• -Triptorelin, in Form von Triptorelinembonat
• +Triptorelin als Triptorelin-Embonat.
• -Polymer D, L-Lactid-Co-Glycolid, Mannitol, Carmellose-Natrium*, Polysorbat 80.
• +Poly(lactid-co-glycolid), Mannitol, Carmellose-Natrium*, Polysorbat 80.
• -* Die durch Carmellose-Natrium bereitgestellte Natriummenge entspricht 2,3 mg pro Dosis
• +*Die Menge an Natrium, die durch Carmellose-Natrium zugeführt wird, entspricht 2,3 mg pro Dosis.
• -Fortgeschrittenes hormonabhängiges Prostatakarzinom.
• -Hormonabhängiges lokal fortgeschrittenes oder lokalisiertes Hochrisiko-Prostatakarzinom in Kombination mit einer Strahlentherapie. Siehe «Klinische Wirksamkeit».
• +Hormonabhängiges Prostatakarzinom im fortgeschrittenen Stadium.
• +Lokalisiertes hormonabhängiges Prostatakarzinom mit hohem Risiko oder lokal fortgeschrittenes Prostatakarzinom, das in Kombination mit einer Strahlentherapie behandelt wird (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Pamorelin LA 11,25 mg darf nur von Ärzten oder medizinisches Personal angewendet werden.
• +Pamorelin LA 11,25 mg darf nur von Ärzten oder medizinischem Fachpersonal angewendet werden.
• +Art der Anwendung
• +Pamorelin LA 11,25 mg ist intramuskulär zu injizieren.
• +Da es sich bei Pamorelin LA 11,25 mg um eine Suspension von Mikrogranula handelt, ist eine intravasale Injektion unbedingt zu vermeiden. Die Injektionsstelle sollte in regelmässigen Abständen gewechselt werden.
• +Für die Herstellung der gebrauchsfertigen Injektionssuspension siehe «Sonstige Hinweise», Rubrik «Art der Herstellung».
• -Die übliche Dosierung besteht in einer intramuskulären Injektion von Pamorelin LA 11,25 mg alle 12 Wochen unter ärztlicher Aufsicht.
• +Die übliche Dosierung ist eine intramuskuläre Injektion von Pamorelin LA 11,25 mg alle 12 Wochen unter ärztlicher Aufsicht.
• +Kontrolle der Behandlung
• +Die Wirksamkeit der Behandlung kann durch die Bestimmung der Serumspiegel von Testosteron und prostataspezifischem Antigen (PSA) sowie durch subjektive Beurteilung (Verbesserung der Symptome wie Miktionsbeschwerden, Krebsschmerzen usw.) überprüft werden. Das Testosteron kann unmittelbar vor oder nach der Injektion bestimmt werden.
• +
• -Behandlungskontrolle
• -Prostatakarzinom
• -Die Wirksamkeit der Behandlung kann durch Messung der Serumspiegel von Testosteron und prostataspezifischem Antigen (PSA) sowie durch subjektive Beurteilung (symptomatische Verbesserung, z.B. von Miktionsbeschwerden, Karzinomschmerzen etc.) kontrolliert werden. Der Testosteronspiegel kann unmittelbar vor oder nach der Verabreichung gemessen werden.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Pädiatrische Population
• +Die Sicherheit der Anwendung und die Wirksamkeit von Pamorelin LA 11,25 mg bei Kindern und Jugendlichen wurden nicht untersucht. Das Arzneimittel ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen.
• -Eine Dosisanpassung aufgrund des Alters ist nicht erforderlich.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pamorelin LA 11,25 mg wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht nachgewiesen. In dieser Altersgruppe besteht keine Indikation.
• -Art der Anwendung
• -Da es sich bei Pamorelin LA 11,25 mg um eine Suspension eines Mikrogranulats handelt, sollte jede intravaskuläre Injektion unbedingt vermieden werden. Die Injektionsstelle muss regelmässig gewechselt werden.
• +Eine altersabhängige Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.
• +Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion
• +Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich.
• +Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion
• +Bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich.
• -Allgemeine Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegenüber Triptorelin, anderen GnRH-Analoga oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Prostatakarzinom
• -Pamorelin LA 11,25 mg darf nicht verabreicht werden, wenn Hinweise vorliegen, dass der Tumor hormonunabhängig ist, oder nach chirurgischer Kastration.
• -Pamorelin LA 11,25 mg ist bei Patienten mit einer Rückenmarkskompression, infolge von Metastasen des Prostatakarzinoms, kontraindiziert.
• +Überempfindlichkeit gegen Triptorelin, andere GnRH-Analoga oder einen der Hilfsstoffe in der Zusammensetzung.
• +Pamorelin LA 11,25 mg darf nicht angewendet werden, wenn es Hinweise gibt, dass der Tumor nicht hormonabhängig ist, oder nach einer chirurgischen Kastration.
• +Pamorelin LA 11,25 mg ist bei Patienten mit einer Rückenmarkskompression durch Metastasen eines Prostatakarzinoms kontraindiziert.
• -Allergische Reaktionen:
• -Kurz nach der Injektion von Pamorelin LA 11,25 mg wurden vereinzelt allergische Reaktionen beobachtet. Fälle von anaphylaktischem Schock und angioneurotischem Ödem nach der Verabreichung von Triptorelin wurden selten berichtet.
• -Parästhesien und schwere Migräne sind selten. Die Behandlung soll in schweren oder wiederkehrenden Fällen unterbrochen werden.
• -Risiken in Verbindung mit Antikoagulantien:
• -Aufgrund der möglichen Entstehung von Hämatomen an der Injektionsstelle ist bei Patienten Vorsicht geboten, die mit Antikoagulantien behandelt werden.
• +Hypophysenapoplexie:
• +Bei Patienten unter Behandlung mit GnRH-Agonisten wurden seltene Fälle von Hypophysenapoplexie beschrieben (klinisches Syndrom als Folge eines Hypophyseninfarkts). Die meisten Fälle traten innerhalb von zwei Wochen auf, einige innerhalb einer Stunde nach der ersten Injektion. Eine Hypophysenapoplexie äusserte sich durch plötzliche Kopfschmerzen, Erbrechen, Sehstörungen, Lähmung der Augenmuskeln, veränderten Geisteszustand und mitunter durch kardiovaskulären Kollaps.
• +Sofortige medizinische Massnahmen sind unerlässlich.
• +Bei den meisten betroffenen Patienten ist bereits ein Hypophysenadenom aufgetreten. Daher sollte bei einem bekannten Hypophysenadenom kein GnRH-Agonist verabreicht werden.
• +Überempfindlichkeitsreaktionen:
• +Kurz nach der Injektion von Pamorelin LA 11,25 mg wurden einige seltene allergische Reaktionen beobachtet. Es wurden seltene Fälle von anaphylaktischem Schock und angioneurotischem Ödem nach der Gabe von Triptorelin beschrieben.
• -Bei der Behandlung mit Triptorelin wurden Fälle von (teilweise schwerwiegenden) Stimmungsschwankungen bis hin zur Depression berichtet. Patienten, die bereits unter einer Depression leiden (bzw. bei Depressionen in der Anamnese), müssen während der Verabreichung von Pamorelin LA 11,25 mg sorgfältig überwacht werden.
• -Hypophysen-Apoplexie:
• -Seltene Fälle einer Hypophysen-Apoplexie (einem klinischen Syndrom infolge eines Hypophyseninfarktes) wurden nach Verabreichung von GnRH-Agonisten beschrieben. Die meisten Fälle traten innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis, einige Fälle bereits innerhalb der ersten Stunde nach der ersten Injektion auf. Symptome einer Hypophysen-Apoplexie sind plötzliche Kopfschmerzen, Erbrechen, Sehstörungen, Ophthalmoplegie und veränderter mentaler Status sowie gelegentlich ein kardiovaskulärer Kollaps.
• -Eine unverzügliche medizinische Intervention ist erforderlich.
• -Bei der Mehrheit der betroffenen Patienten lag bereits ein Hypophysenadenom vor. Bei bekanntem Hypophysenadenom sollte aus diesem Grund kein GnRH-Agonist gegeben werden.
• +Stimmungsschwankungen bis hin zu Depressionen (einige davon schwer) wurden unter der Behandlung mit Triptorelin berichtet. Seltene Fälle von Suizidgedanken oder Suizidversuchen wurden auch unter der Behandlung mit anderen GnRH-Analoga berichtet. Patienten mit Depression (auch in der Anamnese) sind daher während der Behandlung mit Pamorelin LA 11,25 mg engmaschig zu überwachen. Die Patienten sind auf das Risiko des Auftretens solcher Symptome (und auf die Möglichkeit der Verschlimmerung einer vorbestehenden Depression) hinzuweisen.
• -Wie andere GnRH-Agonisten verursacht Triptorelin eine vorübergehende Erhöhung des zirkulierenden Testosteronspiegels während der ersten Woche nach der ersten Injektion der Form mit verzögerter Wirkstofffreisetzung. Eine vorübergehende Erhöhung des Testosteronspiegels ist ebenfalls möglich, falls das Intervall zwischen 2 Verabreichungen 12 Wochen übersteigt. Im Gegenteil zum Orchiektomiebedingten Abfall des Testosteronspiegels, kann es bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten (<5%) aufgrund der anfänglichen Erhöhung des zirkulierenden Testosteronspiegels, zu einer vorübergehenden Verschlechterung der Zeichen und Symptome des Prostatakarzinoms kommen. Dies manifestiert sich zumeist in einer Zunahme der Karzinomschmerzen, hauptsächlich als Neuropathie, Hämaturie und Knochenschmerzen, welche durch eine symptomatische Therapie beherrscht werden können. In Einzelfällen kann es zu einer Verschlimmerung der Krankheitssymptome wie zu einer Obstruktion der Harnröhre oder des Blasensphinkters oder einer Rückenmarkskompression infolge Metastasenbildung, die mit Lähmungen mit oder ohne letalem Ausgang einhergehen kann, kommen.
• -Wenn es zur Entwicklung einer Rückenmarkskompression oder Beeinträchtigung der Nierenfunktion kommt, sollte eine Standardbehandlung dieser Komplikationen eingeleitet und in extremen Fällen eine sofortige Orchiektomie in Erwägung gezogen werden.
• -Deshalb ist während den ersten Behandlungswochen eine sorgfältige Überwachung notwendig, speziell bei Patienten, die an vertebralen Metastasen und/oder Harnwegsobstruktionen leiden.
• -Während der Anfangsphase der Behandlung sollte die zusätzliche Gabe eines geeigneten Antiandrogens in Betracht gezogen werden, um dem initialen Anstieg des Serumtestosteronspiegels und einer Verschlechterung der klinischen Symptomatik entgegenzuwirken.
• -Diabetes-Risiko/Herz-Kreislauf-Risiko:
• -Bei mit GnRH-Agonisten behandelten Männern wurde ein erhöhtes Risiko für Diabetes mellitus und/oder für kardiovaskuläre Ereignisse beobachtet. Bei Patienten, die an Bluthochdruck, Hyperlipidämie oder kardiovaskulären Erkrankungen, empfiehlt sich deshalb eine besonders sorgfältige Überwachung dieser Risiken während der Triptorelin behandlung.
• -Auswirkungen auf das QT-/QTc-Intervall:
• -Der langfristige Androgenentzug kann das QT-Intervall verlängern. Bei Patienten mit Long-QT-Syndrom, Elektrolytstörungen oder Herzinsuffizienz empfiehlt sich deshalb eine besonders sorgfältige Überwachung. Die gleichzeitige Anwendung von Triptorelin und Arzneimitteln, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern oder Torsade de pointes-Tachykardien hervorrufen können – wie Antiarrhythmika der Klasse IA (z.B. Quinidin, Disopyramid) oder der Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol) – muss deshalb sorgfältig geprüft werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Osteoporose/Knochendichte:
• -Die Anwendung synthetischer GnRH-Analoga zur Behandlung des Prostatakarzinoms kann mit einem vermehrten Abnahme der Knochendichte einhergehen und zu Osteoporose führen sowie das Risiko von Knochenbrüchen erhöhen. Als Folge kann es zu einer fälschlichen Diagnose von Knochenmetastasen kommen. Besonders aufmerksam müssen Patienten beobachtet werden, bei denen zusätzliche Risikofaktoren für Osteoporose vorliegen (z.B. chronischer Alkoholmissbrauch, Tabakkonsum, Fehl-/Unterernährung, Osteoporosefälle in der familiären Vorgeschichte oder eine Langzeitbehandlung mit Medikamenten, die die Knochendichte reduzieren, wie z.B. Kortikoide oder Antikonvulsiva).
• -Bei mit GnRH-Analoga behandelten Patienten wurde eine Erhöhung der Lymphozytenanzahl beschrieben.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, das heisst, es ist im Wesentlichen «natriumfrei».
• +Wie andere GnRH-Agonisten bewirkt auch Triptorelin einen vorübergehenden Anstieg des zirkulierenden Testosteronspiegels innerhalb der ersten Woche nach der ersten Injektion der Depotform des Wirkstoffs. Dies ist auch möglich, wenn der Abstand zwischen zwei Injektionen > 12 Wochen beträgt. Im Gegensatz zum Abfall des Testosteronspiegels nach einer Orchiektomie kann es bei einem geringen Prozentsatz der Patienten (< 5 %) zu einem anfänglichen Anstieg des zirkulierenden Testosteronspiegels und dadurch bedingt zu einer vorübergehenden Verschlechterung der Anzeichen und Symptome eines Prostatakarzinoms kommen. Dies äussert sich meist in einer Verstärkung der Krebsschmerzen, hauptsächlich durch eine Neuropathie, Hämaturie und Knochenschmerzen, die durch eine symptomatische Behandlung unter Kontrolle gebracht werden können. In Einzelfällen kann es zu einer Verschlimmerung der Symptome kommen, entweder zu einer Obstruktion des Harnleiters oder des Blasensphinkters oder zu einer Rückenmarkskompression durch Metastasen, was mit Lähmungen mit oder ohne tödlichen Verlauf einhergehen kann.
• +Wenn eine Rückenmarkskompression oder Nierenversagen auftritt, ist eine Standardbehandlung dieser Komplikationen einzuleiten und allenfalls eine notfallmässige Orchiektomie in Betracht zu ziehen. Eine gewissenhafte Kontrolle ist daher in den ersten Behandlungswochen unerlässlich, besonders bei Patienten mit Wirbelsäulenmetastasen und/oder Harnwegsobstruktion.
• +In der Anfangsphase der Behandlung sollte die gleichzeitige Gabe eines Antiandrogens in Betracht gezogen werden, um den anfänglichen Anstieg des Serumtestosteronspiegels zu kompensieren und einer Verschlechterung der klinischen Symptomatik vorzubeugen.
• +Auswirkungen auf die Knochenmineraldichte (KMD):
• +Die Gabe von synthetischen GnRH-Analoga bei der Behandlung eines Prostatakarzinoms kann zu Knochenschwund bis hin zur Osteoporose führen und dadurch das Risiko von Knochenbrüchen erhöhen. Die Folge kann eine falsche Diagnose von Knochenmetastasen sein. Besondere Vorsicht ist bei Patienten geboten, die zusätzliche Risikofaktoren für Osteoporose aufweisen, wie chronischer Alkoholabusus, Rauchen, Unterernährung, positive Familienanamnese für Osteoporose oder eine Langzeitbehandlung mit Arzneimitteln, welche die Knochendichte reduzieren (wie Kortikosteroide oder Antiepileptika).
• +Krampfanfälle
• +Unter der Behandlung mit GnRH-Analoga wurde über das Auftreten von Krampfanfällen berichtet, insbesondere bei Frauen und Kindern. Einige dieser Patienten wiesen Risikofaktoren für Krampfanfälle auf (wie Epilepsie in der Vorgeschichte, intrakranielle Tumore oder gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie mit einem Risiko für Reaktionen in Form von Krampfanfällen einhergehen). Es wurden aber auch Fälle von Krampfanfällen bei Patienten gemeldet, die keine derartigen Risikofaktoren aufwiesen.
• +Diabetesrisiko/kardiovaskuläres Risiko:
• +Epidemiologische Studien zeigten metabolische Veränderungen (z.B. gestörte Glukosetoleranz, Fettleber), oder ein erhöhtes Risiko für Diabetes mellitus und/oder kardiovaskuläre Erkrankungen bei Männern, die mit GnRH-Agonisten behandelt wurden. Daher sollten Patienten mit Hypertonie, Hyperlipidämie oder kardiovaskulären Erkrankungen während der Behandlung mit Triptorelin auf dieses Risiko hin überwacht werden.
• +Wirkung auf das QT/QTc-Intervall:
• +Langfristiger Androgen-Entzug kann das QT-Intervall verlängern. Daher sind Patienten mit QT-Verlängerung, Elektrolytstörungen oder Herzinsuffizienz zu überwachen. Die gleichzeitige Anwendung von Triptorelin mit Arzneimitteln, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern oder Torsade de Pointes auslösen können, wie Antiarrhythmika der Klasse IA (z.B. Chinidin, Disopyramid) oder der Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol), ist mit Vorsicht zu erwägen.
• +Weitere Vorsichtsmassnahmen:
• +Parästhesien und schwere Migräne sind selten. In schweren oder rezidivierenden Fällen ist die Behandlung zu unterbrechen.
• +Bei Patienten, die mit GnRH-Analoga behandelt wurden, wurde ein Anstieg der Lymphozytenzahl beschrieben.
• +Patienten unter Antikoagulation:
• +Bei Patienten unter Antikoagulation ist besondere Vorsicht geboten, da das Risiko eines Hämatoms an der Injektionsstelle besteht.
• +Pharmazeutische Hilfsstoffe von besonderem Interesse
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Wenn Triptorelin zusammen mit Arzneimitteln angewendet wird, welche die welche die Gonadotropinsekretion durch die Hypophyse beeinflussen, ist besondere Vorsicht geboten. In diesen Fällen empfiehlt sich eine Überwachung des Hormonstatus des Patienten.
• -In-vitro-Studien
• -Es ist unwahrscheinlich, dass Cytochrome P450 (CYP) am Metabolismus und der Elimination von Triptorelin beteiligt sind. Zusätzlich haben in vitro Daten gezeigt, dass Triptorelin weder ein Inhibitor oder Induktor von CYP noch ein Substrat oder Inhibitor von P-Glykoprotein (P-gp) ist. Infolgedessen sind Wechselwirkungen mit Triptorelin unwahrscheinlich.
• +Pharmakodynamische Interaktionen
• +Wenn Triptorelin zusammen mit Arzneimitteln angewendet wird, welche die hypophysäre Sezernierung von Gonadotropinen beeinflussen, ist besondere Vorsicht geboten, und es wird empfohlen, den Hormonstatus der Patienten zu überwachen.
• +Pharmakokinetische Interaktionen
• +Die Wahrscheinlichkeit einer Beteiligung von Cytochrom-P450(CYP)-Enzymen am Stoffwechsel und an der Elimination von Triptorelin ist gering. Darüber hinaus haben In-vitro-Daten gezeigt, dass Triptorelin weder ein CYP-Inhibitor oder -Induktor noch ein Substrat oder Inhibitor von P-Glykoprotein (P-gp) ist. Daher sind pharmakokinetische Interaktionen mit Triptorelin unwahrscheinlich.
• -Die Anwendung von Pamorelin LA 11,25 mg ist bei Frauen nicht vorgesehen.
• +Die Anwendung von Pamorelin LA 11,25 mg bei Frauen ist nicht vorgesehen.
• -Die Anwendung von Pamorelin LA 11,25 mg ist bei Frauen nicht vorgesehen.
• +Die Anwendung von Pamorelin LA 11,25 mg bei Frauen ist nicht vorgesehen.
• -Jedoch können verschiedene unerwünschte Wirkungen wie Benommenheit, epileptische Anfälle und abnormes Sehen die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen.
• +Verschiedene Nebenwirkungen wie Apathie, Krampfanfälle und Sehstörungen können jedoch die Reflexe abschwächen und die Fähigkeit zum Führen eines Kraftfahrzeugs und zum Bedienen von Werkzeugen oder Maschinen beeinträchtigten.
• -Allgemein
• -Vereinzelt wurden allergische Hautreaktionen kurze Zeit nach der Injektion von PamorelinLA 11,25 mg festgestellt, die jedoch unter konventioneller Therapie abklangen.
• -Prostatakarzinom
• -7 bis 10 Tage nach der ersten Injektion kann es zu einer Zunahme der Tumorschmerzen kommen, weil sich der Testosteronspiegel vorübergehend erhöht (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Sobald das Karzinom auf die Behandlung anspricht, gehen diese Schmerzen normalerweise wieder zurück. Eine vorübergehende Behandlung mit einem Antiandrogen kann in Betracht gezogen werden.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die unter der Behandlung mit Triptorelin beobachtet wurden, waren auf die erwarteten physiologischen Effekte zurückzuführen: Anfängliche Erhöhung des Testosteronspiegels, gefolgt von nahezu vollständiger Unterdrückung des Testosterons. Zu diesen unerwünschten Wirkungen, die sehr häufig beobachtet wurden, zählten Hitzewallungen, Impotenz und verminderte Libido.
• -Folgende unerwünschte Wirkungen, bei denen ein zumindest möglicher Zusammenhang mit der Behandlung gesehen wurde, wurden berichtet, wobei ein kausaler Zusammenhang bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom oft schwer festzustellen ist. Die Häufigkeit dieser unerwünschten Wirkungen ist wie folgt geordnet: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); unbekannt (Grundlage sind hauptsächlich spontane Anzeigen aus der Marktüberwachung; die genaue Häufigkeit kann dabei nicht angegeben werden).
• -Infektionen
• +Aufgrund des vorübergehenden Anstiegs des Testosteronspiegels kann es 7 bis 10 Tage nach der ersten Injektion zu einer Verstärkung der Krebsschmerzen kommen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Diese Schmerzen gehen gewöhnlich zurück, sobald das Karzinom auf die Behandlung anspricht. Es kann eine vorübergehende Behandlung mit einem Antiandrogen in Betracht gezogen werden.
• +Kurz nach der Injektion von Pamorelin LA 11,25 mg wurden einige seltene allergische Reaktionen festgestellt, die sich unter der üblichen Behandlung zurückbildeten.
• +Die am häufigsten beobachteten Wirkungen waren Hitzewallungen (70 %), Knochenschmerzen (26 %) und eine Atrophie der Genitalien (12 %).
• +Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien oder im Rahmen der Pharmakovigilanz berichtet. Entsprechend ihrer Häufigkeit werden die folgenden unerwünschten Wirkungen wie folgt klassifiziert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1000, < 1/100); selten (≥1/10'000, < 1/1000); sehr selten (< 1/10'000), nicht bekannt (beruht hauptsächlich auf spontanen Meldungen aus der Marktüberwachung, die genaue Häufigkeit kann nicht angegeben werden).
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Neoplasmen
• -Häufig: Vorübergehendes Aufflammen des Tumors.
• -Blut- und Lymphsystem
• +Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• +Häufig: vorübergehender Tumor-Flare.
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Selten oder sehr selten: Lymphadenopathie.
• -Immunsystem
• -Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Endokrine Störungen
• -Sehr häufig: Grössenabnahme der Genitalien (12,2%).
• -Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Anstieg der alkalischen Phosphatasen, Hyperurikämie.
• -Gelegentlich: Hyperglykämie, Anstieg des Harnstoff-Stickstoffs, Diabetes mellitus, Anstieg des Stickstoffgehalts im Blut, der nicht von Proteinen stammt, Gewichtszunahme.
• -Psychiatrische Störungen
• +Selten: Lymphadenopathie.
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Häufig: Anstieg der alkalischen Phosphatase, Hyperurikämie.
• +Gelegentlich: Hyperglykämie, Anstieg des Harnstoff-Stickstoffs, Diabetes, Anstieg des nicht aus Proteinen stammenden Stickstoffgehalts im Blut (Azotämie), Gewichtszunahme.
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Nervensystem
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Gelegentlich: Parästhesien, Schläfrigkeit, Ohnmachtsanfälle.
• -Selten: Migräne.
• -Selten oder sehr selten: Dysgeusie, Hypästhesie, Konvulsion, Rückenmarkskompression.
• -Augenleiden
• -Häufig: Schmerzen beim Sehen, Konjunktivitis.
• -Selten oder sehr selten: Sehstörungen, Störungen des Gesichtsfeldes, Stauungspapille.
• -Ohr
• +Gelegentlich: Parästhesie, Schläfrigkeit, Synkope.
• +Selten: Migräne, Dysgeusie, Hypästhesie, Rückenmarkskompression.
• +Nicht bekannt: Krampfanfälle.
• +Während der Post-Marketing-Phase wurden seltene Fälle von Hypophysenapoplexie beschrieben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Augenerkrankungen
• +Häufig: Augenschmerzen, Bindehautentzündung.
• +Selten: Sehstörungen, Stauungspapille, Gesichtsfeldstörungen.
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Herz und Gefässe
• -Häufig: Hypertonie, idiopathisches Ödem.
• +Herzerkrankungen
• +Selten: myokardiale Ischämie.
• +Nicht bekannt: verlängertes QT-Intervall.
• +Gefässerkrankungen
• +Sehr häufig: Hitzewallungen (70 %).
• +Häufig: Hypertonie.
• -Selten und sehr selten: Myokardischämie.
• -Atmungsorgane
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gastrointestinale Störungen
• -Häufig: Abdominalschmerzen, Übelkeit, Obstipation, Diarrhö, Dyspepsie.
• -Gelegentlich: Erbrechen, Tenesmus, gastro-ösophagaler Reflux.
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle
• -Häufig: Abnormale Leberfunktion.
• -Gelegentlich: Cholestatische Hepatitis.
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Häufig: Bauchschmerzen, Übelkeit, Obstipation, Durchfall, Dyspepsie.
• +Gelegentlich: Erbrechen, Tenesmus, gastroösophagealer Reflux.
• +Leber und Gallenerkrankungen
• +Häufig: Störung der Leberfunktion.
• +Gelegentlich: cholestatische Hepatitis.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Gelegentlich: vermehrtes Schwitzen, Alopezie, Pruritus ani, Ekzem, bullöses Exanthem.
• -Selten oder sehr selten: Urtikaria, Photosensitivitätsreaktionen.
• -Muskelskelettsystem
• -Sehr häufig: Knochenschmerzen (25,8%).
• -Häufig: Rückenschmerzen, Beinschmerzen, Arthralgie, Myalgie, Muskelkrämpfe der unteren Extremitäten.
• +Gelegentlich: vermehrtes Schwitzen, Alopezie, analer Juckreiz, Ekzem, bullöser Hautausschlag.
• +Selten: Urtikaria, Photosensibilisierungsreaktionen.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Sehr häufig: Knochenschmerzen (26 %).
• +Häufig: Rückenschmerzen, Schmerzen in den Beinen, Arthralgie, Myalgie, Muskelkrämpfe in den unteren Gliedmassen.
• -Selten oder sehr selten: pathologische Frakturen.
• -Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
• -Häufig: Dysurie, Harnverhaltung.
• -Gelegentlich: Pollakisurie, Nykturie, Funktionsstörungen der Urethra, Urininkontinenz, Schmerzen an den Nieren, Hämaturie, abnormale Nierenfunktion.
• -Reproduktionssystem und Brust
• -Häufig: Impotenz, Gynäkomastie, Schmerzen der Brustdrüsen.
• -Gelegentlich: Funktionsstörung der Prostata, Funktionsstörung der Hoden, Entzündung der Brustdrüsen.
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Sehr häufig: Hitzewallungen (70,4%).
• -Häufig: Schmerzen, Müdigkeit, Schmerzen im Brustkorb, Asthenie, Ödeme, Schmerzen an der Injektionsstelle.
• -Gelegentlich: Unwohlsein, Verstärkung postoperativer Beschwerden, Entzündungen und andere Reaktionen an der Injektionsstelle.
• -Selten oder sehr selten: Schmerzen am Damm.
• -Während der Post-Marketing-Phase traten seltene Fälle von Hypophysenapoplexie auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Selten: pathologische Frakturen.
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Häufig: Dysurie, Harnverhalt.
• +Gelegentlich: Pollakisurie, Nykturie, Funktionsstörungen der Harnröhre, Harninkontinenz, Nierenschmerzen, Hämaturie, Nierenfunktionsstörung.
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• +Sehr häufig: Volumenabnahme der Genitalien (12 %).
• +Häufig: Impotenz, Gynäkomastie, Brustdrüsenschmerzen.
• +Gelegentlich: Prostatabeschwerden, Hodenbeschwerden, Entzündung der Brustdrüse.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Häufig: Schmerzen, Müdigkeit, Brustkorbschmerzen, Asthenie, (idiopathische) Ödeme, Schmerzen an der Injektionsstelle.
• +Gelegentlich: Unwohlsein, Verschlimmerung postoperativer Probleme, Entzündungen und andere Reaktionen an der Injektionsstelle.
• +Selten: perineale Schmerzen.
• -Die pharmakologischen Eigenschaften von Pamorelin LA 11,25 mg und seine Anwendungsart machen eine versehentliche oder beabsichtigte Überdosierung unwahrscheinlich. Tierversuche deuten darauf hin, dass keine anderen Wirkungen ausser der beabsichtigten therapeutischen Wirkung auf die Konzentration der Sexualhormone und das Fortpflanzungssystem bei höheren Dosen von Pamorelin LA 11,25 mg auftreten.
• +Die pharmakologischen Eigenschaften von Triptorelin machen eine versehentliche oder absichtliche Überdosierung unwahrscheinlich. Tierversuche zeigen, dass auch bei höheren Dosen von Triptorelin keine anderen als die erwarteten therapeutischen Auswirkungen auf die Konzentration der Sexualhormone und das Fortpflanzungssystem auftreten.
• -Eine eventuelle Überdosierung sollte symptomatisch behandelt werden.
• +Eine mögliche Überdosierung ist symptomatisch zu behandeln.
• -Durch Austausch der Aminosäure Glycin mit D-Tryptophan an Position 6 von Gonadorelin entsteht ein in seiner biologischen Aktivität stärker wirkender Agonist des natürlich vorkommenden Gonadotropin-Releasing-Hormons (GnRH). Diese Wirkungssteigerung kann auf eine verstärkte Affinität zu den hypophysären Rezeptoren und auf eine langsamere Inaktivierung im Zielgewebe zurückgeführt werden.
• +Durch den Ersatz der Aminosäure Glycin durch D-Tryptophan an Position 6 von Gonadorelin entsteht ein Agonist, dessen biologische Aktivität stärker ist als die des natürlichen Hormons Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH). Diese erhöhte Wirkung kann auf eine verstärkte Affinität für die Hypophysen Rezeptoren und eine langsamere Inaktivierung im Zielgewebe zurückgeführt werden.
• -Bei einmaliger und intermittierender Verabreichung von GnRH wird die Freisetzung von LH und FSH aus der Hypophyse stimuliert. Bei kontinuierlicher Dosierung hingegen, wie dies nach Injektion von Pamorelin LA 11,25 mg durch die verzögerte Wirkstofffreisetzung der Fall ist, wird ein «paradoxer» Effekt beobachtet: Die Plasmaspiegel von LH/FSH, Testosteron und Östrogen/Progesteron sinken, nach einem vorübergehenden Anstieg zu Behandlungsbeginn, innert etwa 2-4 Wochen auf Kastrationsniveau ab. Dies führt zu einer Atrophie der akzessorischen Geschlechtsorgane. Diese Wirkungen sind im Allgemeinen bei Beendigung der medikamentösen Therapie reversibel.
• -Die Derivate Triptorelinembonat und -Acetat sind hinsichtlich ihrer Pharmakodynamik und Toxizität äquivalent und austauschbar.
• +Bei der einmaligen und intermittierenden Gabe von GnRH wird die Freisetzung von LH und FSH aus der Hypophyse stimuliert. Bei einer kontinuierlichen Dosisgabe hingegen, wie sie bei der verzögerten Freisetzung nach Injektion von Pamorelin LA 11,25 mg erfolgt, kann ein «paradoxer» Effekt beobachtet werden: Die Plasmaspiegel von LH, FSH, Testosteron und Östrogenen/Progesteron sinken nach einem vorübergehenden Anstieg zu Beginn der Behandlung innerhalb von 2–4 Wochen bis auf Kastrationsniveau ab. Dies führt zu einer Atrophie der akzessorischen Geschlechtsdrüsen. Diese Auswirkungen sind nach Beendigung der medikamentösen Behandlung in der Regel reversibel.
• +Die Derivate Triptorelin-Embonat und -Acetat sind in Bezug auf Pharmakodynamik und Toxizität gleichwertig und austauschbar.
• -Pamorelin LA 11,25 mg wurde in einer kontrollierten, randomisierten Studie mit 346 Männern mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom in Südafrika untersucht. Die Studienpopulation bestand aus 48% Kaukasiern, 38% Schwarzen und 15% anderer Herkunft. Das Alter dieser Männer lag zwischen 45 und 96 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre).
• -Die Patienten erhielten entweder Pamorelin LA 11,25 mg (n= 174) alle 84 Tage mit insgesamt 3 Dosen (maximale Behandlungsdauer: 252 Tage) oder Pamorelin LA 3,75 mg (n= 172) alle 28 Tage mit insgesamt 9 Dosen. Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren die Erreichung des Kastrationsniveaus nach 29 Tagen und die Aufrechterhaltung der Kastration vom 57. bis zum 253. Tag.
• -Serumtestosteronspiegel, welche dem Kastrationsniveau entsprechen (≤1,735 nmol/l) wurden am 29. Tag bei 167 der 171 mit Pamorelin LA 11,25 mg behandelten Patienten erreicht (97,7%).
• -Serumtestosteronspiegel, welche dem Kastrationsniveau entsprechen, wurden vom 57. bis zum 253. Tag bei 94,4% der mit Pamorelin LA 11,25 mg behandelten Patienten aufrechterhalten.
• -Für Patienten mit lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom wurde in mehreren randomisierten klinischen Langzeitstudien gezeigt, dass die Androgendeprivationstherapie in Kombination mit Strahlentherapie gegenüber der alleinigen Strahlentherapie von Vorteil ist (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863, D'Amico et al., JAMA, 2008). In einer randomisierten Phase III-Studie (EORTC 22961) mit 970 Patienten mit lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom (hauptsächlich T2c-T4, einige T1c bis T2b Patienten mit pathologischem, regionärem Lymphknotenbefall) wurde bei 483 Patienten eine Kurzzeit-Androgenentzugstherapie (6 Monate) und bei 487 Patienten eine Langzeit-Androgenentzugstherapie (3 Jahre), in Kombination mit einer Strahlentherapie, angewendet. In einer Analyse auf Nicht-Unterlegenheit wurden die begleitend und nach der Strahlentherapie angewendeten Kurzzeit- und Langzeit-Hormonbehandlungen mit GnRH-Agonisten, vor allem Triptorelin (62,2 %) oder Goserelin (30,1 %), miteinander verglichen. Insgesamt lag die 5-Jahres-Gesamtmortalitätsrate in den Gruppen «Kurzzeit-Hormonbehandlung» bzw. «Langzeit-Hormonbehandlung» bei 19,0 % bzw. 15,2 %, mit einem relativen Risiko von 1,42 (oberes einseitiges 95,71 % KI=1,79; oder zweiseitiges 95,71 % KI=[1,09; 1,85], p=0,65 für Nicht-Unterlegenheit und p=0,0082 in einer post-hoc-Analyse auf Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen). Die Prostatakarzinom-spezifische 5-Jahres-Mortalität betrug in den Gruppen «Kurzzeit-Hormonbehandlung» und «Langzeit-Hormonbehandlung» 4,78 % bzw. 3,2 %, mit einem relativen Risiko von 1,71 (95 % KI=[1,14; 2,57], p=0,002). Der Nachweis für die Anwendung bei lokalisiertem Hochrisiko-Prostatakarzinom beruht auf veröffentlichten Studien zur Strahlentherapie in Kombination mit GnRH-Analoga. Es wurden klinische Daten aus fünf veröffentlichten Studien analysiert (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 und D'Amico et al., JAMA, 2008). Eine klare Differenzierung zwischen den entsprechenden Studienpopulationen für die Indikationen lokal fortgeschrittenes Prostatakarzinom und lokales Hochrisiko-Prostatakarzinom war in den veröffentlichten Studien nicht möglich.
• +Hormonabhängiges Prostatakarzinom im fortgeschrittenen Stadium
• +Pamorelin LA 11,25 mg wurde in Südafrika in einer randomisierten kontrollierten Studie an 346 Männern mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom untersucht, von denen 48 % Kaukasier, 38 % Schwarze und 15 % andere ethnische Gruppen waren. Ihr Alter reichte von 45 bis 96 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre).
• +Diese Patienten erhielten entweder Pamorelin LA 11,25 mg (n = 174) alle 84 Tage mit insgesamt 3 Dosen (maximale Behandlungsdauer: 252 Tage) oder Pamorelin LA 3,75 mg (n = 172) alle 28 Tage mit insgesamt 9 Dosen. Die wichtigsten Parameter waren das Erreichen des Kastrationsniveaus nach 29 Tagen und dessen Beibehaltung von Tag 57 bis 253.
• +Die dem Niveau nach Kastration entsprechenden Serumtestosteronspiegel (≤1,735 nmol/l) wurden an Tag 29 bei 167 von 171 mit Pamorelin LA 11,25 mg behandelten Patienten (97,7 %) erreicht.
• +Die dem Niveau nach Kastration entsprechenden Testosteronspiegel im Serum von Tag 57 bis 253 wurden bei 94,4 % der mit Pamorelin LA 11,25 mg behandelten Patienten aufrechterhalten.
• +Hormonabhängiges Prostatakarzinom, lokalisiert mit hohem Risiko oder lokal fortgeschritten, in Kombination mit Strahlentherapie behandelt
• +In einer randomisierten klinischen Studie der Phase III (EORTC 22961) mit 970 Patienten mit lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom (hauptsächlich T2c-T4, mit Patienten im Stadium T1c bis T2b mit Befall der regionären Lymphknoten), die mit Strahlentherapie behandelt wurden, erhielten 483 Patienten eine kurze (6 Monate) kombinierte Androgen-Suppression und 487 Patienten eine lange (3 Jahre) kombinierte Androgen-Suppression. Insgesamt betrug die Gesamtmortalität nach 5 Jahren 19 % in der Gruppe «kurze Hormontherapie» und 15,2 % in der Gruppe «lange Hormontherapie», was einem relativen Risiko von 1,42 entspricht. Die spezifisch auf Prostatakarzinom zurückzuführende 5-Jahres-Mortalität betrug 4,78 % in der Gruppe «kurze Hormontherapie» und 3,2 % in der Gruppe «lange Hormontherapie», was einem relativen Risiko von 1,71 entspricht.
• -Nach einer einzelnen intramuskulären Injektion von Pamorelin LA 11,25 mg bei Patienten mit Prostatakarzinom war tmax 2 (2–6) Stunden und Cmax 37,1 (22,4–57,4) ng/ml. Eine Akkumulation wurde nach wiederholter Verabreichung alle 12 Wochen nicht beobachtet.
• +Nach einer einzigen intramuskulären Injektion von Pamorelin LA 11,25 mg bei Patienten mit Prostatakarzinom betrug die mittlere Tmax 2 (2–6) Stunden und die Cmax 37,1 (22,4–57,4) ng/ml. Nach wiederholten Injektionen alle 12 Wochen wurde keine Akkumulation beobachtet.
• -Nach intravenöser Bolusgabe erfolgt die Verteilung von Triptorelin entsprechend einem 3 Kompartiment-Modell mit Halbwertszeiten von 6 Minuten, 45 Minuten und 3 Stunden. Das Verteilungsvolumen beträgt im Steady State ca. 30 Liter.
• -Triptorelin wird in klinisch relevanten Konzentrationen nicht an Plasmaproteine gebunden.
• +Nach intravenöser Bolusgabe entspricht die Distribution von Triptorelin einem 3-Kompartiment-Modell mit Halbwertszeiten von 6 Minuten, 45 Minuten und 3 Stunden. Das Distributionsvolumen entspricht ungefähr 30 Litern im Steady-State. In klinisch relevanten Konzentrationen wird Triptorelin nicht an Plasmaproteine gebunden.
• -Triptorelin-Metaboliten sind beim Menschen nicht nachgewiesen worden. Humanpharmakokinetische Daten deuten jedoch daraufhin, dass durch Gewebsabbau entstandene C-terminale Fragmente entweder in den Geweben vollständig abgebaut, im Plasma rasch weiter abgebaut oder über die Nieren ausgeschieden werden.
• +Beim Menschen wurden keine Metaboliten von Triptorelin gefunden. Die pharmakokinetischen Daten beim Menschen zeigen aber, dass die durch Gewebezerstörung entstehenden C-terminalen Fragmente entweder vollständig im Gewebe zerstört oder schnell und endgültig im Plasma zerstört oder über die Nieren ausgeschieden werden. Eine Beteiligung der CYP450-Enzyme am Metabolismus ist unwahrscheinlich.
• -Triptorelin wird sowohl über die Leber als auch über die Nieren ausgeschieden. Nach intravenöser Verabreichung von 0,5 mg Triptorelin wurden 42% der Dosis als unverändertes Triptorelin mit dem Urin ausgeschieden.
• -Die Gesamtclearance von Triptorelin beträgt etwa 200 ml/min und die terminale Halbwertszeit 2,8 Stunden.
• +Triptorelin wird über die Leber und Nieren ausgeschieden. Nach i. v. Injektion von 0,5 mg Triptorelin wurden 42 % dieser Dosis als nicht metabolisiertes Triptorelin im Urin ausgeschieden.
• +Die Gesamt-Clearance von Triptorelin liegt bei etwa 200 ml/min und die terminale Halbwertszeit bei 2,8 Stunden.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion lag die Halbwertszeit von Triptorelin bei 7,65 Stunden. Der über den Urin ausgeschiedene nicht-verstoffwechselte Triptorelin-Anteil stieg bei diesen Patienten auf 62% an. Dies zeigt, dass die Leber für das Ausscheiden von Triptorelin eine wesentliche Rolle spielt.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Bei eingeschränkter Nierenfunktion wird das Triptorelin verzögert ausgeschieden.
• -Die Halbwertszeit lag bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz bei 6,7 Stunden (durchschnittliche Kreatinin-Clearance: 40 ml/Min) und bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz bei 7,8 Stunden (durchschnittliche Kreatinin-Clearance: 8,9 ml/Min).
• -Der Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Triptorelin wurde nicht systematisch untersucht. Die pharmakokinetischen Daten wurden bei jungen, männlichen Versuchpersonen im Alter von 20 bis 22 Jahren mit einer supraphysiologischen Kreatinin-Clearance (ca. 150 ml/Min) erhoben. Sie zeigen, dass Triptorelin bei jungen Menschen doppelt so schnell ausgeschieden wird, was darauf zurückzuführen ist, dass die Kreatinin-Clearance mit dem Alter nachlässt.
• -Genetische Polymorphismen
• -Volkszugehörigkeit: Der Einfluss der Ethnizität auf die Pharmakokinetik von Triptorelin wurde nicht untersucht.
• +Der Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Triptorelin wurde nicht systematisch untersucht. Pharmakokinetische Daten, die an jungen männlichen Freiwilligen im Alter von 20 bis 22 Jahren mit einer supraphysiologischen Kreatinin-Clearance (ca. 150 ml/min) erhoben wurden, deuten jedoch darauf hin, dass Triptorelin bei jungen Menschen doppelt so schnell eliminiert wird. Dies ist darauf zurückzuführen, dass die Kreatinin-Clearance mit zunehmendem Alter abnimmt.
• +Beeinträchtigte Nierenfunktion
• +Bei einer beeinträchtigten Nierenfunktion nimmt die Clearance von Triptorelin proportional zur Kreatinin-Clearance ab. Die Halbwertszeit betrug 6,7 Stunden bei Patienten mit mässig beeinträchtigter Nierenfunktion (durchschnittliche Kreatinin-Clearance 40 ml/min) und 7,8 Stunden bei Patienten mit stark beeinträchtigter Nierenfunktion.
• +Beeinträchtigte Leberfunktion
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion war die AUC von Triptorelin etwa 3,7-mal höher als bei gesunden Probanden und die Halbwertszeit von Pamorelin betrug 7,65 Stunden. Der Anteil an nicht-metabolisiertem Triptorelin, der im Urin ausgeschieden wurde, war bei diesen Patienten auf 62 % erhöht.
• -Die akute Toxizität von Triptorelin ist sehr gering. Die beobachteten Effekte resultierten hauptsächlich aus der Übersteigerung der pharmakologischen Wirkung von Triptorelin.
• -Nach subkutaner Injektion von 10 μg/kg an Ratten an den Tagen 6 bis 15 der Gestation (klinisch 3,75 mg alle 4 Wochen beim Menschen) hat Triptorelin keine embryotoxische, teratogene oder fetotoxische Wirkung. Bei 100 µg/kg hingegen wurden eine Verringerung der mütterlichen Gewichtszunahme und ein Ansteigen der Resorption beobachtet.
• -Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
• -Es wurden keine Fertilitätsstudien an männlichen Ratten durchgeführt. In Studien zur chronischen Toxizität in klinisch relevanten Dosen verursachte Triptorelin makro- und mikroskopische Veränderungen der Fortpflanzungsorgane von Ratten und Hunden. Diese werden als Reaktion der Unterdrückung der Gonadenfunktion durch die pharmakologische Aktivität des Wirkstoffes angesehen. Diese Veränderungen bildeten sich während der Erholungsphase teilweise zurück.
• +Die akute Toxizität von Triptorelin ist sehr gering. Die beobachteten Effekte sind im Wesentlichen auf eine Verstärkung der pharmakologischen Wirkung von Triptorelin zurückzuführen.
• +Nach subkutaner Injektion von 10 µg/kg bei Ratten an Tag 6 bis 15 der Trächtigkeit (im Vergleich zur klinischen Dosis von 3,75 mg alle 4 Wochen beim Menschen) hatte Triptorelin keine embryotoxischen, teratogenen oder fetotoxischen Auswirkungen. Bei 100 µg/kg wurde hingegen eine geringere Gewichtszunahme der Muttertiere sowie eine Zunahme der Resorptionen beobachtet.
• +Toxizität bei wiederholter Gabe
• +Es wurden keine Fertilitätsstudien bei männlichen Ratten durchgeführt. In Studien zur chronischen Toxizität mit klinischen Dosierungen verursachte Triptorelin makro- und mikroskopische Veränderungen in Fortpflanzungsorganen von Ratten und Hunden, die auf die Suppression der Gonadenfunktion aufgrund der pharmakologischen Aktivität dieses Wirkstoffs zurückgeführt wurden. Diese Veränderungen bildeten sich in der Erholungsphase teilweise zurück.
• -Karzinogenität
• -Eine 23-monatige Kanzerogenitätsstudie an Ratten zeigte ein fast 100%iges Auftreten gutartiger Hypophysentumore bei jeder Dosisstufe, die zum frühzeitigen Tod führten. Das erhöhte Vorkommen von gutartigen Hypophysentumoren bei Ratten ist ein häufig vorkommender Effekt bei der Behandlung mit GnRH-Agonisten. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt.
• -Bei Verabreichung an Mäuse in Dosen von bis zu 6'000 μg/kg zeigte Triptorelin nach 18-monatiger Behandlung keine onkogene Wirkung.
• +Kanzerogenität
• +Eine 23-monatige Kanzerogenesestudie bei Ratten zeigte, dass bei jeder Dosierungsstufe fast 100 % benigner Hypophysentumore zum vorzeitigen Tod führten. Diese erhöhte Inzidenz benigner Hypophysentumore bei Ratten ist eine häufige Folge der Behandlung mit GnRH-Agonisten. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt.
• +Triptorelin wurde Mäusen in Dosen von bis zu 6000 µg/kg verabreicht und zeigte nach 18 Monaten Behandlung keine Onkogene Wirkung.
• -Tierexperimentell wurde bei einer Dosis, die ein 8-faches der empfohlenen Dosis beim Menschen (auf die Körperoberfläche bezogen) beträgt, eine Toxizität während der Organogenese bei Ratten gezeigt (mütterliche Toxizität und Embryotoxizität). Einzelfälle von Hydroureter wurden bei jungen Ratten, die im Uterus erhöhten Triptorelin-Dosen ausgesetzt waren, festgestellt.
• -Im Rahmen der assistierten Reproduktionsmedizin wurde Triptorelin häufig in kontrollierten Studien zur Suppression der endogenen Gonadotropine und Östrogene eingesetzt.
• +Bei einer 8-mal höheren Dosis als für Menschen empfohlen (bezogen auf die Körperoberfläche) wurde in Tierversuchen bei Ratten eine Toxizität für die Organogenese nachgewiesen (maternale und embryonale Toxizität). Bei jungen Ratten, die in utero hohen Dosen von Triptorelin ausgesetzt waren, gab es vereinzelte Fälle von Hydroureter.
• -Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• +Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Die Anwendung von Triptorelin in therapeutischer Dosis bewirkt eine Unterdrückung des hypophysären gonadalen Systems. Gewöhnlich normalisiert sich die Funktion nach Behandlungsende wieder. Resultate von diagnostischen hypophysären gonadalen Funktionstests, welche während der Behandlung oder 4 bis 12 Wochen nach Abbruch der Behandlung mit GnRH-Agonisten durchgeführt werden, können daher irreführend sein.
• +Triptorelin in therapeutischen Dosen führt zur Suppression der Hypophysen-Gonaden-Achse. Die normale Funktion wird in der Regel nach Absetzen der Behandlung wiederhergestellt. Die Ergebnisse diagnostischer Hypophysen-Gonaden-Funktionstests während der Behandlung oder 4 bis 12 Wochen nach Absetzen der GnRH-Agonisten können daher irreführend sein.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Aus mikrobiologischen Gründen muss die Suspension unmittelbar nach der Rekonstitution injiziert werden.
• +Aus mikrobiologischen Gründen sollte die Suspension unmittelbar nach der Rekonstitution injiziert werden.
• -Den Behälter fest verschlossen halten.
• +Behälter fest verschlossen halten.
• -Die Injektionssuspension soll unmittelbar vor der Injektion hergestellt werden.
• -Siehe die Anweisungen am Ende des Dokuments
• +Die Herstellung der Suspension zur Injektion sollte unmittelbar vor der Injektion erfolgen.
• +Es ist die bebilderte Anleitung am Ende des Dokuments zu beachten.
• -56349 (Swissmedic).
• +56349 (Swissmedic)
• -Pamorelin LA 11,25 mg wird in folgenden 2 Präsentationen geliefert:
• -·1 Durchstechflasche mit Pulver mit 11,25 mg Triptorelin,
• -·1 vorgefüllte Spritze mit 2 ml Lösungsmittel,
• -·1 Flaschenadaptor und 1 Nadel. (A)
• +Pamorelin LA 11,25 mg ist in zwei Darreichungsformen erhältlich:
• +·1 Durchstechflasche mit 11,25 mg Triptorelin als Pulver
• +·1 Fertigspritze mit 2 ml Lösungsmittel.
• +·1 Durchstechflaschenadapter und 1 Nadel (A)
• -·1 Durchstechflasche mit Pulver mit 11,25 mg Triptorelin,
• -·1 Ampulle mit 2 ml Lösungsmittel,
• +·1 Durchstechflasche mit 11,25 mg Triptorelin als Pulver
• +·1 Ampulle mit 2 ml Lösungsmittel
• -Debiopharm Research & Manufacturing SA, 1920 Martigny.
• +Debiopharm Research & Manufacturing SA, 1920 Martigny
• -Juni 2023
• +März 2024
• -3 Nehmen Sie die Spritze auf, halten Sie sie am (drehbaren) Kunststoff-Konnektor zwischen Zeigefinger und Daumen einer Hand fest und schrauben Sie mit der anderen Hand die Kappe ab. Halten Sie die Spritze immer noch am drehbaren Konnektor fest und befestigen Sie sie vertikal am Adapter, indem Sie eine halbe Drehung im Uhrzeigersinn machen (nur bis ein Widerstand zu spüren ist). Achtung: Ein zu festes Anziehen kann zu einer Unterbrechung der Verbindung und zu Undichtigkeiten führen. (image) (image)
• +3 Nehmen Sie die Spritze auf, halten Sie sie am (drehbaren) Kunststoff-Konnektor zwischen Zeigefinger und Daumen einer Hand fest und schrauben Sie mit der anderen Hand die Kappe ab. Halten Sie die Spritze immer noch am drehbaren Konnektor fest und befestigen Sie sie vertikal am Adapter, indem Sie eine halbe Drehung im Uhrzeigersinn machen (nur, bis ein Widerstand zu spüren ist). Achtung: Ein zu festes Anziehen kann zu einer Unterbrechung der Verbindung und zu Undichtigkeiten führen. (image) (image)
• -5 Halten Sie das gesamte System (Spritze, Adapter und Flasche) fest in der Hand und schütteln Sie es dann 30 Sekunden lang kräftig auf und ab. Überprüfen Sie das Aussehen der Suspension, indem Sie durch den Boden des Fläschchens schauen. Die Suspension sollte homogen, dick und milchig aussehen. Schütteln Sie das System erneut, wenn sich eine Sedimentation zeigt. Wenn während des Schüttelns ein Teil der Suspension in der Spritze aufsteigt, drücken Sie mit dem Kolben die Suspension wieder in die Flasche. Schütteln Sie das System erneut, bevor Sie zum nächsten Schritt übergehen. Das Produkt sollte ab jetzt innerhalb von 2 Minuten injiziert werden. (image)
• +5 Halten Sie das gesamte System (Spritze, Adapter und Flasche) fest in der Hand und schütteln Sie es dann 30 Sekunden lang kräftig auf und ab. Überprüfen Sie das Aussehen der Suspension, indem Sie durch den Boden des Fläschchens schauen. Die Suspension sollte homogen, dick und milchig aussehen. Schütteln Sie das System erneut, wenn sich eine Sedimentation zeigt. Wenn während des Schüttelns ein Teil der Suspension in der Spritze aufsteigt, drücken Sie mit dem Kolben die Suspension wieder in die Flasche. Schütteln Sie das System erneut, bevor Sie zum nächsten Schritt übergehen. Das Produkt sollte ab jetzt innerhalb von 2 Minuten injiziert werden.