• -Wirkstoff: Bevacizumabum (humanisierter monoklonaler Antikörper, hergestellt in CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen).
• -Hilfsstoffe: Trehalosedihydrat, Natriumphosphat, Polysorbat 20 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), Wasser für Injektionszwecke.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Konzentrat zur Zubereitung einer Infusionslösung.
• -Klare bis leicht opaleszierende, farblose bis hellbraune sterile Flüssigkeit zur intravenösen Infusion.
• -1 Durchstechflasche zu 4 ml enthält 100 mg Bevacizumab.
• -1 Durchstechflasche zu 16 ml enthält 400 mg Bevacizumab.
• -
• +Wirkstoffe
• +Bevacizumabum (gentechnologisch hergestellt unter Verwendung von CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen).
• +Hilfsstoffe
• +α,α-Trehalosum dihydricum, natrii dihydrogenophosphas monohydricus , dinatrii phosphas anhydricus, polysorbatum 20, aqua ad iniectabilia.
• +1 ml Konzentrat enthält 1.35 mg Natrium, d.h. 5.42 mg bzw. 21.67 mg pro Durchstechflasche.
• +
• +
• -Allgemeines
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Eine Dosisreduktion von Avastin wegen unerwünschter Wirkungen wird nicht empfohlen. Gegebenenfalls sollte Avastin entweder ganz oder vorübergehend abgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• +Übliche Dosierung
• -Die empfohlene Dosis Avastin beträgt 10 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen als intravenöse Infusion. Es wird empfohlen, die Behandlung mit Avastin bis zur Progression der Krankheit fortzuführen. Die Dosierung von 15 mg/kg alle 3 Wochen ist nicht durch die vorgelegten Daten belegt.
• +Die empfohlene Dosis Avastin beträgt 10 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen als intravenöse
• +Infusion. Es wird empfohlen, die Behandlung mit Avastin bis zur Progression der Krankheit fortzuführen. Die Dosierung von 15 mg/kg alle 3 Wochen ist nicht durch die vorgelegten Daten belegt.
• -Nicht vorbehandelte Patienten:
• -Avastin wird in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel über eine Dauer von bis zu 6 Behandlungszyklen verabreicht. Anschliessend wird Avastin über eine Dauer von 15 Monaten oder bis zur Progression der Krankheit, falls diese eher eintritt, verabreicht. Die empfohlene Dosis Avastin beträgt 7,5 mg/kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen als intravenöse Infusion.
• -Rezidivierende, platin-sensitive Patienten:
• -Avastin wird in Kombination mit Carboplatin und Gemcitabin über eine Dauer von 6-10 Behandlungszyklen oder in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel über eine Dauer von 6-8 Behandlungszyklen verabreicht. Anschliessend wird Avastin bis zur Progression der Krankheit verabreicht. Die empfohlene Dosis Avastin beträgt 15 mg/kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen als intravenöse Infusion.
• -Rezidivierende, platin-resistente Patienten:
• -In Kombination mit Paclitaxel, Topotecan (wöchentlich verabreicht) oder pegyliertem liposomalem Doxorubicin beträgt die empfohlene Dosis Avastin 10 mg/kg Körpergewicht einmal alle 2 Wochen als intravenöse Infusion. In Kombination mit Topotecan, verabreicht an den Tagen 1–5, beträgt die empfohlene Dosis Avastin 15 mg/kg Körpergewicht alle 3 Wochen als intravenöse Infusion.
• +Nicht vorbehandelte Patienten: Avastin wird in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel über eine Dauer von bis zu 6 Behandlungszyklen verabreicht. Anschliessend wird Avastin über eine Dauer von 15 Monaten oder bis zur Progression der Krankheit, falls diese eher eintritt, verabreicht. Die empfohlene Dosis Avastin beträgt 7,5 mg/kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen als intravenöse Infusion.
• +Rezidivierende, platin-sensitive Patienten: Avastin wird in Kombination mit Carboplatin und Gemcitabin über eine Dauer von 6-10 Behandlungszyklen oder in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel über eine Dauer von 6-8 Behandlungszyklen verabreicht. Anschliessend wird Avastin bis zur Progression der Krankheit verabreicht. Die empfohlene Dosis Avastin beträgt 15 mg/kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen als intravenöse Infusion.
• +Rezidivierende, platin-resistente Patienten: In Kombination mit Paclitaxel, Topotecan (wöchentlich verabreicht) oder pegyliertem liposomalem Doxorubicin beträgt die empfohlene Dosis Avastin 10 mg/kg Körpergewicht einmal alle 2 Wochen als intravenöse Infusion. In Kombination mit Topotecan, verabreicht an den Tagen 1–5, beträgt die empfohlene Dosis Avastin 15 mg/kg Körpergewicht alle 3 Wochen als intravenöse Infusion.
• +Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• +Eine Dosisreduktion von Avastin wegen unerwünschter Wirkungen wird nicht empfohlen. Gegebenenfalls sollte Avastin entweder ganz oder vorübergehend abgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Sicherheit und Wirksamkeit von Avastin wurden bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Sicherheit und Wirksamkeit von Avastin wurden bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht.
• +Ältere Patienten
• +Bei Patienten der Altersgruppe ≥65 Jahre ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Niereninsuffizienz
• -Sicherheit und Wirksamkeit von Avastin wurden bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht.
• -Leberinsuffizienz
• -Sicherheit und Wirksamkeit von Avastin wurden bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht.
• -Patienten unter Avastin-Behandlung haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Fisteln (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Avastin ist bei Patienten mit Tracheoösophageal (TE)-Fisteln oder anderen Fisteln vom Schweregrad 4 dauerhaft abzusetzen. Zur fortgesetzten Anwendung von Avastin bei Patienten mit anderen Fisteln liegen nur begrenzte Informationen vor. Im Falle eines Auftretens von inneren Fisteln, die sich nicht im Gastrointestinaltrakt befinden, sollte das Absetzen von Avastin in Erwägung gezogen werden.
• +Patienten unter Avastin-Behandlung haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Fisteln (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Avastin ist bei Patienten mit Tracheoösophageal (TE)-Fisteln oder anderen Fisteln vom Schweregrad 4 dauerhaft abzusetzen. Zur fortgesetzten Anwendung von Avastin bei Patienten mit anderen Fisteln liegen nur begrenzte Informationen vor. Im Falle eines Auftretens von inneren Fisteln, die sich nicht im Gastrointestinaltrakt befinden, sollte das Absetzen von Avastin in Erwägung gezogen werden.
• -Patienten, die mit Avastin behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für Blutungen, speziell für tumorassoziierte Blutungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Hämorrhagien»). Bei Patienten, bei denen unter der Therapie mit Avastin Blutungen von Grad 3 oder 4 auftreten, sollte Avastin endgültig abgesetzt werden.
• +Patienten, die mit Avastin behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für Blutungen, speziell für tumorassoziierte Blutungen (siehe „Unerwünschte Wirkungen“, «Hämorrhagien»). Bei Patienten, bei denen unter der Therapie mit Avastin Blutungen von Grad 3 oder 4 auftreten, sollte Avastin endgültig abgesetzt werden.
• -Eine Therapie mit Avastin sollte frühestens 28 Tage nach einer grösseren Operation beziehungsweise erst nach vollständig erfolgter Wundheilung eingeleitet werden.
• -Bei Patienten, bei denen während der Therapie mit Avastin Wundheilungskomplikationen auftreten, ist Avastin abzusetzen, bis die Wunde vollständig verheilt ist. Bei einer elektiven Operation sollte die Therapie mit Avastin unterbrochen werden.
• +Eine Therapie mit Avastin sollte frühestens 28 Tage nach einer grösseren Operation beziehungsweise erst nach vollständig erfolgter Wundheilung eingeleitet werden. Bei Patienten, bei denen während der Therapie mit Avastin Wundheilungskomplikationen auftreten, ist Avastin abzusetzen, bis die Wunde vollständig verheilt ist. Bei einer elektiven Operation sollte die Therapie mit Avastin unterbrochen werden.
• -In einigen klinischen Studien traten Hypersensitivitätsreaktionen/Infusionsreaktionen häufig (bis zu 5% bei mit Bevacizumab behandelten Patienten) auf. Zu den im Rahmen von klinischen Studien und Post-Marketing-Beobachtungen gemeldeten Infusionsreaktionen gehörten Hypertonie, hypertensive Krisen in Assoziation mit neurologischen Zeichen und Symptomen, pfeifende Atemgeräusche (Wheezing), Sauerstoffsättigungsabfälle, NCI-CTC Grad 3 Hypersensitivität, Brustschmerzen, Kopfschmerzen, Grippesymptome und Diaphorese. Die Symptome können während oder sofort nach der Infusion oder bis zu 2 Tage später auftreten. Es wird empfohlen, Patienten während und nach der Verabreichung von Avastin eng zu monitorieren. Die Infusion von Avastin sollte bei Auftreten schwerer Infusionsreaktionen/Hypersensitivitätsreaktionen abgebrochen und eine geeignete medikamentöse Therapie verabreicht werden. Über die Anwendung von Prämedikation liegen keine Daten vor.
• -Ebenfalls liegen keine Angaben über die geeignetste Methode zur Ermittlung von Patienten vor, die nach einer schweren Infusionsreaktion bedenkenlos wieder mit Avastin behandelt werden könnten.
• +In einigen klinischen Studien traten Hypersensitivitätsreaktionen/Infusionsreaktionen häufig (bis zu 5% bei mit Bevacizumab behandelten Patienten) auf. Zu den im Rahmen von klinischen Studien und Post-Marketing-Beobachtungen gemeldeten Infusionsreaktionen gehörten Hypertonie, hypertensive Krisen in Assoziation mit neurologischen Zeichen und Symptomen, pfeifende Atemgeräusche (Wheezing), Sauerstoffsättigungsabfälle, NCI-CTC Grad 3 Hypersensitivität, Brustschmerzen, Kopfschmerzen, Grippesymptome und Diaphorese. Die Symptome können während oder sofort nach der Infusion oder bis zu 2 Tage später auftreten. Es wird empfohlen, Patienten während und nach der Verabreichung von Avastin eng zu monitorieren. Die Infusion von Avastin sollte bei Auftreten schwerer Infusionsreaktionen/Hypersensitivitätsreaktionen abgebrochen und eine geeignete medikamentöse Therapie verabreicht werden. Über die Anwendung von Prämedikation liegen keine Daten vor. Ebenfalls liegen keine Angaben über die geeignetste Methode zur Ermittlung von Patienten vor, die nach einer schweren Infusionsreaktion bedenkenlos wieder mit Avastin behandelt werden könnten.
• -Patienten aus zwei Phase-III-Studien zur adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms wurden mittels Immunoassay hinsichtlich Antikörper gegen Avastin untersucht. Bei 14 von 2233 Patienten, wurden Antikörper gegen Avastin nachgewiesen (0.6%), wobei bei drei dieser Antikörper-positiven Patienten neutralisierende Antikörper festgestellt wurden.
• +Patienten aus zwei Phase-III-Studien zur adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms wurden mittels Immunoassay hinsichtlich Antikörper gegen Avastin untersucht. Bei 14 von 2'233 Patienten, wurden Antikörper gegen Avastin nachgewiesen (0.6%), wobei bei drei dieser Antikörper-positiven Patienten neutralisierende Antikörper festgestellt wurden.
• +Aneurysmen und Arteriendissektionen
• +Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlung mit Avastin sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.
• +Natrium
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Pharmakokinetische Interaktionen
• +In-vivo-Daten
• +Pharmakodynamische Interaktionen
• +In-vivo-Daten
• +
• -Fertilität (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»)
• -Tierexperimentelle Sicherheitsstudien mit wiederholter Dosierung haben ergeben, dass Bevacizumab eine beeinträchtigende Wirkung auf die weibliche Fertilität haben kann (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», «Präklinische Daten»). Eine Substudie im Rahmen des laufenden klinischen Entwicklungsprogramms bei 295 prämenopausalen Frauen hat in der Bevacizumab-Gruppe eine höhere Inzidenz neuer Fälle von Ovarialinsuffizienz im Vergleich zur Kontrollgruppe ergeben. Nach Abbruch der Behandlung mit Bevacizumab erholte sich die Ovarialfunktion bei der Mehrzahl der Patientinnen. Die Langzeitwirkungen der Behandlung mit Bevacizumab auf die Fruchtbarkeit sind nicht bekannt.
• +Fertilität (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»)
• +Tierexperimentelle Sicherheitsstudien mit wiederholter Dosierung haben ergeben, dass Bevacizumab eine beeinträchtigende Wirkung auf die weibliche Fertilität haben kann (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“, «Präklinische Daten»). Eine Substudie im Rahmen des laufenden klinischen Entwicklungsprogramms bei 295 prämenopausalen Frauen hat in der Bevacizumab-Gruppe eine höhere Inzidenz neuer Fälle von Ovarialinsuffizienz im Vergleich zur Kontrollgruppe ergeben. Nach Abbruch der Behandlung mit Bevacizumab erholte sich die Ovarialfunktion bei der Mehrzahl der Patientinnen. Die Langzeitwirkungen der Behandlung mit Bevacizumab auf die Fruchtbarkeit sind nicht bekannt.
• -Die unerwünschten Wirkungen werden in die folgenden Kategorien eingeteilt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000). Die meisten unerwünschten Wirkungen sind Reaktionen, die gewöhnlich bei einer Chemotherapie auftreten. Avastin kann in Kombination mit Chemotherapeutika diese Reaktionen jedoch verstärken. Beispiele dafür sind die palmar-plantare Erythrodysästhesie [Hand-Fuss-Syndrom] in Verbindung mit pegyliertem liposomalen Doxorubicin oder Capecitabine, die periphere sensorische Neuropathie mit Paclitaxel oder Oxaliplatin sowie Nagelstörungen oder Haarausfall mit Paclitaxel.
• -Infektionen und Infestationen
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse (SOC) aufgeführt und werden in die folgenden Kategorien eingeteilt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000). Die meisten unerwünschten Wirkungen sind Reaktionen, die gewöhnlich bei einer Chemotherapie auftreten. Avastin kann in Kombination mit Chemotherapeutika diese Reaktionen jedoch verstärken. Beispiele dafür sind die palmar-plantare Erythrodysästhesie [Hand-Fuss-Syndrom] in Verbindung mit pegyliertem liposomalen Doxorubicin oder Capecitabine, die periphere sensorische Neuropathie mit Paclitaxel oder Oxaliplatin sowie Nagelstörungen oder Haarausfall mit Paclitaxel.
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Störungen des Immunsystems
• -Häufigkeit nicht bekannt: Hypersensitivität, Infusionsreaktionen mit den folgenden möglichen Begleiterscheinungen: Dyspnöe/Atmungsschwierigkeiten, Flushing/Rötung/Ausschlag, Hypotonie oder Hypertonie, reduzierter Sauerstoffpartialdruck, Schmerzen im Brustraum, Rigor und Übelkeit/Erbrechen.
• -Endokrine Störungen
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Häufigkeit nicht bekannt: Hypersensitivität, Infusionsreaktionen mit den folgenden möglichen Begleiterscheinungen: Dyspnöe/Atmungsschwierigkeiten, Flushing/Rötung/Ausschlag, Hypotonie oder Hypertonie, reduzierte Sauerstoffsättigung, Schmerzen im Brustraum, Rigor und Übelkeit/Erbrechen.
• +Endokrine Erkrankungen
• -Störungen des Nervensystems
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Augenleiden
• +Augenerkrankungen
• -Funktionsstörungen des Herzens
• +Herzerkrankungen
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• +Gefässerkrankungen
• -Häufigkeit nicht bekannt: Renale thrombotische Mikroangiopathie, klinisch manifestiert als Proteinurie.
• -Atmungsorgane
• +Häufigkeit nicht bekannt: Renale thrombotische Mikroangiopathie, klinisch manifestiert als Proteinurie, Aneurysmen und Arteriendissektionen.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Funktionsstörungen der Haut
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• +Häufig: Schmerzen im Beckenbereich.
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Reproduktionssystem und Brust
• -Häufig: Schmerzen im Beckenbereich.
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Ungefähr ein Drittel der schwerwiegenden gastrointestinalen Perforationsfälle verliefen tödlich, was 0,2%-1% aller mit Avastin behandelten Patienten entspricht.
• +Ungefähr ein Drittel der schwerwiegenden gastrointestinalen Perforationsfälle verliefen tödlich, was 0,2%–1% aller mit Avastin behandelten Patienten entspricht.
• -In klinischen Studien aller Indikationen betrug die Gesamtinzidenz der Blutungsereignisse von NCI-CTC-Grad 3-5 bei den mit Avastin behandelten Patienten zwischen 0,4%-6,9%, verglichen mit 0-4,5% bei Patienten in der Kontrollgruppe, die Chemotherapie erhielten.
• +In klinischen Studien aller Indikationen betrug die Gesamtinzidenz der Blutungsereignisse von NCI-CTC-Grad 3-5 bei den mit Avastin behandelten Patienten zwischen 0,4%-6,9%, verglichen mit 0–4,5% bei Patienten in der Kontrollgruppe, die Chemotherapie erhielten.
• -Der Schweregrad reichte von einer klinisch asymptomatischen, vorübergehenden, geringfügigen Proteinurie bis zu einem nephrotischen Syndrom. Eine Proteinurie vom Grad 3 wurde bei bis zu 8,1% der behandelten Patienten und eine Proteinurie vom Grad 4 (nephrotisches Syndrom) bei bis zu 1,4% der behandelten Patienten beobachtet.
• -Patienten mit einer Hypertonie in der Anamnese haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Proteinurie, wenn sie mit Avastin behandelt werden. Es gibt Hinweise, die nahe legen, dass es einen Zusammenhang zwischen Proteinurie von Grad 1 und der Avastin Dosis geben könnte. Eine Abklärung auf Proteinurie wird vor Beginn einer Behandlung mit Avastin empfohlen. In den meisten klinischen Studien führte ein Proteinspiegel im Urin von ≥2 g/24 h zu einem Absetzen von Avastin bis sich der Wert auf <2 g/24 h erholt hatte.
• +Der Schweregrad reichte von einer klinisch asymptomatischen, vorübergehenden, geringfügigen Proteinurie bis zu einem nephrotischen Syndrom. Eine Proteinurie vom Grad 3 wurde bei bis zu 8,1% der behandelten Patienten und eine Proteinurie vom Grad 4 (nephrotisches Syndrom) bei bis zu 1,4% der behandelten Patienten beobachtet. Patienten mit einer Hypertonie in der Anamnese haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Proteinurie, wenn sie mit Avastin behandelt werden. Es gibt Hinweise, die nahe legen, dass es einen Zusammenhang zwischen Proteinurie von Grad 1 und der Avastin Dosis geben könnte. Eine Abklärung auf Proteinurie wird vor Beginn einer Behandlung mit Avastin empfohlen. In den meisten klinischen Studien führte ein Proteinspiegel im Urin von ≥2 g/24 h zu einem Absetzen von Avastin bis sich der Wert auf <2 g/24 h erholt hatte.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -ATC-Code: L01XC07
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• +ATC-Code
• +L01XC07
• +Wirkungsmechanismus
• +Pharmakodynamik
• -Zwei Studien mit Avastin wurden beim metastasierten Kolon- oder Rektumkarzinom durchgeführt: Zweitlinientherapie ohne vorgängige Behandlung mit Avastin (E3200) und Zweitlinientherapie mit vorgängiger Avastin-Behandlung nach Progression der Krankheit während der Erstlinientherapie (ML18147).
• -In diesen Studien wurde Avastin in Kombination mit FOLFOX-4 (5FU/LV/Oxaliplatin) oder Fluoropyrimidin/Irinotecan sowie Fluoropyrimidin/Oxaliplatin mit den folgenden Dosierungsschemata angewendet:
• +Zwei Studien mit Avastin wurden beim metastasierten Kolon- oder Rektumkarzinom durchgeführt: Zweitlinientherapie ohne vorgängige Behandlung mit Avastin (E3200) und Zweitlinientherapie mit vorgängiger Avastin-Behandlung nach Progression der Krankheit während der Erstlinientherapie (ML18147). In diesen Studien wurde Avastin in Kombination mit FOLFOX-4 (5FU/LV/Oxaliplatin) oder Fluoropyrimidin/Irinotecan sowie Fluoropyrimidin/Oxaliplatin mit den folgenden Dosierungsschemata angewendet:
• -95%-Konfidenzintervall 14,29-16,99 18,46-24,18 16,23-23,13
• +95%-Konfidenzintervall 14,29–16,99 18,46–24,18 16,23–23,13
• -NO16966: Hierbei handelte es sich um eine randomisierte, (hinsichtlich Bevacizumab) doppelblinde, klinische Phase-III-Studie. Untersucht wurde Avastin 7,5 mg/kg in Kombination mit oral verabreichtem Capecitabine und i.v. verabreichtem Oxaliplatin (XELOX). Die Gabe erfolgte alle 3 Wochen. Alternativ erfolgte die Gabe von Avastin 5 mg/kg in Kombination mit Leucovorin mit einem 5-Fluorouracil-Bolus, gefolgt von 5-Fluorouracil als Infusion mit i.v. verabreichtem Oxaliplatin (FOLFOX-4). Hier erfolgte die Behandlung im 2-Wochen-Rhythmus. Die Untersuchung umfasste zwei Abschnitte: Einen initialen, offenen 2-armigen Abschnitt (Teil I), in dem die Patienten in zwei verschiedene Behandlungsgruppen randomisiert wurden (XELOX und FOLFOX-4). Daran schloss sich ein 2× 2 faktorieller 4-armiger Abschnitt (Teil II) an, in dem die Patienten vier Behandlungsgruppen randomisiert zugeordnet wurden (XELOX + Placebo, FOLFOX-4 + Placebo, XELOX + Avastin, FOLFOX-4 + Avastin). In Teil II war die Behandlungszuordnung hinsichtlich Avastin doppelblind.
• +NO16966: Hierbei handelte es sich um eine randomisierte, (hinsichtlich Bevacizumab) doppelblinde, klinische Phase-III-Studie. Untersucht wurde Avastin 7,5 mg/kg in Kombination mit oral verabreichtem Capecitabine und i.v. verabreichtem Oxaliplatin (XELOX). Die Gabe erfolgte alle 3 Wochen. Alternativ erfolgte die Gabe von Avastin 5 mg/kg in Kombination mit Leucovorin mit einem 5-Fluorouracil-Bolus, gefolgt von 5-Fluorouracil als Infusion mit i.v. verabreichtem Oxaliplatin (FOLFOX-4). Hier erfolgte die Behandlung im 2-Wochen-Rhythmus. Die Untersuchung umfasste zwei Abschnitte: Einen initialen, offenen 2-armigen Abschnitt (Teil I), in dem die Patienten in zwei verschiedene Behandlungsgruppen randomisiert wurden (XELOX und FOLFOX-4). Daran schloss sich ein 2x 2 faktorieller 4-armiger Abschnitt (Teil II) an, in dem die Patienten vier Behandlungsgruppen randomisiert zugeordnet wurden (XELOX + Placebo, FOLFOX-4 + Placebo, XELOX + Avastin, FOLFOX-4 + Avastin). In Teil II war die Behandlungszuordnung hinsichtlich Avastin doppelblind.
• -Mediane PFS (Monate) HR p-Wert Mediane PFS (Monate) HR p-Wert
• + Mediane PFS (Monate) HR p-Wert Mediane PFS (Monate) HR p-Wert
• -95% Konfidenzintervall 10,12-11,86 12,09-14,03
• +95% Konfidenzintervall 10,12–11,86 12,09–14,03
• -ML18147:
• -Eine randomisierte, kontrollierte, offene Phase-III-Studie, welche Avastin 5,0 mg/kg alle 2 Wochen oder 7,5 mg/kg alle 3 Wochen in Kombination mit fluoropyrimidin-basierter Chemotherapie gegenüber Fluoropyrimidin-basierter Chemotherapie alleine bei Patienten mit metastasiertem Karzinom des Kolons- oder Rektums nach Versagen einer Erstlinientherapie mit Avastin plus Chemotherapie untersuchte. Patienten mit histologisch bestätigtem mCRC und Progression der Krankheit wurden innerhalb von 3 Monaten nach Absetzen der Avastin-Erstlinientherapie 1:1 randomisiert, um eine Chemotherapie mit Fluoropyrimidin/Oxaliplatin oder eine Chemotherapie mit Fluoropyrimidin/Irinotecan mit oder ohne Avastin zu erhalten (die Chemotherapie wurde abhängig von der Erstlinien-Chemotherapie zugeordnet). Die Chemotherapieschemata mit Oxaliplatin/Fluoropyrimidin oder Irinotecan/Fluoropyrimidin variierten nach lokalen Präferenzen und umfassten: Simplifiziertes FOLFIRI, XELIRI, LV5FU2 CPT11 (Douillard Regimen), FOLFOX-6, XELOX, FOLFOX-4, FUFOX, Simplifiziertes FOLFOX-4, AIO-IRI, CAPIRI, FOLFIRI3, Nordic FLIRI, CAPOX, mFOLFOX-4, mFOLFOX-7, Nordic FLOX. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression oder bis zu nicht mehr akzeptabler Toxizität weitergeführt. Der primäre Endpunkt war die Gesamtüberlebenszeit (overall survival – OS) definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache. Insgesamt wurden 820 Patienten randomisiert. Der Zusatz von Avastin zu einer Chemotherapie mit Fluoropyrimidin bewirkte eine statistisch signifikante Verlängerung der Überlebenszeit bei Patienten mit metastasiertem Karzinom des Kolons oder Rektums nach Versagen einer Avastin-haltigen Erstlinientherapie (ITT=819) (siehe Tabelle 5).
• -Tabelle 5. Ergebnisse zur Wirksamkeit der Studie ML18147
• -Gesamtpopulation, n= 819
• - Chemotherapie Gesamt Chemotherapie + Avastin HR (95% CI)/p-value
• +ML18147: Eine randomisierte, kontrollierte, offene Phase-III-Studie, welche Avastin 5,0 mg/kg alle 2 Wochen oder 7,5 mg/kg alle 3 Wochen in Kombination mit fluoropyrimidin-basierter Chemotherapie gegenüber Fluoropyrimidin-basierter Chemotherapie alleine bei Patienten mit metastasiertem Karzinom des Kolons- oder Rektums nach Versagen einer Erstlinientherapie mit Avastin plus Chemotherapie untersuchte. Patienten mit histologisch bestätigtem mCRC und Progression der Krankheit wurden innerhalb von 3 Monaten nach Absetzen der Avastin-Erstlinientherapie 1:1 randomisiert, um eine Chemotherapie mit Fluoropyrimidin/Oxaliplatin oder eine Chemotherapie mit Fluoropyrimidin/Irinotecan mit oder ohne Avastin zu erhalten (die Chemotherapie wurde abhängig von der Erstlinien-Chemotherapie zugeordnet). Die Chemotherapieschemata mit Oxaliplatin/Fluoropyrimidin oder Irinotecan/Fluoropyrimidin variierten nach lokalen Präferenzen und umfassten: Simplifiziertes FOLFIRI, XELIRI, LV5FU2 CPT11 (Douillard Regimen), FOLFOX-6, XELOX, FOLFOX-4, FUFOX, Simplifiziertes FOLFOX-4, AIO-IRI, CAPIRI, FOLFIRI3, Nordic FLIRI, CAPOX, mFOLFOX-4, mFOLFOX-7, Nordic FLOX. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression oder bis zu nicht mehr akzeptabler Toxizität weitergeführt. Der primäre Endpunkt war die Gesamtüberlebenszeit (overall survival – OS) definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache. Insgesamt wurden 820 Patienten randomisiert. Der Zusatz von Avastin zu einer Chemotherapie mit Fluoropyrimidin bewirkte eine statistisch signifikante Verlängerung der Überlebenszeit bei Patienten mit metastasiertem Karzinom des Kolons oder Rektums nach Versagen einer Avastin-haltigen Erstlinientherapie (ITT=819) (siehe Tabelle 5).
• +Tabelle 5. Ergebnisse zur Wirksamkeit der Studie ML18147 Gesamtpopulation, n= 819
• + Chemotherapie Gesamt Chemotherapie + Avastin HR (95% CI)/p-value
• -BO17705
• -Bei der Studie BO17705 handelte es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie. Diese wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Avastin in Kombination mit Interferon (IFN)-alfa-2a im Vergleich zu alleiniger IFN-alfa-2a-Behandlung als Erstlinientherapie bei mRCC zu evaluieren. Die 649 randomisierten Patienten (641 behandelte) mit einem metastasierendem Nierenzellkarzinom (mRCC), hatten einen Karnofsky Performance Status (KPS) von ≥70%, keine ZNS-Metastasen sowie eine adäquate Organfunktion. Sowohl IFN-alfa-2a (×3/Woche in der empfohlenen Dosierung von 9 Mio I.E.) plus Avastin (10 mg/kg alle zwei Wochen) als auch Placebo und IFN-alfa-2a wurden bis zur Progression der Erkrankung verabreicht. Die Patienten wurden entsprechend ihrer Landeszugehörigkeit und dem Motzer Score stratifiziert. Es konnte gezeigt werden, dass die Behandlungsarme hinsichtlich der prognostischen Faktoren ausgeglichen waren.
• +BO17705: Bei der Studie BO17705 handelte es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie. Diese wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Avastin in Kombination mit Interferon (IFN)-alfa-2a im Vergleich zu alleiniger IFN-alfa-2a-Behandlung als Erstlinientherapie bei mRCC zu evaluieren. Die 649 randomisierten Patienten (641 behandelte) mit einem metastasierendem Nierenzellkarzinom (mRCC), hatten einen Karnofsky Performance Status (KPS) von ≥70%, keine ZNS-Metastasen sowie eine adäquate Organfunktion. Sowohl IFN-alfa-2a (x3/Woche in der empfohlenen Dosierung von 9 Mio I.E.) plus Avastin (10 mg/kg alle zwei Wochen) als auch Placebo und IFN-alfa-2a wurden bis zur Progression der Erkrankung verabreicht. Die Patienten wurden entsprechend ihrer Landeszugehörigkeit und dem Motzer Score stratifiziert. Es konnte gezeigt werden, dass die Behandlungsarme hinsichtlich der prognostischen Faktoren ausgeglichen waren.
• -(p-Wert <0,0001)/(p-Wert <0,0001)
• + (p-Wert <0,0001)/(p-Wert <0,0001)
• -(p-Wert <0,0001)
• + (p-Wert <0,0001)
• -AVF4095g
• -In Studie wurden 484 Patientinnen mit platinsensitivem epithelialem Ovarialkarzinom (84%), Eileiterkarzinom (6%) oder primärem Peritonealkarzinom (10%) im ersten Rezidiv (überwiegend >12 Monate nach platinhaltiger Vortherapie) wurden im Verhältnis 1:1 einer der beiden folgenden Behandlungen randomisiert zugewiesen:
• +AVF4095g: In Studie wurden 484 Patientinnen mit platinsensitivem epithelialem Ovarialkarzinom (84%), Eileiterkarzinom (6%) oder primärem Peritonealkarzinom (10%) im ersten Rezidiv (überwiegend >12 Monate nach platinhaltiger Vortherapie) wurden im Verhältnis 1:1 einer der beiden folgenden Behandlungen randomisiert zugewiesen:
• -Placebo + C/G (n= 242) Avastin + C/G (n= 242) Placebo + C/G (n= 242) Avastin + C/G (n= 242)
• + Placebo + C/G (n= 242) Avastin + C/G (n= 242) Placebo + C/G (n= 242) Avastin + C/G (n= 242)
• -Placebo + C/G (n= 242) Avastin + C/G (n= 242) Placebo + C/G (n= 242) Avastin + C/G ( n= 242)
• + Placebo + C/G (n= 242) Avastin + C/G (n= 242) Placebo + C/G (n= 242) Avastin + C/G ( n= 242)
• -GOG-0213
• -GOG-0213 war eine offene randomisierte kontrollierte Phase III Studie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von Avastin bei der Behandlung von Patienten mit platin-sensitivem rezidivierendem epithelialem Ovarial-, Eileiter- oder primärem Peritonealkarzinom ohne vorhergehende Chemotherapie gegen das Rezidiv. In die Studie wurden hauptsächlich Patienten aufgenommen, die nicht für eine Operation in Frage kamen und bei denen mindestens während einer sechsmonatigen vorhergegangenen Chemotherapie keine Krankheitsprogression aufgetreten war. Es gab kein Ausschlusskriterium bezüglich einer vorhergegangenen antiangiogenen Behandlung im Rahmen der Frontline-Therapie. In der Studie wurde die Auswirkung einer Ergänzung der Behandlung mit der Kombination aus Carboplatin und Paclitaxel durch Avastin und der Weiterbehandlung mit Avastin als Monotherapie im Vergleich zu einer Kombinationsbehandlung nur mit Carboplatin und Paclitaxel bewertet.
• +GOG-0213: GOG-0213 war eine offene randomisierte kontrollierte Phase III Studie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von Avastin bei der Behandlung von Patienten mit platin-sensitivem rezidivierendem epithelialem Ovarial-, Eileiter- oder primärem Peritonealkarzinom ohne vorhergehende Chemotherapie gegen das Rezidiv. In die Studie wurden hauptsächlich Patienten aufgenommen, die nicht für eine Operation in Frage kamen und bei denen mindestens während einer sechsmonatigen vorhergegangenen Chemotherapie keine Krankheitsprogression aufgetreten war. Es gab kein Ausschlusskriterium bezüglich einer vorhergegangenen antiangiogenen Behandlung im Rahmen der Frontline-Therapie. In der Studie wurde die Auswirkung einer Ergänzung der Behandlung mit der Kombination aus Carboplatin und Paclitaxel durch Avastin und der Weiterbehandlung mit Avastin als Monotherapie im Vergleich zu einer Kombinationsbehandlung nur mit Carboplatin und Paclitaxel bewertet.
• -·CP-Arm: Carboplatin (AUC5) und Paclitaxel (175 mg/m² i.v. über 3 Stunden) alle 3 Wochen über eine Dauer von 6 bis 8 Zyklen.
• -·CPB-Arm: Carboplatin (AUC5) und Paclitaxel (175 mg/m² i.v. über 3 Stunden) und zusätzlich Avastin (15 mg/kg) alle 3 Wochen über eine Dauer von 6 bis 8 Zyklen, gefolgt von einer Monotherapie mit Avastin (15 mg/kg alle 3 Wochen) bis zur Progression der Krankheit oder dem Eintreten inakzeptabler Toxizität.
• +·CP-Arm: Carboplatin (AUC5) und Paclitaxel (175 mg/m2 i.v. über 3 Stunden) alle 3 Wochen über eine Dauer von 6 bis 8 Zyklen.
• +·CPB-Arm: Carboplatin (AUC5) und Paclitaxel (175 mg/m2 i.v. über 3 Stunden) und zusätzlich Avastin (15 mg/kg) alle 3 Wochen über eine Dauer von 6 bis 8 Zyklen, gefolgt von einer Monotherapie mit Avastin (15 mg/kg alle 3 Wochen) bis zur Progression der Krankheit oder dem Eintreten inakzeptabler Toxizität.
• -Tabelle 12: Wirksamkeitsergebnisse aus Studie GOG-0213
• +Tabelle 12. Wirksamkeitsergebnisse aus Studie GOG-0213
• -Hazard Ratio (95% Konfidenzintervall) 0,379 [0,296; 0,485]
• +Hazard Ratio (95% Konfidenzintervall) 0,379 [0,296; 0,485]
• -GOG-0240
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Bevacizumab in Kombination mit Chemotherapie (Paclitaxel und Cisplatin oder Paclitaxel und Topotecan) als Behandlung für Patientinnen mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom wurde in der Studie GOG-0240, einer randomisierten, 4-armigen, multizentrischen Phase-III-Studie, evaluiert.
• +GOG-0240: Die Wirksamkeit und Sicherheit von Bevacizumab in Kombination mit Chemotherapie (Paclitaxel und Cisplatin oder Paclitaxel und Topotecan) als Behandlung für Patientinnen mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom wurde in der Studie GOG-0240, einer randomisierten, 4-armigen, multizentrischen Phase-III-Studie, evaluiert.
• -Das Gesamtüberleben der Chemotherapiegruppe (n= 225) war 12.9 Monate, das der Chemotherapie + Bevacizumab-Gruppe (n= 227) 16.8 Monate (Kaplan-Meier-Schätzungen), Hazard-Ratio: 0.74 (0.58, 0.94) p= 0.0132 (Log-Rank-Test (stratifiziert).
• -Kinder und Jugendliche
• +Das Gesamtüberleben der Chemotherapiegruppe (n = 225) war 12.9 Monate, das der Chemotherapie + Bevacizumab-Gruppe (n = 227) 16.8 Monate (Kaplan-Meier-Schätzungen), Hazard-Ratio: 0.74 (0.58, 0.94) p = 0.0132 (Log-Rank-Test (stratifiziert).
• +Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
• -Die Pharmakokinetik von Bevacizumab wurde bei Patienten mit unterschiedlichen soliden Tumortypen charakterisiert. Die getesteten Dosen betrugen in Phase I wöchentlich 0,1-10 mg/kg und in Phase II 3-20 mg/kg alle zwei Wochen (q2w) oder alle 3 Wochen (q3w); in Phase III Studien betrugen sie 5 mg/kg (q2w) oder 15 mg/kg (q3w). Bevacizumab wurde in allen klinischen Studien als i.v. Infusion verabreicht.
• +Die Pharmakokinetik von Bevacizumab wurde bei Patienten mit unterschiedlichen soliden Tumortypen charakterisiert. Die getesteten Dosen betrugen in Phase I wöchentlich 0,1–10 mg/kg und in Phase II 3–20 mg/kg alle zwei Wochen (q2w) oder alle 3 Wochen (q3w); in Phase III Studien betrugen sie 5 mg/kg (q2w) oder 15 mg/kg (q3w). Bevacizumab wurde in allen klinischen Studien als i.v. Infusion verabreicht.
• -Kinetik bei speziellen Patientengruppen
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Leberfunktionsstörungen
• +Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Bevacizumab-Pharmakokinetik bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt, da die Leber nicht das Hauptorgan für den Metabolismus und die Ausscheidung von Bevacizumab ist.
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Bevacizumab-Pharmakokinetik bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt, da Bevacizumab nicht primär über die Nieren verstoffwechselt und ausgeschieden wird.
• -Niereninsuffizienz
• -Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Bevacizumab-Pharmakokinetik bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt, da Bevacizumab nicht primär über die Nieren verstoffwechselt und ausgeschieden wird.
• -Leberinsuffizienz
• -Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Bevacizumab-Pharmakokinetik bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt, da die Leber nicht das Hauptorgan für den Metabolismus und die Ausscheidung von Bevacizumab ist.
• -Toxizität nach wiederholter Verabreichung
• +Toxizität bei wiederholter Verabreichung
• -Mutagenität/Karzinogenität
• -Es wurden keine Studien zur Beurteilung des karzinogenen und mutagenen Potenzials von Avastin durchgeführt.
• +Mutagenität
• +Es wurden keine Studien zur Beurteilung des mutagenen Potenzials von Avastin durchgeführt.
• +Karzinogenität
• +Es wurden keine Studien zur Beurteilung des karzinogenen Potenzials von Avastin durchgeführt.
• +Haltbarkeit nach Anbruch
• +Die chemische und physikalische Stabilität nach Verdünnung mit NaCl-Lösung (0,9%) beträgt 48 Stunden bei 2–30 °C. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die zubereitete Lösung sofort verwendet werden, es sei denn, die Zubereitung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.
• +
• -Arzneimittel im Kühlschrank lagern (2-8 °C). Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Nicht einfrieren. Nicht schütteln!
• -Das Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung und Entsorgung
• -Die Lösung mit Avastin darf nur von medizinischem Fachpersonal unter aseptischen Bedingungen zubereitet werden. Die notwendige Menge Avastin aufziehen und auf das erforderliche Administrationsvolumen mit einer 0,9% Natriumchloridlösung verdünnen. Die Konzentration der endgültigen Bevacizumablösung sollte in einem Bereich von 1,4-16,5 mg/ml gehalten werden.
• +Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern.
• +Nicht schütteln. Nicht einfrieren. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Hinweise für die Handhabung
• +Die Lösung mit Avastin darf nur von medizinischem Fachpersonal unter aseptischen Bedingungen zubereitet werden. Die notwendige Menge Avastin aufziehen und auf das erforderliche Administrationsvolumen mit einer 0,9% Natriumchloridlösung verdünnen. Die Konzentration der endgültigen Bevacizumablösung sollte in einem Bereich von 1,4–16,5 mg/ml gehalten werden.
• -Die chemische und physikalische Stabilität nach Verdünnung mit NaCl-Lösung (0,9%) beträgt 48 Stunden bei 2-30 °C. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die zubereitete Lösung sofort verwendet werden, es sei denn, die Zubereitung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.
• -April 2017.
• +Dezember 2019.