• -Dispergierbare Tabletten zu 0.1 und 0.25 mg.
• +Dispergierbare Tabletten zu 0.1 mg.
• -Die Behandlung mit Certican zusammen mit einer reduzierten Dosis Ciclosporin und Steroiden sollte unmittelbar nach der Transplantation eingeleitet werden. Certican sollte nicht zusammen mit einer vollen Dosis Ciclosporin angewendet werden. In der Studie A2309 betrug die mittlere Anfangsdosis von Ciclosporin 5,21±2,72 mg/kg/Tag. Die Dosis wurde dann angepasst an die empfohlene Ciclosporin Ziel-Blutspiegel (siehe Tabelle) und schrittweise derart vermindert, dass im Monat 12 die mittlere Dosis 1,49±0,68 mg/kg/Tag und die mittlere Ciclosporin Tal-Blutspiegel 55±38 ng/ml betrugen.
• +Die Behandlung mit Certican zusammen mit einer reduzierten Dosis Ciclosporin und Steroiden sollte unmittelbar nach der Transplantation eingeleitet werden. Certican sollte nicht zusammen mit einer vollen Dosis Ciclosporin angewendet werden. In der Studie A2309 betrug die mittlere Anfangsdosis von Ciclosporin 5.21±2.72 mg/kg/Tag. Die Dosis wurde dann angepasst an die empfohlene Ciclosporin Ziel-Blutspiegel (s. Tabelle) und schrittweise derart vermindert, dass im Monat 12 die mittlere Dosis 1.49±0.68 mg/kg/Tag und die mittlere Ciclosporin Tal-Blutspiegel 55±38 ng/ml betrugen.
• -Für die Langzeittherapie (d. h. mehr als 12 Monate) gibt es limitierte Daten bezüglich Certican-Dosierungen mit Ciclosporin-Talspiegeln (C0) unter 50 ng/ml, oder C2-Spiegeln unterhalb von 350 ng/ml.
• +Für die Langzeittherapie (d.h. mehr als 12 Monate) gibt es limitierte Daten bezüglich Certican-Dosierungen mit Ciclosporin-Talspiegeln (C0) unter 50 ng/ml, oder C2-Spiegeln unterhalb von 350 ng/ml.
• -Certican darf nicht vor einem Monat nach Transplantation eingesetzt werden. Mit Erreichen der Certican-Talspiegel von 3-8 ng/ml muss die Exposition von Tacrolimus auf Talspiegel zwischen 3-5 ng/ml reduziert werden, um die Tacrolimus-bedingte Nierentoxizität zu vermindern. Certican wurde nicht zusammen mit Tacrolimus in voller Dosierung untersucht. Die Talspiegel von Everolimus und Tacrolimus müssen engmaschig übwerwacht werden. Es werden Kontrollen jeweils 4-5 Tage nach einer Dosisanpassung empfohlen.
• +Certican darf nicht vor einem Monat nach Transplantation eingesetzt werden. Mit Erreichen der Certican-Talspiegel von 3-8 ng/ml muss die Exposition von Tacrolimus auf Talspiegel zwischen 3-5 ng/ml reduziert werden, um die Tacrolimus-bedingte Nierentoxizität zu vermindern. Certican wurde nicht zusammen mit Tacrolimus in voller Dosierung untersucht. Die Talspiegel von Everolimus und Tacrolimus müssen engmaschig überwacht werden. Es werden Kontrollen jeweils 4-5 Tage nach einer Dosisanpassung empfohlen.
• -Ciclosporin (CYP3A4/PgP-Inhibitor): Die Bioverfügbarkeit von Everolimus war bei gleichzeitiger Verabreichung von Ciclosporin signifikant erhöht. In einer Einzeldosis-Studie mit gesunden Teilnehmern, erhöhte Ciclosporin Mikroemulsion (Sandimmun Neoral) die AUC von Everolimus um 168% (Bereich 46% bis 365%) und Cmax um 82% (Bereich 25% bis 158%), im Vergleich zur Verabreichung von Everolimus allein. Bei einer Veränderung der Ciclosporin-Dosis kann eine Anpassung der Everolimus-Dosis notwendig werden (s. «Überwachung der Therapie»).
• -Erythromycin (CYP3A4-Inhibitor): Vorbehandlung gesunder Patienten mit mehreren Dosen Erythromycin, gefolgt von einer Dosis Certican, erhöhte Cmax von Everolimus 2-fach und die AUC 4,4-fach.
• -Verapamil (CYP3A4-Inhibitor): Vorbehandlung gesunder Patienten mit mehreren Dosen Verapamil, gefolgt von einer Dosis Certican, erhöhte Cmax von Everolimus 2,3-fach und die AUC 3,5-fach.
• +Ciclosporin (CYP3A4/PgP-Inhibitor): Die Bioverfügbarkeit von Everolimus war bei gleichzeitiger Verabreichung von Ciclosporin signifikant erhöht. In einer Einzeldosis-Studie mit gesunden Teilnehmern, erhöhte Ciclosporin Mikroemulsion (Sandimmun Neoral®) die AUC von Everolimus um 168% (Bereich 46% bis 365%) und Cmax um 82% (Bereich 25% bis 158%), im Vergleich zur Verabreichung von Everolimus allein. Bei einer Veränderung der Ciclosporin-Dosis kann eine Anpassung der Everolimus-Dosis notwendig werden (s. «Überwachung der Therapie»).
• +Erythromycin (CYP3A4-Inhibitor): Vorbehandlung gesunder Patienten mit mehreren Dosen Erythromycin, gefolgt von einer Dosis Certican, erhöhte Cmax von Everolimus 2-fach und die AUC 4.4-fach.
• +Verapamil (CYP3A4-Inhibitor): Vorbehandlung gesunder Patienten mit mehreren Dosen Verapamil, gefolgt von einer Dosis Certican, erhöhte Cmax von Everolimus 2.3-fach und die AUC 3.5-fach.
• -Octreotid: Gleichzeitige Verabreichung von Everolimus mit Octreotid Depot erhöhte Cmin von Octreotid 1,47-fach (Quotient der geometrischen Mittel Everolimus/Placebo).
• +Octreotid: Gleichzeitige Verabreichung von Everolimus mit Octreotid Depot erhöhte Cmin von Octreotid 1.47-fach (Quotient der geometrischen Mittel Everolimus/Placebo).
• -In einer Crossover-Interaktionsstudie erhielten 25 gesunde Teilnehmer eine einzelne orale Dosis von 4 mg Midazolam in Phase 1. In Phase 2 erhielten sie Everolimus 10 mg einmal täglich während 5 Tagen und eine einzelne Dosis von 4 mg Midazolam zusammen mit der letzten Dosis von Everolimus. Die Cmax von Midazolam erhöhte sich um das 1,25-fache (90% KI 1,14–1,37) und die AUCinf erhöhte sich um das 1,30-fache (1,22–1,39). Die Halbwertszeit von Midazolam blieb unverändert. Diese Studie deutet darauf hin, dass Everolimus ein schwacher Inhibitor von CYP3A4 ist.
• +In einer Crossover-Interaktionsstudie erhielten 25 gesunde Teilnehmer eine einzelne orale Dosis von 4 mg Midazolam in Phase 1. In Phase 2 erhielten sie Everolimus 10 mg einmal täglich während 5 Tagen und eine einzelne Dosis von 4 mg Midazolam zusammen mit der letzten Dosis von Everolimus. Die Cmax von Midazolam erhöhte sich um das 1.25-fache (90% KI 1.14–1.37) und die AUCinf erhöhte sich um das 1.30-fache (1.22–1.39). Die Halbwertszeit von Midazolam blieb unverändert. Diese Studie deutet darauf hin, dass Everolimus ein schwacher Inhibitor von CYP3A4 ist.
• -Certican in Kombination mit Ciclosporin wurde in fünf Studien bei De-novo-Nierentransplantatempfängern mit insgesamt 2497 Patienten (einschliesslich zweier Studien, die keine Kontrollgruppe ohne Certican hatten) sowie drei Studien bei De-novo-Herztransplantatempfängern mit insgesamt 1531 Patienten (ITT Populationen) untersucht. (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Certican in Kombination mit Ciclosporin wurde in fünf Studien bei De-novo-Nierentransplantatempfängern mit insgesamt 2'497 Patienten (einschliesslich zweier Studien, die keine Kontrollgruppe ohne Certican hatten) sowie drei Studien bei De-novo-Herztransplantatempfängern mit insgesamt 1'531 Patienten (ITT Populationen) untersucht. (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Infektionen
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Neoplasmen
• +Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)
• -Blut- und Lymphsystem
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Endokrine Störungen
• +Endokrine Erkrankungen
• -Psychiatrische Störungen
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Nervensystem
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Herz
• -Sehr häufig: perikardialer Erguss (bei Herztransplantation) (39.8%).
• +Herzerkrankungen
• +Sehr häufig: perikardialer Erguss (bei Herztransplantation) (39.8%)
• -Gefässe
• +Gefässerkrankungen
• -Atmungsorgane
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Schmerzen im Oropharynx, Pankreatitis, Stomatitis/Mundulcera.
• -Leber und Galle
• +Häufig: Schmerzen im Oropharynx, Pankreatitis, Stomatitis/Mundulcera
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Haut
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Muskelskelettsystem
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Nieren und Harnwege
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Reproduktionssystem und Brust
• -Häufig: Erektile Dysfunktion.
• -Generelle Störungen
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• +Häufig: Erektile Dysfunktion
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Narbenhernien, Angioödem, vorwiegend im Bereich der Zunge und des Pharynx v.a. unter ACE-Hemmern (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +Häufig: Narbenhernien, Angioödem, vorwiegend im Bereich der Zunge und des Pharynx v. a. unter ACE-Hemmern (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -In kontrollierten klinischen Studien, bei denen insgesamt 3256 Patienten unter Certican in Kombination mit anderen Immunosuppressiva mindestens 1 Jahr überwacht wurden, entwickelten insgesamt 3.1% bösartige Tumore (1.0% bösartige Hauttumore und 0.6% Lymphome oder lymphoproliferative Erkrankungen).
• +In kontrollierten klinischen Studien, bei denen insgesamt 3'256 Patienten unter Certican in Kombination mit anderen Immunosuppressiva mindestens 1 Jahr überwacht wurden, entwickelten insgesamt 3.1% bösartige Tumore (1.0% bösartige Hauttumore und 0.6% Lymphome oder lymphoproliferative Erkrankungen).
• -Die Resultate, die mit dem Certican-Dosierungsschema (= empfohlene Dosierung – siehe «Dosierung/Anwendung») sowie mit der Kontrollbehandlung beobachtet wurden, sind untenstehend zusammengefasst.
• +Die Resultate, die mit dem Certican-Dosierungsschema (= empfohlene Dosierung – s. «Dosierung/Anwendung») sowie mit der Kontrollbehandlung beobachtet wurden, sind untenstehend zusammengefasst.
• -Tabelle 1: Studie A2309: Ciclosporin Ziel-Tal-Spiegel C0 (ng/ml)
• +Tabelle 1 Studie A2309: Ciclosporin Ziel-Tal-Spiegel C0 (ng/ml)
• -Tabelle 2: Studie A2309: gemessene Talspiegel von Ciclosporin und Everolimus (ng/ml)
• +Tabelle 2 Studie A2309: gemessene Talspiegel von Ciclosporin und Everolimus (ng/ml)
• -Tabelle 3: Studie A2309: zusammengesetzte und einzelne Wirksamkeitsendpunkte nach 6 und 12 Monaten (Inzidenz in der ITT-Population)
• - Certican 1.5 mg N= 277 % (n) MPA 1.44 g N= 277 % (n)
• +Tabelle 3 Studie A2309: zusammengesetzte und einzelne Wirksamkeitsendpunkte nach 6 und 12 Monaten (Inzidenz in der ITT-Population)
• + Certican 1.5 mg N=277 % (n) MPA 1.44 g N=277 % (n)
• -Einzelendpunkte (2°Kriterien)
• +Einzelendpunkte (2°Kriterien)
• -Unerwünschte Ereignisse, die unter dem Certican-Therapieschema beobachtet wurden, sind in der Rubrik «Unerwünschte Wirkungen» ersichtlich. Bei mit Certican behandelten Patienten wurde eine geringere Häufigkeit von Virusinfektionen berichtet, hauptsächlich aufgrund niedrigerer Berichtsraten von CMV-Infektionen (0,7% versus 5,95%) und BK-Virus-Infektionen (1,5% versus 4,8%).
• -Tabelle 4: Studie A2309: Nierenfunktion (nach der MDRD-Formel berechnete GFR) nach 12 Monaten (ITT-Population)
• - Certican 1.5 mg N= 277 MPA 1.44 g N= 277
• -Mittlere GFR nach 12 Monaten (ml/min/1,73 m2) 54.6 52.2
• +Unerwünschte Ereignisse, die unter dem Certican-Therapieschema beobachtet wurden, sind in der Rubrik «Unerwünschte Wirkungen» ersichtlich. Bei mit Certican behandelten Patienten wurde eine geringere Häufigkeit von Virusinfektionen berichtet, hauptsächlich aufgrund niedrigerer Berichtsraten von CMV-Infektionen (0.7% versus 5.95%) und BK-Virus-Infektionen (1.5% versus 4.8%).
• +Tabelle 4 Studie A2309: Nierenfunktion (nach der MDRD-Formel berechnete GFR) nach 12 Monaten (ITT-Population)
• + Certican 1.5 mg N=277 MPA 1.44 g N=277
• +Mittlere GFR nach 12 Monaten (ml/min/1.73 m2) 54.6 52.2
• -Tabelle 5: Studie A2309: Eiweiss-Kreatinin-Quotient im Urin
• +Tabelle 5 Studie A2309: Eiweiss-Kreatinin-Quotient im Urin
• - Behandlung normal % (n) (<3.39) leicht % (n) (3.39-<33.9) subnephrotisch % (n) (33.9-<339) nephrotisch % (n) (>339)
• + Behandlung normal % (n) (<3.39) leicht % (n) (3.39-<33.9) subnephrotisch % (n) (33.9-<339) nephrotisch % (n) (>339)
• - MPA 1.44 g 1.8 (5) 73.1 (198) 20.7 (56) 4.1 (11)
• +MPA 1.44 g 1.8 (5) 73.1 (198) 20.7 (56) 4.1 (11)
• -In der Phase III Herzstudie (B253), wurde Certican 1.5 mg/d in Kombination mit Standarddosen Ciclosporin Mikroemulsion und Kortikosteroiden mit 1-3 mg/kg/d Azathioprin (AZA) verglichen. Der primäre Endpunkt war zusammengesetzt aus Inzidenz akuter Abstossung ≥ISHLT Grad 3A, akuter Abstossung in Assoziation mit haemodynamischer Beeinträchtigung, Transplantatverlust, Tod des Patienten oder «loss to follow-up» nach 6, 12 und 24 Monaten. Die 1.5 mg Dosierung von Certican war gegenüber AZA nach 6, 12 und 24 Monaten überlegen. Die Inzidenz der biopsiebestätigten akuten Abstossung ≥ISHLT Grad 3A nach 6 Monaten war 27.8% für die 1.5 mg/d Gruppe und 41.6% für die AZA Gruppe (p= 0.003 für 1.5 mg/d vs Kontrollgruppe).
• +In der Phase III Herzstudie (B253), wurde Certican 1.5 mg/d in Kombination mit Standarddosen Ciclosporin Mikroemulsion und Kortikosteroiden mit 1-3 mg/kg/d Azathioprin (AZA) verglichen. Der primäre Endpunkt war zusammengesetzt aus Inzidenz akuter Abstossung ≥ISHLT Grad 3A, akuter Abstossung in Assoziation mit haemodynamischer Beeinträchtigung, Transplantatverlust, Tod des Patienten oder «loss to follow-up» nach 6, 12 und 24 Monaten. Die 1.5 mg Dosierung von Certican war gegenüber AZA nach 6, 12 und 24 Monaten überlegen. Die Inzidenz der biopsiebestätigten akuten Abstossung ≥ISHLT Grad 3A nach 6 Monaten war 27.8% für die 1.5 mg/d Gruppe und 41.6% für die AZA Gruppe (p = 0.003 für 1.5 mg/d vs Kontrollgruppe).
• -Die Dosierung von Certican (N= 92) betrug bei Behandlungsbeginn 1.5 mg/Tag und wurde angepasst, um den angestrebten Everolimus-Blutzielspiegel zwischen 3-8 ng/ml aufrecht zu erhalten. Die MMF Behandlung (N= 84) wurde bei einer Dosierung von 1500 mg zweimal täglich begonnen. Die Ciclosporin Mikroemulsion Dosen wurden angepasst, um die folgenden Ziel-Tal-Spiegel (ng/ml) zu erzielen (Tabelle 6):
• -Tabelle 6: Ciclosporin Ziel-Tal-Spiegel (ng/ml)
• +Die Dosierung von Certican (N = 92) betrug bei Behandlungsbeginn 1.5 mg/Tag und wurde angepasst, um den angestrebten Everolimus-Blutzielspiegel zwischen 3-8 ng/ml aufrecht zu erhalten. Die MMF Behandlung (N = 84) wurde bei einer Dosierung von 1'500 mg zweimal täglich begonnen. Die Ciclosporin Mikroemulsion Dosen wurden angepasst, um die folgenden Ziel-Tal-Spiegel (ng/ml) zu erzielen (Tabelle 6):
• +Tabelle 6 Ciclosporin Ziel-Tal-Spiegel (ng/ml)
• -Gemessene Talspiegel: siehe Tabelle 7.
• -Tabelle 7: A2411: Statistische Zusammenfassung der CsA Blutspiegel* (Durchschnitt ± SD)
• - Certican Gruppe (N= 91) MMF Gruppe (N= 83)
• +Gemessene Talspiegel: s. Tabelle 7.
• +Tabelle 7 A2411: Statistische Zusammenfassung der CsA Blutspiegel* (Durchschnitt ± SD)
• + Certican Gruppe (N=91) MMF Gruppe (N=83)
• -Tag 4 154 ± 71; n= 79 155 ± 96; n= 74
• -Mo 1 245 ± 99; n= 76 308 ± 96; n= 71
• -Mo 3 199 ± 96; n= 70 256 ± 73; n= 70
• -Mo 6 157 ± 61; n= 73 219 ± 83; n= 67
• -Mo 9 133 ± 67; n= 72 187 ± 58; n= 64
• -Mo 12 110 ± 50; n= 68 180 ± 55; n= 64
• +Tag 4 154 ± 71; n=79 155 ± 96; n=74
• +Mo 1 245 ± 99; n=76 308 ± 96; n=71
• +Mo 3 199 ± 96; n=70 256 ± 73; n=70
• +Mo 6 157 ± 61; n=73 219 ± 83; n=67
• +Mo 9 133 ± 67; n=72 187 ± 58; n=64
• +Mo 12 110 ± 50; n=68 180 ± 55; n=64
• -Veränderungen der Nierenfunktion: siehe Tabelle 8.
• -Resultate zur Wirksamkeit: siehe Tabelle 9.
• +Veränderungen der Nierenfunktion: s. Tabelle 8.
• +Resultate zur Wirksamkeit: s. Tabelle 9.
• -Tabelle 8: Studie A2411: Durchschnittliche Nierenfunktion (beurteilt als berechnete Kreatininclearance nach Cockroft-Gault, ml/min), nach Visit und Therapiegruppe.
• -Visit Statistik Certican N= 91 MMF N= 83 Differenz des Mittelwertes Certican - MMF
• +Tabelle 8 Studie A2411: Durchschnittliche Nierenfunktion (beurteilt als berechnete Kreatininclearance nach Cockroft-Gault, ml/min), nach Visit und Therapiegruppe.
• +Visit Statistik Certican N = 91 MMF N = 83 Differenz des Mittelwertes Certican - MMF
• -Tabelle 9: Studie A2411: Wirksamkeits-Ereignisraten nach Therapiegruppe (12-Monats-Analyse)
• -Wirksamkeitsendpunkt Certican N= 92 n (%) MMF N= 84 n (%) Differenz der Ereignisraten Certican – MMF (95% CI) p-Wert
• +Tabelle 9 Studie A2411: Wirksamkeits-Ereignisraten nach Therapiegruppe (12-Monats-Analyse)
• +Wirksamkeitsendpunkt Certican N = 92 n (%) MMF N = 84 n (%) Differenz der Ereignisraten Certican – MMF (95% CI) p-Wert
• -Biopsie-nachgewiesene akute Abstossung, Grad ≥3A 21 (22.8) 25 (29.8) -6.9 (-19.9; 6.1) 0,0054
• -Weitere Wirksamkeitsvariablen:
• +Biopsie-nachgewiesene akute Abstossung, Grad > 3A 21 (22.8) 25 (29.8) -6.9 (-19.9; 6.1) 0.0054
• +Weitere Wirksamkeitsvariablen:
• -Alle randomisierten Patienten. «n» ist die Anzahl der Patienten mit einem Ereignis.% ist die Ereignisrate. Bei Patienten, die die Behandlung mit der Studienmedikation abgebrochen haben, umfasst die Tabelle Daten, die nach Studienabbruch erhalten wurden. Für den sekundären Endpunkt basiert das zweiseitige 95% CI auf dem z-Test, der p- Wert berechnet mittels einseitigem z-Test auf Non-Inferiorität mit Signifikanzniveau 0.025. Für die weiteren Wirksamkeitsvariablen wurde der exakte Fisher-Test benutzt, wobei der p-Wert keine signifikanten Unterschiede zeigt.
• +Alle randomisierten Patienten. «n» ist die Anzahl der Patienten mit einem Ereignis. % ist die Ereignisrate. Bei Patienten, die die Behandlung mit der Studienmedikation abgebrochen haben, umfasst die Tabelle Daten, die nach Studienabbruch erhalten wurden. Für den sekundären Endpunkt basiert das zweiseitige 95% CI auf dem z-Test, der p- Wert berechnet mittels einseitigem z-Test auf Non-Inferiorität mit Signifikanzniveau 0.025. Für die weiteren Wirksamkeitsvariablen wurde der exakte Fisher-Test benutzt, wobei der p-Wert keine signifikanten Unterschiede zeigt.
• -Die Startdosis in der Certican-Gruppe betrug 1,5 mg/Tag und wurde ab Tag 4 zur Aufrechterhaltung der Everolimus-Minimalzielblutspiegel von 3-8 ng/ml modifiziert. Die MMF-Dosis betrug 3 g/Tag. Die Dosierungen von Ciclosporin wurden zur Aufrechterhaltung der gleichen Minimalzielblutspiegel-Bereiche wie in Studie A2411 angepasst.
• +Die Startdosis in der Certican-Gruppe betrug 1.5 mg/Tag und wurde ab Tag 4 zur Aufrechterhaltung der Everolimus-Minimalzielblutspiegel von 3-8 ng/ml modifiziert. Die MMF-Dosis betrug 3 g/Tag. Die Dosierungen von Ciclosporin wurden zur Aufrechterhaltung der gleichen Minimalzielblutspiegel-Bereiche wie in Studie A2411 angepasst.
• -Tabelle 10: Studie A2310: Gemessene Minimal-Blutspiegel von Ciclosporin (CsA) und Everolimus
• -Visite (Zeitfenster) 1,5 mg Certican/reduzierte Dosis CsA N= 279 3 g MMF/Standarddosis CsA N= 268
• +Tabelle 10 Studie A2310: Gemessene Minimal-Blutspiegel von Ciclosporin (CsA) und Everolimus
• +Visite (Zeitfenster) 1.5 mg Certican/reduzierte Dosis CsA N=279 3 g MMF/Standarddosis CsA N=268
• -Tag 4 5,7 (4,6) 153 (103) 151 (101)
• -Monat 1 5,2 (2,4) 247 (91) 269 (99)
• -Monat 3 5,7 (2,3) 209 (86) 245 (90)
• -Monat 6 5,5 (2,2) 151 (76) 202 (72)
• -Monat 9 5,4 (2,0) 117 (77) 176 (64)
• -Monat 12 5,6 (2,5) 102 (48) 167 (66)
• +Tag 4 5.7 (4.6) 153 (103) 151 (101)
• +Monat 1 5.2 (2.4) 247 (91) 269 (99)
• +Monat 3 5.7 (2.3) 209 (86) 245 (90)
• +Monat 6 5.5 (2.2) 151 (76) 202 (72)
• +Monat 9 5.4 (2.0) 117 (77) 176 (64)
• +Monat 12 5.6 (2.5) 102 (48) 167 (66)
• -Tabelle 11: Studie A2310: Inzidenzraten von Wirksamkeitsendpunkten in den Behandlungsgruppen (ITT-Population – 12-Monats-Analyse)
• - 1,5 mg Certican N= 279 MMF N= 271
• +Tabelle 11 Studie A2310: Inzidenzraten von Wirksamkeitsendpunkten in den Behandlungsgruppen (ITT-Population - 12-Monats-Analyse)
• + 1.5 mg Certican N=279 MMF N=271
• -Primär: zusammengesetzter Endpunkt des Wirksamkeitsversagens 99 (35,1) 91 (33,6)
• -- AR verbunden mit HDC 11 (3,9) 7 (2,6)
• -- BPAR vom ISHLT-Grad ≥3A 63 (22,3) 67 (24,7)
• -- Tod 22 (7,8) 13 (4,8)
• -- Transplantatverlust/Retransplantation 4 (1,4) 5 (1,8)
• -- Loss-to-Follow-up* 9 (3,2) 10 (3,7)
• -Sekundär: Transplantatverlust/Retransplantation, Tod oder Loss-to-Follow-up* 33 (11,7) 24 (8,9)
• -- Loss-to-Follow-up* 11 (3,9) 11 (4,1)
• -mit Antikörper behandelte akute Abstossung 13 (4,6) 9 (3,3)
• -
• -Zusammengesetzter Endpunkt des Wirksamkeitsversagens: bioptisch gesicherte akute Abstossungsepisoden (BPAR) vom ISHLT-Grad ≥3A, akute Abstossung (AR) verbunden mit hämodynamischer Einschränkung (HDC), Transplantatverlust//Retransplantation, Tod oder Loss-to-Follow-up.
• -* Loss-to-Follow-up hinsichtlich eines relevanten (primären oder sekundären) Endpunktes.
• -Tabelle 12: Inzidenzraten von Wirksamkeitsendpunkten bei Induktionstherapie (ITT Population: 12-Monats-Analyse)
• -Ereignisse Basiliximab Anti-T-Lymphozyten-Immunglobulin Keine Induktion
• - Everolimus 1.5 mg MMF Everolimus 1.5 mg MMF Everolimus 1.5 mg MMF
• +Primär: zusammengesetzter Endpunkt des Wirksamkeitsversagens 99 (35.1) 91 (33.6)
• +·AR verbunden mit HDC 11 (3.9) 7 (2.6)
• +·BPAR vom ISHLT-Grad ≥3A 63 (22.3) 67 (24.7)
• +·Tod 22 (7.8) 13 (4.8)
• +·Transplantatverlust/Retransplantation 4 (1.4) 5 (1.8)
• +·Loss-to-Follow-up* 9 (3.2) 10 (3.7)
• +Sekundär: Transplantatverlust/Retransplantation, Tod oder Loss-to-Follow-up* 33 (11.7) 24 (8.9)
• +·Loss-to-Follow-up* 11 (3.9) 11 (4.1)
• +mit Antikörper behandelte akute Abstossung 13 (4.6) 9 (3.3)
• +
• +Zusammengesetzter Endpunkt des Wirksamkeitsversagens: bioptisch gesicherte akute Abstossungsepisoden (BPAR) vom ISHLT-Grad ≥3A, akute Abstossung (AR) verbunden mit hämodynamischer Einschränkung (HDC), Transplantatverlust//Retransplantation, Tod oder Loss-to-Follow-up. *Loss-to-Follow-up hinsichtlich eines relevanten (primären oder sekundären) Endpunktes.
• +Tabelle 12 Inzidenzraten von Wirksamkeitsendpunkten bei Induktionstherapie (ITT Population: 12-Monats-Analyse)
• + Basiliximab Anti-T-Lymphozyten-Immunglobulin Keine Induktion
• +Ereignisse Everolimus 1.5 mg MMF Everolimus 1.5 mg MMF Everolimus 1.5 mg MMF
• - N= 101 N= 97 N= 86 N= 83 N= 92 N= 89
• + N=101 N=97 N=86 N=83 N=92 N=89
• -Für die anhand der nach der MDRD-Formel errechneten glomerulären Filtrationsrate (GFR) beurteilte Nierenfunktion im Verlauf der Studie A2310 ergab sich in Monat 12 eine statistisch signifikante Differenz von 5,5 ml/min/1,73 m2 (97,5% KI -10,9; -0,2) zu Ungunsten der mit 1,5 mg Everolimus behandelten Gruppe.
• +Für die anhand der nach der MDRD-Formel errechneten glomerulären Filtrationsrate (GFR) beurteilte Nierenfunktion im Verlauf der Studie A2310 ergab sich in Monat 12 eine statistisch signifikante Differenz von 5.5 ml/min/1.73 m2 (97.5%-KI -10.9; -0.2) zu Ungunsten der mit 1.5 mg Everolimus behandelten Gruppe.
• -Proteinurien, ausgedrückt als Protein-Kreatinin-Quotient in Spontanurinproben, waren bei den mit Certican behandelten Patienten tendenziell stärker. Bei 22% der Patienten unter Certican wurden im Vergleich zu 8,6% der MMF-Patienten subnephrotische Werte gemessen; nephrotische Werte wurden ebenfalls berichtet (0,8%) und betrafen zwei Patienten in jeder Behandlungsgruppe.
• -Die unerwünschten Wirkungen in der mit 1,5 mg Everolimus behandelten Gruppe in der Studie A2310 entsprechen den in der Rubrik «Unerwünschte Wirkungen» aufgeführten unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Bei den mit Certican behandelten Patienten wurde eine niedrigere Rate viraler Infektionen berichtet, die hauptsächlich auf eine geringere Rate an berichteten CMV-Infektionen im Vergleich zu MMF (7,2% versus 19,4%) zurückzuführen war.
• +Proteinurien, ausgedrückt als Protein-Kreatinin-Quotient in Spontanurinproben, waren bei den mit Certican behandelten Patienten tendenziell stärker. Bei 22% der Patienten unter Certican wurden im Vergleich zu 8.6% der MMF-Patienten subnephrotische Werte gemessen; nephrotische Werte wurden ebenfalls berichtet (0.8%) und betrafen zwei Patienten in jeder Behandlungsgruppe.
• +Die unerwünschten Wirkungen in der mit 1.5 mg Everolimus behandelten Gruppe in der Studie A2310 entsprechen den in der Rubrik «Unerwünschte Wirkungen» aufgeführten unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Bei den mit Certican behandelten Patienten wurde eine niedrigere Rate viraler Infektionen berichtet, die hauptsächlich auf eine geringere Rate an berichteten CMV-Infektionen im Vergleich zu MMF (7.2% versus 19.4%) zurückzuführen war.
• -Tabelle 13: Studie H2304: Vergleich der Kaplan-Meier (KM)-Inzidenzraten der primären Wirksamkeitsendpunkte zwischen den Behandlungsgruppen (ITT Population – 12-Monats-Analyse)
• -Statistik EVR+reduziertes TAC n= 245 TAC Kontrolle n= 243
• +Tabelle 13 Studie H2304: Vergleich der Kaplan-Meier (KM)-Inzidenzraten der primären Wirksamkeitsendpunkte zwischen den Behandlungsgruppen (ITT Population – 12-Monats-Analyse)
• +Statistik EVR+reduziertes TAC n=245 TAC Kontrolle n=243
• -KM-Schätzwert der Inzidenzrate des Versagens in Bezug auf den zusammengesetzten Wirksamkeitsendpunkt (tBPAR, Transplantatverlust oder Tod) nach 12 Monaten 6,7% 9,7%
• -Differenz der KM-Schätzwerte (gegenüber Kontrolle) -3,0%
• -97,5% KI für Differenz (-8,7%, 2,6%)
• -p-Wert des Z-Tests für (reduziertes TAC – Kontrolle = 0) (Test auf fehlenden Unterschied) 0,230
• +KM-Schätzwert der Inzidenzrate des Versagens in Bezug auf den zusammengesetzten Wirksamkeitsendpunkt (tBPAR, Transplantatverlust oder Tod) nach 12 Monaten 6.7% 9.7%
• +Differenz der KM-Schätzwerte (gegenüber Kontrolle) -3.0%
• +97.5% KI für Differenz (-8.7%, 2.6%)
• +p-Wert des Z-Tests für (reduziertes TAC – Kontrolle = 0) (Test auf fehlenden Unterschied) 0.230
• -2. * Z-Test p-Wert des Tests auf Nicht-Unterlegenheit (Nicht-Unterlegenheits-Grenzwert = 12%) gilt für den einseitigen Test und wurde mit dem 0,0125 Signifikanzniveau verglichen.
• +2. *Z-Test p-Wert des Tests auf Nicht-Unterlegenheit (Nicht-Unterlegenheits-Grenzwert = 12%) gilt für den einseitigen Test und wurde mit dem 0.0125 Signifikanzniveau verglichen.
• -Tabelle 14: Studie H2304: Vergleich der Inzidenzraten der sekundären Wirksamkeitsendpunkte zwischen den Behandlungsgruppen (ITT Population – 12-Monats-Analyse)
• -Wirksamkeitsendpunkte EVR/reduziertes TAC N= 245 n (%) TAC Kontrolle N= 243 n (%) P-Wert
• -Transplantatverlust* 6 (2,4) 3 (1,2) n.s.
• -Tod* 13 (5,3) 7 (2,9) n.s.
• -AR 9 (3,7) 26 (10,7) 0,0026
• -tAR 6 (2,4) 17 (7,0) 0,0178
• -BPAR 10 (4,1) 26 (10,7) 0.0052
• -tBPAR 7 (2,9) 17 (7,0) 0,0345
• -Subklinische AR* 1 (0,4) 5 (2,1) n.s.
• +Tabelle 14 Studie H2304: Vergleich der Inzidenzraten der sekundären Wirksamkeitsendpunkte zwischen den Behandlungsgruppen (ITT Population – 12-Monats-Analyse)
• +Wirksamkeitsendpunkte EVR/reduziertes TAC N=245 n (%) TAC Kontrolle N=243 n (%) P-Wert
• +Transplantatverlust* 6 (2.4) 3 (1.2) n.s.
• +Tod* 13 (5.3) 7 (2.9) n.s.
• +AR 9 (3.7) 26 (10.7) 0.0026
• +tAR 6 (2.4) 17 (7.0) 0.0178
• +BPAR 10 (4.1) 26 (10.7) 0.0052
• +tBPAR 7 (2.9) 17 (7.0) 0.0345
• +Subklinische AR* 1 (0.4) 5 (2.1) n.s.
• -4. Alle p-Werte gelten für zweiseitige Tests und wurden mit dem 0,05 Signifikanzniveau verglichen.
• +4. Alle p-Werte gelten für zweiseitige Tests und wurden mit dem 0.05 Signifikanzniveau verglichen.
• -Leberinsuffizienz: Bei 6 Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse A) war die durchschnittliche AUC im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion um das 1,6-fache erhöht. In zwei unabhängig voneinander untersuchten Gruppen von 8 bzw. 9 Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse B) war die durchschnittliche AUC um das 2,1- bzw. 3,3-fache erhöht. Bei 6 Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse C) war die durchschnittliche AUC um das 3,6-fache erhöht. Mittlere Halbwertszeiten waren 52, 59 und 78 Stunden bei leicht, mässig und schwer eingeschränkter Leberfunktion (s. «Dosierung/Anwendung»).
• +Leberinsuffizienz: Bei 6 Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse A) war die durchschnittliche AUC im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion um das 1.6-fache erhöht. In zwei unabhängig voneinander untersuchten Gruppen von 8 bzw. 9 Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse B) war die durchschnittliche AUC um das 2.1- bzw. 3.3-fache erhöht. Bei 6 Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse C) war die durchschnittliche AUC um das 3.6-fache erhöht. Mittlere Halbwertszeiten waren 52, 59 und 78 Stunden bei leicht, mässig und schwer eingeschränkter Leberfunktion. (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -Minimalblutspiegel (ng/ml) ≤ 3.4 3.5-4.5 4.6-5.7 5.8-7.7 7.8-15.0
• +Minimalblutspiegel (ng/ml) ≤3.4 3.5-4.5 4.6-5.7 5.8-7.7 7.8-15.0
• -Thrombozytopenie (<100× 109/l) 10% 9% 7% 14% 17%
• -Herztransplantation
• -Minimalblutspiegel (ng/ml) ≤ 3.5 3.6-5.3 5.4-7.3 7.4-10.2 10.3-21.8
• +Thrombozytopenie (<100 × 109/l) 10% 9% 7% 14% 17%
• +Herztransplantation
• +Minimalblutspiegel (ng/ml) ≤3.5 3.6-5.3 5.4-7.3 7.4-10.2 10.3-21.8
• -Thrombozytopenie (<75× 109/l) 5% 5% 6% 8% 9%
• +Thrombozytopenie (<75 × 109/l) 5% 5% 6% 8% 9%
• -Minimalblutspiegel (ng/ml) ≤ 3 3-8 ≥8
• +Minimalblutspiegel (ng/ml) ≤3 3-8 ≥8
• -Thrombozytopenie (≤75× 109/l) 35% 13% 18%
• -Neutropenie (<1.75× 109/l) 70% 31% 44%
• +Thrombozytopenie (≤75 × 109/l) 35% 13% 18%
• +Neutropenie (<1.75 × 109/l) 70% 31% 44%
• -56238, 56239 (Swissmedic).
• +56238, 56239 (Swissmedic)
• -Dispergierbare Tabletten zu 0.25 mg: 60 (B)