bei VWS-Patienten sind 20-40 I.E. Wilate pro kg Körpergewicht zwei- oder dreimal wöchentlich zu verabreichen. In manchen Fällen, zum Beispiel bei Patienten mit gastrointestinalen Blutungen, können höhere Dosen erforderlich sein.
• +Für eine Langzeitprophylaxe bei VWS-Patienten sind 20 - 40 I.E. Wilate pro kg Körpergewicht zwei- oder dreimal wöchentlich zu verabreichen. In manchen Fällen, zum Beispiel bei Patienten mit gastrointestinalen Blutungen, können höhere Dosen erforderlich sein.
• -Dosierung und Dauer der Therapie hängen vom Schweregrad des FVIII-Mangels sowie vom Ort und Ausmass der Blutung und dem klinischen Zustand des Patienten ab.
• -Die Anzahl der zu verabreichenden FVIII-Einheiten ist in Internationalen Einheiten angegeben (I.E.), für die der aktuelle WHO-Standard für FVIII gilt. FVIII-Aktivität im Plasma wird entweder in Prozentsatz (bezogen auf normales Humanplasma) oder in Internationalen Einheiten (bezogen auf einen Internationalen Standard für FVIII im Plasma) angegeben. Eine Internationale Einheit (I.E.) des FVIII vom Menschen entspricht der FVIII-Menge in 1 ml normalem Humanplasma.
• -Die Dosisberechnung basiert auf dem empirischen Befund, dass 1 I.E. FVIII vom Menschen pro kg KG die FVIII-Aktivität im Mittel um 1,5% bis 2% der normalen Aktivität erhöht.
• +Dosierung
• +Dosis und Dauer der Therapie hängen vom Schweregrad des Faktor-VIII-Mangels sowie vom Ort und Ausmass der Blutung und dem klinischen Zustand des Patienten ab.
• +Die Anzahl der zu verabreichenden Faktor-VIII-Einheiten ist in Internationalen Einheiten angegeben (I.E.), die sich auf den derzeitigen WHO- Konzentrat-Standard für Faktor-VIII-Produkte beziehen. Die Faktor-VIII-Aktivität im Plasma wird entweder in Prozentsatz (bezogen auf normales Humanplasma) oder in Internationalen Einheiten (bezogen auf einen Internationalen Standard für Faktor-VIII im Plasma) angegeben. Eine Internationale Einheit (I.E.) der Faktor-VIII-Aktivität entspricht der FVIII-Menge in 1 ml normalem Humanplasma.
• +Bedarfsbehandlung:
• +Die Berechnung der erforderlichen Dosis an Faktor VIII basiert auf dem empirischen Befund, dass 1 Internationale Einheit (I.E.) Faktor-VIII vom Menschen pro kg Körpergewicht die Faktor-VIII-Aktivität im Plasma um 1,5% bis 2% der normalen Aktivität erhöht.
• -Erforderliche Einheiten = KG (kg) × gewünschter FVIII-Anstieg (%) (I.E./dl) × 0,5 I.E./kg.
• -Die zu verabreichende Menge und die Häufigkeit der FVIII-Gabe sollten sich im Einzelfall immer an der klinischen Wirksamkeit orientieren.
• -Im Falle der aufgeführten hämorrhagischen Ereignisse sollte die FVIII-Aktivität in dem entsprechenden Zeitraum nicht unter den angegebenen Plasmaspiegel (in % von normal oder I.E./dl) sinken. Die nachfolgende Tabelle kann als Richtlinie zur Festlegung der Dosis bei Blutungsepisoden und chirurgischen Eingriffen dienen.
• -Behandlungsschema bei Blutungen und Operationen
• -Blutungsgrad/Art der chirurgischen Intervention Notwendiger FVIII-Spiegel (%) (I.E./dl) Behandlungshäufigkeit (Stunden) und -dauer (Tage)
• +Erforderliche Einheiten = Körpergewicht (kg) x gewünschter Faktor-VIII-Anstieg (%) (I.E./dl) x 0,5 I.E./kg
• +Die zu verabreichende Menge und die Häufigkeit der Verabreichung sollten sich im Einzelfall immer an der klinischen Wirksamkeit orientieren.
• +Im Falle der aufgeführten hämorrhagischen Ereignisse sollte die Faktor-VIII-Aktivität in dem entsprechenden Zeitraum nicht unter den angegebenen Plasmaspiegel (in % von normal oder I.E./dl) sinken.
• +Die nachfolgende Tabelle kann als Richtlinie zur Festlegung der Dosis bei Blutungsepisoden und chirurgischen Eingriffen dienen:
• +Blutungsgrad / Art der chirurgischen Intervention Notwendiger Faktor-VIII-Spiegel (%) (I.E./dl) Behandlungshäufigkeit (Stunden) und -dauer (Tage)
• -Frühstadium von Gelenk- und Muskelblutungen, oder Blutungen im Mund 20–40 Infusion alle 12-24 Stunden wiederholen. Für mindestens 1 Tag bzw. bis die durch Schmerzen angezeigte Blutung sistiert oder eine Heilung erreicht ist.
• -Grössere Blutungen, Gelenkblutungen, Muskelblutungen oder Hämatome 30–60 Infusion alle 12-24 Stunden wiederholen. Für 3-4 Tage oder länger bis Schmerzen und gegebenenfalls Bewegungseinschränkungen beseitigt sind.
• -Lebensbedrohliche Blutungen 60–100 Infusion alle 8-24 Stunden wiederholen bis die Bedrohung abgewendet ist.
• +Frühstadium von Gelenk- und Muskelblutungen, oder Blutungen im Mund 20 – 40 Infusion alle 12 - 24 Stunden wiederholen. Für mindestens 1 Tag bzw. bis die durch Schmerzen angezeigte Blutung sistiert oder eine Heilung erreicht ist.
• +Grössere Blutungen, Gelenkblutungen, Muskelblutungen oder Hämatome 30 – 60 Infusion alle 12 - 24 Stunden wiederholen. Für 3 - 4 Tage oder länger, bis Schmerzen und gegebenenfalls Bewegungseinschränkungen beseitigt sind.
• +Lebensbedrohliche Blutungen 60 – 100 Infusion alle 8 - 24 Stunden wiederholen, bis die Bedrohung abgewendet ist.
• -Kleine Eingriffe (einschliesslich Zahnextraktionen) 30–60 Alle 24 Stunden, für mindestens 1 Tag bzw. bis Heilung erfolgt.
• -Grosse Operationen 80–100 (prä- und postoperativ) Infusion alle 8-24 Stunden wiederholen bis adäquate Wundheilung erfolgt. Anschliessend noch weitere 7 Tage therapieren, um einen FVIII-Spiegel von 30%-60% (I.E./dl) aufrecht zu erhalten.
• +Kleine Eingriffe (einschliesslich Zahnextraktionen) 30 – 60 Alle 24 Stunden, für mindestens 1 Tag bzw. bis Heilung erfolgt.
• +Grosse Operationen 80 – 100 (prä- und postoperativ) Infusion alle 8 - 24 Stunden wiederholen bis adäquate Wundheilung erfolgt. Anschliessend noch weitere 7 Tage therapieren, um einen Faktor-VIII-Spiegel von 30%-60% (I.E./dl) aufrecht zu erhalten.
• -Ist eine blutungsvorbeugende Dauerbehandlung angezeigt, werden bei schwerer Hämophilie A 20-40 I.E. Wilate pro kg KG zwei- bis dreimal wöchentlich verabreicht. Auch hier ist eine individuelle Anpassung der Dosierung je nach klinischer Situation erforderlich. In manchen Fällen, besonders bei jüngeren Patienten, können kürzere Dosierungszeiträume oder höhere Dosen erforderlich sein.
• +Bei der Langzeitprophylaxe von Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie A betragen die üblichen Dosen 20 bis 40 I.E. Faktor VIII/kg Körpergewicht in Intervallen von 2 bis 3 Tagen. In manchen Fällen, besonders bei jüngeren Patienten, können kürzere Dosierungsintervalle oder höhere Dosen erforderlich sein.
• -Infusionsrate (I.E./kg/h) = Clearance (ml/kg/h) × gewünschter/gemessener Spiegel (I.E./ml).
• +Infusionsrate (I.E./kg/h) = Clearance (ml/kg/h) x gewünschter Spiegel (I.E./ml)
• -Während der Behandlung sollte der FVIII-Spiegel entsprechend bestimmt werden, um die zu verabreichende Dosis und die Häufigkeit wiederholter Infusionen zu steuern. Insbesondere bei grösseren chirurgischen Eingriffen ist eine genaue Überwachung der Substitutionstherapie (FVIII-Aktivität im Plasma) unerlässlich.
• -Einzelne Patienten können in ihrem Ansprechen auf FVIII variieren, wobei unterschiedliche Werte der in-vivo Recovery und unterschiedliche Halbwertzeiten beobachtet werden können.
• -Patienten, die FVIII-Konzentrate erhalten, sollen bezüglich einer Entwicklung von FVIII-Hemmkörpern überwacht werden. Wird die erwartete FVIII-Aktivität im Plasma nicht erreicht oder kann die Blutung mit einer entsprechenden Dosis nicht beherrscht werden, ist ein Test zur Bestimmung von FVIII-Hemmkörpern durchzuführen.
• -Bei Patienten mit hochtitrigem Inhibitor kann die FVIII-Therapie gegebenenfalls unwirksam sein und andere therapeutische Möglichkeiten sollten in Betracht gezogen werden. Die Behandlung solcher Patienten sollte durch Ärzte erfolgen, die Erfahrung in der Behandlung von Blutgerinnungsstörungen haben. Siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Kinder und Jugendliche
• -Wie bei allen intravenös zu verabreichenden Plasmaproteinprodukten ist eine Überempfindlichkeit (allergische Reaktionen) möglich. Patienten sollten daher während der gesamten Injektionszeit überwacht werden.
• +Überempfindlichkeit
• +Allergische Überempfindlichkeitsreaktionen sind unter Wilate möglich. Falls Symptome einer Überempfindlichkeit auftreten, sollte den Patienten geraten werden, die Anwendung des Arzneimittels sofort abzubrechen und ihren Arzt aufzusuchen.
• -Zur Prävention von Infektionen, die durch die Verwendung von Arzneimitteln aus humanem Blut oder Plasma übertragen werden können, werden Standard-massnahmen ergriffen. Diese Massnahmen beinhalten Auswahl der Spender, Testung der Einzelspenden und des Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker und effektive Verfahrensschritte zur Inaktivierung/Entfernung von Viren.
• +Infektionserreger
• +Zur Prävention von Infektionen, die durch die Verwendung von Arzneimitteln aus humanem Blut oder Plasma übertragen werden können, werden Standardmassnahmen ergriffen. Diese Massnahmen beinhalten Auswahl der Spender, Testung der Einzelspenden und des Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker und effektive Verfahrensschritte zur Inaktivierung/Entfernung von Viren.
• -Die Massnahmen werden als sicher für umhüllte Viren wie HIV, HBV und HCV und für das nicht umhüllte Virus HAV angesehen.
• +Die Massnahmen werden als wirksam für umhüllte Viren wie Humanes Immundefizienz-Virus (HIV), Hepatitis-B-Virus (HBV) und Hepatitis-C-Virus (HCV) und für das nicht umhüllte Hepatitis-A-Virus (HAV) angesehen.
• +Für Patienten, die regelmässig/wiederholt VWF-/Faktor-VIII-Präparate aus humanem Plasma erhalten, ist eine geeignete Impfung (Hepatitis A und Hepatitis B) in Betracht zu ziehen.
• +
• -Für Patienten, die regelmässig Präparate aus menschlichem Blut oder Plasma (z.B. FVIII/VWF-haltige Präparate) erhalten, wird ein angemessener Hepatitisimpfschutz (Hepatitis A und B) empfohlen.
• -Von Willebrand-Syndrom
• +Von-Willebrand-Syndrom
• +Thromboembolische Ereignisse
• -Patienten mit von Willebrand-Syndrom, speziell Typ 3, können neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen VWF bilden. Falls der erwartete Anstieg des VWF:RCo-Plasmaspiegels nicht erreicht wird, oder falls die Blutung mit einer entsprechenden Dosis nicht kontrolliert werden kann, sollte ein Test auf VWF-Antikörper durchgeführt werden. Bei Patienten mit hochtitrigem Inhibitor kann die VWF-Therapie ineffektiv sein, und andere therapeutische Möglichkeiten sollten in Betracht gezogen werden. Die Behandlung solcher Patienten sollte durch Ärzte erfolgen, die Erfahrung in der Behandlung von Blutgerinnungsstörungen haben.
• +Inhibitoren
• +Patienten mit von-Willebrand-Syndrom, speziell Typ 3, können neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen VWF bilden. Falls der erwartete Anstieg des VWF:RCo-Plasmaspiegels nicht erreicht wird, oder falls die Blutung mit einer entsprechenden Dosis nicht kontrolliert werden kann, sollte ein Test auf VWF-Antikörper durchgeführt werden. Bei Patienten mit hochtitrigem Inhibitor kann die VWF-Therapie ineffektiv sein, und andere therapeutische Möglichkeiten sollten in Betracht gezogen werden. Die Behandlung solcher Patienten sollte durch Ärzte erfolgen, die Erfahrung in der Behandlung von Blutgerinnungsstörungen haben.
• -Die Bildung von neutralisierenden Antikörpern (Inhibitoren) gegen FVIII ist eine bekannte Komplikation bei der Behandlung von Hämophilie-A-Patienten. Diese Inhibitoren sind normalerweise IgG-Immunglobuline, die gegen die FVIII-Aktivität gerichtet sind und werden in modifizierten Bethesda-Einheiten quantifiziert. Das Risiko der Inhibitorbildung steht im Zusammenhang mit der Menge des applizierten FVIII, wobei das grösste Risiko innerhalb der ersten 20 Behandlungstage besteht. In seltenen Fällen treten Inhibitoren auch nach den ersten 100 Behandlungstagen auf. Nach wiederholter Behandlung mit FVIII vom Menschen sollen die Patienten mit Hilfe geeigneter klinischer Beobachtung und Labortests auf die Bildung von FVIII-Hemmkörpern untersucht werden. Siehe auch «Unerwünschte Wirkungen».
• -Bei Patienten mit Inhibitoren in der Anamnese und mehr als 100 Expositionstagen wurden bei Umstellung auf andere FVIII-Präparate Fälle von wiederkehrenden, niedrigtitrigen Inhibitoren beobachtet. Daher wird empfohlen, Patienten nach einer Umstellung sorgfältig auf die Entstehung von Inhibitoren zu überwachen.
• -Wilate 500 enthält pro Flasche bis zu 2,55 mmol (58,7 mg) Natrium. Wilate 1000 enthält pro Flasche bis zu 5,1 mmol (117,3 mg) Natrium. Dies ist bei Patienten zu berücksichtigen, die auf eine natriumarme Ernährung achten müssen.
• +Die Bildung von neutralisierenden Antikörpern (Inhibitoren) gegen Faktor VIII ist eine bekannte Komplikation bei der Behandlung von Hämophilie-A-Patienten. Diese Inhibitoren sind stets gegen die prokoagulatorische Aktivität von Faktor VIII gerichtete IgG-Immunglobuline, die in Bethesda-Einheiten (B.E.) pro ml Plasma mittels eines modifizierten Assays quantifiziert werden. Das Risiko, Inhibitoren zu entwickeln, korreliert mit dem Schweregrad der Erkrankung sowie der Exposition gegenüber dem Faktor VIII, wobei dieses Risiko innerhalb der ersten 50 Expositionstage am grössten ist, aber während des gesamten Lebens bestehen bleibt, auch wenn es nur gelegentlich auftritt.
• +Die klinische Relevanz der Inhibitorentwicklung ist abhängig vom Titer des Inhibitors, wobei niedrigtitrige Inhibitoren ein geringeres Risiko eines ungenügenden klinischen Ansprechens aufweisen als solche mit hohem Titer.
• +Ganz allgemein sollten alle Patienten, die mit Blutgerinnungsfaktor VIII behandelt wurden, sorgfältig mittels klinischer Befunde und mit geeigneten Labortests hinsichtlich der Entwicklung von Inhibitoren überwacht werden. Wenn der erwartete Faktor-VIII-Spiegel nicht erreicht wird oder die Blutung nicht durch die Verabreichung einer geeigneten Dosis gestillt werden kann, sollte der Patient auf Faktor-VIII-Hemmkörper hin untersucht werden. Bei Patienten mit hohen Inhibitorspiegeln kann die Faktor-VIII-Therapie unwirksam sein und es müssen andere Therapiemöglichkeiten in Betracht gezogen werden. Die Behandlung solcher Patienten sollte durch Ärzte erfolgen, die Erfahrung mit Hämophilie und mit Inhibitoren gegen Faktor-VIII haben.
• +Kardiovaskuläre Ereignisse
• +Bei Patienten mit bestehenden kardiovaskulären Risikofaktoren kann eine Substitutionstherapie mit Faktor VIII das kardiovaskuläre Risiko erhöhen.
• +Katheter-assoziierte Komplikationen
• +Wenn ein zentraler Venenkatheter (ZVK) erforderlich ist, sollte das Risiko ZVK-assoziierter Komplikationen, einschliesslich lokaler Infektionen, Bakteriämie und Thrombosen an der Katheterstelle berücksichtigt werden.
• +Wilate 500 enthält bis zu 2,55 mmol (58,7 mg) Natrium und Wilate 1000 enthält bis zu 5,1 mmol (117,3 mg) Natrium pro Durchstechflasche. Dies entspricht 2,94 % bzw. 5,87 % der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g für einen Erwachsenen.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die aufgeführten Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen gelten für Erwachsene, Kinder und Jugendliche.
• -Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln sind nicht bekannt.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Reproduktionsstudien an Tieren wurden mit FVIII/VWF nicht durchgeführt.
• -Von Willebrand-Syndrom
• -Gesicherte Daten zur Anwendung bei schwangeren oder stillenden Frauen liegen nicht vor. Wilate sollte bei schwangeren oder stillenden Frauen mit von Willebrand-Syndrom nur angewendet werden, wenn dies unbedingt erforderlich ist. Es sollte berücksichtigt werden, dass der Geburtsvorgang ein erhöhtes Blutungsrisiko bei Frauen mit von Willebrand-Syndrom darstellt.
• +Es sind keine Wechselwirkungen von Arzneimitteln, die humanen VWF und Faktor VIII enthalten, mit anderen Arzneimitteln bekannt.
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• +Reproduktionsstudien an Tieren wurden mit Faktor VIII/VWF nicht durchgeführt.
• +Von-Willebrand-Syndrom
• +Gesicherte Daten zur Anwendung bei schwangeren oder stillenden Frauen liegen nicht vor. Wilate sollte bei schwangeren oder stillenden Frauen mit von-Willebrand-Syndrom nur angewendet werden, wenn dies unbedingt erforderlich ist. Es sollte berücksichtigt werden, dass der Geburtsvorgang ein erhöhtes Blutungsrisiko bei Frauen mit von-Willebrand-Syndrom darstellt.
• -Zusammenfassung: Überempfindlichkeit oder allergische Reaktionen (wie z.B. Angioödem, Brennen und Stechen an der Injektionsstelle, Schüttelfrost, Hitzegefühl, generalisierte Urtikaria, Kopfschmerzen, Ausschlag, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, nervöse Unruhe, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Zittern, Erbrechen, Stridor) wurden mit geringer Häufigkeit bei Patienten beobachtet, in Einzelfällen bis zur Ausbildung eines anaphylaktischen Schocks. In seltenen Fällen wurde eine erhöhte Körpertemperatur festgestellt. Desweiteren können die Patienten in seltenen Fällen Inhibitoren gegen FVIII und in sehr seltenen Fällen Inhibitoren gegen VWF entwickeln.
• -Die unten aufgeführte Tabelle entspricht der MedDRA Systemorganklassifikation.
• +Überempfindlichkeit oder allergische Reaktionen (wie z.B. Angioödem, Brennen und Stechen an der Injektionsstelle, Schüttelfrost, Hitzegefühl, generalisierte Urtikaria, Erythem, Pruritus, Hautausschlag, Kopfschmerzen, Nesselsucht, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, nervöse Unruhe, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Dyspnoe, Kribbeln, Erbrechen, Stridor) wurden selten bei Patienten beobachtet, in Einzelfällen bis zur Ausbildung eines anaphylaktischen Schocks.
• +Die nachfolgende Tabelle gibt einen Überblick über Nebenwirkungen, die in klinischen Studien und in Studien zur Sicherheit nach Markteinführung beobachtet wurden, und solchen, die aus anderen Quellen nach Markteinführung stammen. Die Tabelle entspricht der MedDRA-Systemorganklassifizierung.
• +Die Häufigkeiten wurden gemäss folgender Konvention bestimmt:
• +sehr häufig (≥1/10)
• +häufig (≥1/100 bis <1/10)
• +gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100)
• +selten (≥1/10'000 bis <1/1'000)
• +sehr selten (<1/10'000)
• +nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Bei spontan gemeldeten Nebenwirkungen nach Markteinführung wird die Häufigkeit als «nicht bekannt» eingestuft.
• - Anaphylaktischer Schock Sehr selten
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Fieber Selten
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems FVIII Inhibitoren Selten
• - VWF Inhibitoren Sehr selten
• -
• -Gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100)
• -Selten (≥1/10'000 bis <1/1'000)
• -Sehr selten (<1/10'000)
• +Anaphylaktischer Schock Sehr selten
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Fieber Gelegentlich
• +Schmerzen im Brustraum Nicht bekannt
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems FVIII Inhibitoren Gelegentlich (PTPs)* Sehr häufig (PUPs)*
• +VWF Inhibitoren Sehr selten
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Husten Nicht bekannt
• +Erkrankungen des Nervensystems Schwindel Nicht bekannt
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Bauchschmerzen Nicht bekannt
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Rückenschmerzen Nicht bekannt
• +
• +* Die Häufigkeit basiert auf Studien mit allen Faktor VIII-Produkten, wozu auch Patienten mit schwerer Hämophilie A gehörten. PTPs = vorbehandelte Patienten, PUPs = zuvor unbehandelte Patienten
• -Bei Patienten mit von Willebrand-Syndrom, speziell Typ 3 - Patienten, können in sehr seltenen Fällen Hemmkörper gegen den VWF gebildet werden. Das Auftreten solcher Inhibitoren manifestiert sich in einer unzureichenden klinischen Wirksamkeit. Diese Hemmkörper können Komplexe bilden und können gleichzeitig mit anaphylaktischen Reaktionen auftreten. Deswegen sollten Patienten mit anaphylaktischen Reaktionen auf Hemmkörper getestet werden.
• -Es wird empfohlen, in diesen Fällen ein spezialisiertes Hämophiliezentrum aufzusuchen.
• -Bislang wurden keine Fälle von VWF-Inhibitoren in klinischen Studien oder in der Anwendung nach der Zulassung von Wilate berichtet.
• -Bei Patienten mit von Willebrand-Syndrom, insbesondere bei Patienten mit bekanntem Thromboserisiko, die mit Gerinnungsfaktoren behandelt wurden, wurden thrombotische Komplikationen beschrieben. Daher sollte bei Risikopatienten auf Frühzeichen einer Thrombose geachtet werden, und bei Bedarf sollten entsprechende antithrombotische Massnahmen eingeleitet werden.
• -Bei Patienten mit von Willebrand-Syndrom, die FVIII-haltige VWF-Produkte erhalten, können anhaltend hohe FVIII:C-Plamaspiegel zu einem erhöhten Thromboserisiko führen.
• +Bei Patienten mit von Willebrand-Syndrom, speziell Typ 3 - Patienten, können in sehr seltenen Fällen Hemmkörper gegen den VWF entwickeln. Das Auftreten solcher Inhibitoren manifestiert sich in einer unzureichenden klinischen Wirksamkeit. Diese Hemmkörper können Komplexe bilden und können gleichzeitig mit anaphylaktischen Reaktionen auftreten. Deswegen sollten Patienten mit anaphylaktischen Reaktionen auf Hemmkörper getestet werden.
• +Es wird empfohlen, in diesen Fällen Kontakt mit einem auf Hämophilie spezialisierten Zentrum aufzunehmen.
• +Es besteht ein Risiko für thrombotische Ereignisse, besonders bei Patienten mit bekannten klinischen oder labordiagnostisch nachgewiesenen Risikofaktoren.
• +Eine Thromboseprophylaxe sollte entsprechend den aktuellen Empfehlungen eingeleitet werden.
• +Bei Patienten mit von-Willebrand-Syndrom, die FVIII-haltige VWF-Produkte erhalten, können anhaltend hohe FVIII:C-Plamaspiegel zu einem erhöhten Thromboserisiko führen.
• -Bei Hämophilie-A-Patienten können sich in seltenen Fällen Hemmkörper gegen FVIII bilden. Das Auftreten solcher Inhibitoren manifestiert sich in einer unzureichenden klinischen Wirksamkeit. Es wird empfohlen, in diesen Fällen ein spezialisiertes Hämophiliezentrum aufzusuchen.
• -Die Erfahrung mit Wilate bei nicht behandelten Patienten ist begrenzt. In einer klinischen Studie mit 24 unbehandelten Patienten mit mindestens 50 Expositionstagen wurden bei nur drei Patienten nach der Behandlung mit Wilate persistierende und klinisch relevante Inhibitoren mit über 5 Bethesda-Einheiten (BE) festgestellt. Drei Patienten entwickelten niedrigtitrige und transiente Inhibitoren ohne klinische Auswirkungen. Bei zwei Patienten wurden niedrigtitrige Inhibitoren nur bei einer einzigen Messung festgestellt, die bei wiederholter Messung nicht bestätigt wurden.
• +Bei Patienten mit Hämophilie A, die mit Faktor VIII, einschliesslich Wilate, behandelt werden, können sich neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) entwickeln. Bei Auftreten solcher wird sich dieser Zustand in einer unzureichenden klinischen Wirksamkeit manifestieren. Kontakt mit einem auf Hämophilie spezialisierten Zentrum aufzunehmen.
• -Symptome von Überdosierung mit humanem FVIII/VWF wurden bislang nicht beobachtet. Thromboembolische Komplikationen können bei massiver Überdosierung auftreten.
• +Symptome von Überdosierung mit humanem Faktor VIII/VWF wurden bislang nicht beobachtet. Thromboembolische Komplikationen können bei massiver Überdosierung auftreten.
• -ATC-Code: B02BD06
• -Wirkungsmechanismus, Pharmakodynamik, klinische Wirksamkeit
• -
• +ATC-Code
• +B02BD06
• -Von Willebrand-Faktor human und Faktor VIII human in Kombination.
• -Von Willebrand-Syndrom
• +Von Willebrand-Faktor human und Faktor VIII human in Kombination
• +Wirkungsmechanismus
• -Die Verabreichung von VWF erlaubt die Korrektur von Blutgerinnungsstörungen bei Patienten, die an VWF-Mangel leiden, auf zwei Ebenen:
• +Faktor VIII (im Konzentrat) ist ein normaler Bestandteil des menschlichen Plasmas und verhält sich wie körpereigener Faktor VIII.
• +Pharmakodynamik
• +Der Faktor VIII/von-Willebrand-Faktor-Komplex besteht aus zwei Molekülen (Faktor-VIII und VWF) mit unterschiedlichen physiologischen Funktionen.
• +Von-Willebrand-Faktor
• -·VWF führt zur verzögerten Korrektur eines assoziierten FVIII-Mangels. Intravenös verabreichter VWF bindet an den endogenen FVIII (der normalerweise vom Patienten produziert wird) und stabilisiert diesen, indem er eine rasche Degradation verhindert.
• -Die Gabe von reinem VWF (VWF mit geringem FVIII-Gehalt) stellt den FVIII:C-Plasmaspiegel nach der ersten Infusion erst mit Verzögerung wieder her.
• -Die Gabe von FVIII:C-haltigen VWF-Präparaten stellt den FVIII:C-Plasmaspiegel nach der ersten Infusion sofort wieder her.
• -Neben seiner Schutzfunktion für den FVIII vermittelt der VWF die Adhäsion der Plättchen an einem Verletzungsort und spielt eine Rolle bei der Aggregation der Plättchen.
• -Hämophilie A
• -Der Faktor VIII/von Willebrand-Faktor-Komplex besteht aus zwei Molekülen (FVIII und VWF) mit unterschiedlichen physiologischen Funktionen.
• -Infundierter FVIII bindet an den VWF im Kreislauf des Patienten.
• -Aktivierter FVIII ist ein Kofaktor für aktivierten Faktor IX und beschleunigt die Aktivierung von Faktor X zu aktiviertem Faktor X (FXa). Faktor Xa wandelt Prothrombin zu Thrombin, welches dann Fibrinogen zu Fibrin umwandelt, wodurch sich ein Gerinnsel bilden kann. Hämophilie A ist in der Regel eine geschlechtsbezogene erbliche Blutgerinnungsstörung, die auf verringerte Spiegel von FVIII zurückzuführen ist. Sie kann zu massiven Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen führen, die entweder spontan auftreten oder als Folge von Verletzungen oder chirurgischen Eingriffen.
• -Durch die Substitutionstherapie wird der FVIII-Spiegel im Plasma erhöht und somit ist eine vorübergehende Korrektur des Faktormangels und der Blutungstendenz möglich.
• -Pharmakokinetik
• +·VWF führt zur verzögerten Korrektur eines assoziierten Faktor-VIII-Mangels. Intravenös verabreichter VWF bindet an den endogenen Faktor VIII (der normalerweise vom Patienten produziert wird) und stabilisiert diesen, indem er eine rasche Degradation verhindert.
• +Neben seiner Schutzfunktion für den Faktor-VIII vermittelt der VWF die Adhäsion der Plättchen an einem Verletzungsort und spielt eine Rolle bei der Aggregation der Plättchen.
• +Faktor VIII
• +Aktivierter Faktor VIII wirkt als Kofaktor für aktivierten Faktor IX und beschleunigt die Umwandlung von Faktor X zu aktiviertem Faktor X (FXa). FXa wandelt Prothrombin zu Thrombin um. Thrombin wandelt dann Fibrinogen zu Fibrin um, wodurch ein Gerinnsel gebildet werden kann.
• +Bei der Behandlung hämophiler Patienten bindet infundierter Faktor VIII an den Von-Willebrand-Faktor im Blutkreislauf des Patienten.
• +Neben seiner Schutzfunktion für den Faktor VIII, vermittelt der Von-Willebrand-Faktor die Adhäsion der Plättchen dort, wo Gefässe verletzt sind und ist an der Aggregation der Plättchen beteiligt.
• +Klinische Wirksamkeit
• +Die Verabreichung von VWF erlaubt die Korrektur von Blutgerinnungsstörungen bei Patienten, die an VWF-Mangel leiden. Die Gabe von reinem VWF (VWF Präparat mit geringem Faktor VIII-Gehalt) stellt den FVIII:C-Plasmaspiegel nach der ersten Infusion erst mit Verzögerung wieder her.
• +Die Gabe eines FVIII:C-haltigen VWF-Präparates stellt den FVIII:C-Plasmaspiegel nach der ersten Infusion sofort wieder her.
• +Hämophilie A
• +Hämophilie A ist in der Regel eine geschlechtsbezogene erbliche Blutgerinnungsstörung, die auf verringerte Spiegel von FVIII:C zurückzuführen ist. Sie kann zu massiven Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen führen, die entweder spontan auftreten oder als Folge von Verletzungen oder chirurgischen Eingriffen.
• +Durch die Substitutionstherapie wird der Faktor-VIII-Spiegel im Plasma erhöht und somit ist eine vorübergehende Korrektur des Faktormangels und der Blutungstendenz herbeigeführt.
• +Zu beachten ist, dass die annualisierte Blutungsrate (ABR) zwischen verschiedenen Faktorkonzentraten und verschiedenen klinischen Studien nicht vergleichbar ist.
• +Pharmakokinetik
• +Absorption
• +
• -Basierend auf der Meta-Analyse von drei pharmakokinetischen Studien mit auswertbaren Daten von 24 Patienten wurden die folgenden Ergebnisse beobachtet:
• - Alle VWS-Typen VWS-Typ 1
• +Distribution
• +Siehe Elimination.
• +Metabolismus
• +Nicht zutreffend.
• +Elimination
• +Von-Willebrand-Syndrom
• +Basierend auf der Meta-Analyse von drei pharmakokinetischen Studien mit auswertbaren Daten von 24 Patienten (alle VWS-Typen) wurden die folgenden Ergebnisse beobachtet:
• + Alle VWS-Typen VWS-Typ 1
• -Clearance (ml/h/kg) 24 3,29 1,67 0,91 7,41 2 2,66 0,85 2,06 3,27
• +Clearance (mL/h/kg) 24 3,29 1,67 0,91 7,41 2 2,66 0,85 2,06 3,27
• - 
• - VWS-Typ 2 VWS-Typ 3
• + VWS-Typ 2 VWS-Typ 3
• -Clearance (ml/h/kg) 5 1,95 1,02 0,91 3,31 17 3,76 1,69 1,83 7,41
• +Clearance (mL/h/kg) 5 1,95 1,02 0,91 3,31 17 3,76 1,69 1,83 7,41
• -SD = Standardabweichung.
• -AUC (area under the curve) = Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve bezogen auf das KG.
• -T ½ = Halbwertzeit.
• -MRT mean residence time = Mittlere Verweildauer.
• -Hämophilie A
• -FVIII (im Konzentrat) ist ein normaler Bestandteil des menschlichen Plasmas und verhält sich wie körpereigener FVIII.
• -Nach Injektion des Produktes bleiben ungefähr 2/3 bis 3/4 des FVIII in Zirkulation. Die FVIII-Aktivität im Plasma sollte zwischen 80%-120% der erwarteten FVIII-Aktivität liegen.
• -Die FVIII-Aktivität verringert sich exponentiell in zwei Phasen. Zunächst wird der FVIII in den Körperflüssigkeiten verteilt und wird mit einer Halbwertzeit von 3 bis 6 Stunden aus dem Plasma entfernt. In der folgenden langsameren Phase variiert die Halbwertzeit zwischen 8 und 18 Stunden, mit einem Durchschnitt von 15 Stunden. Dies entspricht der biologischen Halbwertzeit.
• +SD = Standardabweichung
• +AUC (area under the curve) = Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve bezogen auf das KG
• +T ½ = Halbwertzeit
• +MRT (mean residence time) = Mittlere Verweildauer
• +Hämophilie A
• +Faktor VIII (im Konzentrat) ist ein normaler Bestandteil des menschlichen Plasmas und verhält sich wie körpereigener Faktor VIII.
• +Nach Injektion des Produktes bleiben ungefähr 2/3 bis 3/4 des Faktor VIII im Blutkreislauf. Die Faktor-VIII-Aktivität im Plasma sollte zwischen 80%-120% der erwarteten Faktor-VIII-Aktivität liegen.
• +Die Faktor-VIII-Aktivität verringert sich exponentiell in zwei Phasen. In der initialen Phase wird der Faktor VIII zwischen dem Intravaskularraum und anderen Kompartimenten (Körperflüssigkeiten) verteilt und wird mit einer Halbwertzeit von 3 bis 6 Stunden aus dem Plasma entfernt. In der folgenden langsameren Phase variiert die Halbwertzeit zwischen 8 und 18 Stunden, mit einem Durchschnitt von 15 Stunden. Dies entspricht der biologischen Halbwertzeit.
• -Clearance ml/h/kg FVIII:C 3,37 0,86 FVIII:C 3,24 1,04
• +Clearance mL/h/kg FVIII:C 3,37 0,86 FVIII:C 3,24 1,04
• -SD = Standardabweichung.
• -AUC (area under the curve) = Fläche unter der Konzentrations Zeit-Kurve bezogen auf das KG.
• -MRT mean residence time = Mittlere Verweildauer.
• +SD = Standardabweichung
• +AUC (area under the curve) = Fläche unter der Konzentrations Zeit-Kurve bezogen auf das KG
• +MRT mean residence time = Mittlere Verweildauer
• -Wilate darf nicht mit anderen Medikamenten gemischt oder gleichzeitig mit anderen intravenösen Zubereitungen im gleichen Schlauchsystem verabreicht werden.
• -Zur intravenösen Gabe soll ausschliesslich das beigefügte Injektionsset verwendet werden, da eine Adsorption von FVIII/VWF an den Innenoberflächen anderer Injektionssets nicht ausgeschlossen werden kann.
• +Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder gleichzeitig mit anderen intravenösen Zubereitungen im gleichen Schlauchsystem verabreicht werden.
• +Zur intravenösen Gabe soll ausschliesslich das beigefügte Injektions-/Infusionsset verwendet werden, da eine Adsorption von Faktor VIII/Von-Willebrand-Faktor an den Innenoberflächen anderer Injektions-/Infusionssets nicht ausgeschlossen werden kann.
• -Die Haltbarkeit der gebrauchsfertigen Lösung wurde für 4 Stunden bei Raumtemperatur (bis max. 25 °C) nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht ist die gebrauchsfertige Lösung jedoch umgehend nach Herstellung zu verwenden.
• +Die Haltbarkeit der gebrauchsfertigen Lösung wurde für 4 Stunden bei Raumtemperatur (bis max. 25°C) nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht ist die gebrauchsfertige Lösung jedoch umgehend nach Herstellung zu verwenden.
• -Pulver und Lösungsmittel bei + 2 °C bis +8 °C (im Kühlschrank) lagern und in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren.
• -Wilate kann auch bei Raumtemperatur (bis max. 25 °C) 2 Monate aufbewahrt werden. In diesem Fall läuft die Haltbarkeit des Produktes 2 Monate nach der ersten Entnahme aus dem Kühlschrank ab. Das neue Haltbarkeitsdatum muss vom Patienten aussen auf dem Karton vermerkt werden.
• +Pulver und Lösungsmittel bei + 2°C bis +8°C (im Kühlschrank) lagern und in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren.
• +Wilate kann auch bei Raumtemperatur (bis max. 25°C) 2 Monate aufbewahrt werden. In diesem Fall läuft die Haltbarkeit des Produktes 2 Monate nach der ersten Entnahme aus dem Kühlschrank ab. Das neue Haltbarkeitsdatum muss vom Patienten aussen auf dem Karton vermerkt werden.
• -·Die gebrauchsfertige Injektionslösung in der Spritze ist klar oder leicht schillernd (opaleszent). Verwenden Sie keine Lösungen, die trübe aussehen oder Rückstände enthalten.
• +·Das rekonstituierte Arzneimittel sollte vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden.
• +·Die Lösung sollte klar oder leicht schillernd (opaleszent) sein. Verwenden Sie keine Lösungen, die trübe aussehen oder Rückstände enthalten.
• -·Verwenden Sie bitte ausschliesslich das mitgelieferte Injektionszubehör. Die Anwendung anderer Injektions-/Infusionsbestecke kann mit Risiken verbunden sein oder die Wirksamkeit beeinträchtigen.
• +·Verwenden Sie bitte ausschliesslich das mitgelieferte Injektionszubehör. Die Verwendung anderer Injektions-/Infusionsbestecke kann mit Risiken verbunden sein oder die Wirksamkeit beeinträchtigen.
• - (image)
• + (image) (image)
• -5. Injizieren Sie die Lösung langsam in die Vene, wobei die Injektionsgeschwindigkeit höchstens 2-3 ml pro Minute betragen sollte.
• +5. Injizieren Sie die Lösung langsam in die Vene, wobei die Injektionsgeschwindigkeit höchstens 2 - 3 ml pro Minute betragen sollte.
• -56133 (Swissmedic).
• +56133 (Swissmedic)
• -1 Durchstechflasche mit Pulver, Typ-I-Glas, verschlossen mit einem Brombutylstopfen und einer Flip-off-Bördelkappe.
• -1 Durchstechflasche mit Lösungsmittel (5 ml Wasser für Injektionszwecke mit 0,1% Polysorbat 80).
• -1 Gerätesatz bestehend aus 1 Transferset [Mix2Vial®], 1 Flügelkanüle, 1 Einmalspritze.
• -2 Alkoholtupfer.
• -Abgabekategorie B
• +1 Durchstechflasche mit Pulver, Typ-I-Glas, verschlossen mit einem Brombutylstopfen und einer Flip-off-Bördelkappe
• +1 Durchstechflasche mit Lösungsmittel (5 ml Wasser für Injektionszwecke mit 0,1% Polysorbat 80)
• +1 Gerätesatz bestehend aus 1 Transferset [Mix2Vial®], 1 Flügelkanüle, 1 Einmalspritze
• +2 Alkoholtupfer (B)
• -1 Durchstechflasche mit Pulver, Typ-I-Glas, verschlossen mit einem Brombutylstopfen und einer Flip-off Bördelkappe.
• -1 Durchstechflasche mit Lösungsmittel (10 ml Wasser für Injektionszwecke mit 0,1% Polysorbat 80).
• -1 Gerätesatz bestehend aus 1 Transferset [Mix2Vial®], 1 Flügelkanüle, 1 Einmalspritze.
• -2 Alkoholtupfer.
• -Abgabekategorie B
• +1 Durchstechflasche mit Pulver, Typ-I-Glas, verschlossen mit einem Brombutylstopfen und einer Flip-off Bördelkappe
• +1 Durchstechflasche mit Lösungsmittel (10 ml Wasser für Injektionszwecke mit 0,1% Polysorbat 80)
• +1 Gerätesatz bestehend aus 1 Transferset [Mix2Vial®], 1 Flügelkanüle, 1 Einmalspritze
• +2 Alkoholtupfer (B)
• -OCTAPHARMA AG, Seidenstrasse 2, 8853 Lachen.
• +OCTAPHARMA AG, Seidenstrasse 2, CH-8853 Lachen
• -August 2016.
• +September 2021